CC BY
60
Применение ингаляционных
пролонгированных
бронходилататоров
при лечении больных ХОБЛ
И.В. Лещенко, Н.А. Эсаулова
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - прогрессирующее заболевание с необратимой или частично обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных факторов риска (главным из которых является курение) и протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы [1-4].
Авторы международных и отечественных рекомендаций справедливо считают бронходилататоры препаратами первой линии для лечения больных ХОБЛ. В случаях недостаточного контроля симптомов рекомендуется комбинированное лечение брон-ходилататорами, которое может назначаться больным со стабильным течением ХОБЛ начиная со II стадии (средней тяжести) [1-6].
Доказано, что у больных ХОБЛ бронходилататоры длительного действия (ДД) по сравнению с бронходи-лататорами короткого действия (КД) и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) оказывают более выраженное влияние на одышку и жизненную емкость легких (ЖЕЛ). Это подчеркивает исключительно важное значение пролонгированных бронхо-дилататоров как препаратов первой линии в лечении больных со стабиль-
Игорь Викторович Лещенко -
профессор курса пульмонологии ФПК и ПП Уральской государственной медицинской академии, г. Екатеринбург
Наталья Александровна Эсаулова - врач-ординатор пульмонологического отделения МО “Новая больница”, г. Екатеринбург
ным течением ХОБЛ. В табл. 1 отражена эффективность бронходилататоров и ИГКС в отношении различных проявлений и последствий ХОБЛ, согласно стандартам Европейского респираторного и Американского торакального обществ (ERS/ATS) [5, 6].
При стабильном течении ХОБЛ предпочтение отдается бронходила-таторам ДД - тиотропию и р2-агонис-там ДД, которые назначаются начиная со II стадии заболевания (средней тяжести). При обострении ХОБЛ рекомендуется применение бронходилататоров КД по потребности независимо от стадии болезни.
Одним из широко применяемых в клинической практике ингаляционных р2-агонистов ДД является формоте-рол, сочетающий длительное действие с быстрым началом бронхорасширяющего эффекта. Цель настоящего обзора - проанализировать новые данные по клинико-функциональной эффективности и безопасности фор-мотерола и его сочетания с тиотропи-ем при лечении ХОБЛ.
Сравнение эффективности формотерола,тиотропия и их комбинации
В 2005 г. опубликованы данные многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого перекрестного исследования van Noord J.A., Aumann J.L. [7], в ходе которого сравнивалась эффективность и безопасность формотерола (Форадила), тио-тропия (Спиривы) и их комбинации у больных ХОБЛ различной степени тяжести. В исследовании принимали
участие 3 центра из Бельгии и Нидерландов. Исследование состояло из 2-недельного скрининга с последующей рандомизацией и 3 основных лечебных периодов по 6 нед (суммарная продолжительность курса - 20 нед).
Критерии включения:
• возраст >40 лет;
• стаж курения >10 пачек-лет;
• установленный диагноз ХОБЛ по критериям GOLD [1];
• ОФВ1 <60% от должного;
• отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <70%.
Критерии исключения:
• наличие бронхиальной астмы;
• наличие аллергического ринита;
• эозинофилия крови (>600 клеток в мм3);
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• прогрессирующая сердечная недостаточность;
• наличие показаний для кислородо-терапии;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• глаукома;
• наличие респираторной инфекции или обострения ХОБЛ в течение последних 6 нед перед скрининговым визитом.
В исследование был включен 71 пациент (56 мужчин), из них со II (среднетяжелой) стадией ХОБЛ - 20 человек (28%), с III (тяжелой) стадией - 44 (62%), с IV (крайне тяжелой) - 7 (10%). Другие характеристики пациентов: средний возраст 64,9 ± 9,4 года
стаж курения 37,7 ± 20,0 года
ОФВ, 37,2 ± 8,6% от должного
ОФВ^ФЖЕЛ 37,9 ± 7,9%
Таблица 1. Эффективность бронходилататоров и ИГКС в отношении различных проявлений и последствий ХОБЛ [5, 6]
Параметры
Препараты ОФВ, ЖЕЛ одышка качество жизни обост- рения толерантность к физической нагрузке скорость снижения ОФВ1 смерт- ность НЯ
р2-агонисты КД + (А)* + (В) + (А) Н.д. Н.д. + (В) Н.д. Н.д. Иногда
Ипратропия бромид + (А) + (В) + (А) - (В) + (В) + (В) - Н.д. Иногда
р2-агонисты ДД + (А) + (А) + (А) + (А) + (А) + (В) - Н.д. Редко
Тиотропий + (А) + (А) + (А) + (А) + (А) + (В) Н.д. Н.д. Редко
Теофиллины + (А) + (В) + (А) + (В) Н.д. + (В) Н.д. Н.д. Выражены
ИГКС + (А) Н.д. + (В) + (А) + (А) Н.д. - Н.д. Иногда
* В скобках приведены уровни доказательности данных.
Обозначения: ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, НЯ - нежелательные явления, Н.д. - нет данных.
Исходно пациенты получали: ингаляционные р2-агонисты - 68 (95,8%), ингаляционные антихолинергические препараты - 59 человек (83,1%), ИГКС - 63 (88,7%), системные глюкокортикостероиды - 2 (2,8%).
В процессе наблюдения проводилась спирометрия, суточная пикфлоу-метрия и оценка потребности в саль-бутамоле в течение суток.
В течение 6 нед каждого из трех периодов наблюдения пациенты получали один из трех режимов терапии:
• тиотропий (ингаляции 18 мкг тио-тропия через ингалятор Хандихалер утром и плацебо через ингалятор Аэролайзер 2 раза в день);
• формотерол (ингаляции формоте-рола 12 мкг через Аэролайзер (Фо-радил) 2 раза в день и плацебо через Хандихалер утром);
• комбинацию формотерол + тиотропий (ингаляции формотерола 12 мкг утром и плацебо через Аэролайзер вечером, 18 мкг тиотропия утром через Хандихалер).
На момент начала лечения исследуемыми препаратами средние показатели ОФВ1 составляли 1,04 ± 0,29 л. ОФВ1 составил после 6 нед лечения тиотропием 1,127 л, Форадилом -1,091 л, комбинацией тиотропий + Фо-радил - 1,134 л, различия между Фора-дилом и комбинацией препаратов достоверны (р < 0,05). При оценке данных 24-часовой спирометрии максимальный прирост ОФВ1 фиксировался при применении комбинации бронхо-дилататоров через 2 ч после ингаляции. В то же время существенных различий между тремя режимами тера-
пии по показателю ОФВ1 в вечернее время (21 ч) не отмечалось.
Через 3 нед лечения потребность в сальбутамоле была значительно меньше при комбинированной терапии Форадилом и тиотропием по сравнению с другими режимами (табл. 2).
Пиковая скорость выдоха через 3 нед лечения комбинацией формоте-рола и тиотропия превышала таковую у больных, получавших монотерапию тиотропием или формотеролом.
Статистически значимых различий по частоте нежелательных явлений между изучаемыми режимами терапии отмечено не было.
В данном исследовании доказано преимущество сочетанного применения при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ двух бронхорасширяющих препаратов с различными механизмами действия. Показано, что совместное применение тиотропия и формотерола 1 раз в сутки (утром) по бронходилатацион-ному эффекту в ночное время не уступает тиотропию или фор-мотеролу (при использовании 2 раза в сутки), а в дневное время достоверно превосходит каждый из этих препаратов.
Сравнение безопасности формотерола и сальбутамола
В 2006 г закончено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором у больных с легкой и среднетяжелой ХОБЛ сравнивалась безопасность и переносимость больших доз формотерола (Форадила) и р2-агонис-та КД сальбутамола [8]. После периода скрининга, во время которого проводилось обучение правильной технике использования ингалятора Аэролай-зер, пациенты были рандомизированы на две группы и в течение 3 последовательных дней получали ингаляции од-
Таблица 2. Суточная потребность в сальбутамоле (дозы) [7]
Потребность в сальбу-тамоле Режим терапии
тиотропий формотерол (Форадил) формотерол (Форадил)+ + тиотропий
В течение дня В течение ночи 2,41 ± 0,14 0,56 ± 0,05 2,37 ± 0,14 0,52 ± 0,05 1,81 ± 0,13* 0,52 ± 0,05
* Различия с другими режимами достоверны, р < 0,003.
Таблица 3. Характеристика групп [8]
Группы
Показатели формотерол (п = 17) сальбутамол (п = 16)
Число мужчин 14 13
Возраст, годы 52,8 (45-64)* 54,1 (45-64)
Масса тела, кг 73,8 (59,0-99,7) 74,4 (59,0-99,7)
ОФВ1, л 1,84 (1,14-2,84) 1,80 (1,03-2,80)
Концентрация глюкозы в сыворотке крови, ммоль/л 5,02 (4,33-5,77) 4,81 (3,50-5,49)
Концентрация калия в сыворотке крови, ммоль/л 4,74 (3,94-5,26) 4,53 (3,50-5,30)
Длительность 414,3 415,8
интервала QTс, мс (381,0-441,0) (384,0-447,0)
* В скобках везде приведен 95% доверительный интервал.
Таблица 4. Прирост ОФВ1 в ответ на ингаляции фор-мотерола и сальбутамола* [8]
Время, ч Прирост ОФВ1**
формотерол сальбутамол
0-24 51,4 47,7
24-48 52,6 46,1
48-72 51,3 48,4
0-72 155,3 142,2
* Различия между группами достоверны во все временные интервалы, р < 0,05.
** Площадь под фармакодинамической кривой.
Таблица 5. Характеристика групп [9]
Группы
Показатели формотерол (п = 97) плацебо (п = 107)
Возраст, годы 62,1 ± 8,9 62,7 ± 10,1
Доля мужчин, % 51,5 52,3
Стаж курения, 45 47
пачек-лет
ОФВ1, л 1,36 ± 0,57 1,36 ± 0,51
ОФВ1, % 44,4 ± 14,1 45,0 ± 14,3
от должного
ОФВ^ФЖЕЛ, % 51,9 ± 11,8 52,9 ± 11,6
ного из препаратов: формотерола в суточной дозе 96 мкг или сальбутамола в суточной дозе 2400 мкг
Безопасность и переносимость сравниваемых препаратов оценивалась каждые 24 ч: измеряли артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность корригированного интервала ОТ (ОТс) на ЭКГ, а также концентрации калия и глюкозы в сыворотке крови (забор крови производили за 15 мин перед ингаляцией, а затем через 1, 2, 3 и 4 ч). Исходно группы были сопоставимы по изучавшимся параметрам (табл. 3).
В обеих группах больных уровень калия в сыворотке крови незначительно понизился по сравнению с исходным. При этом не было установлено различий между группами по кон-
центрации калия в крови в любой из 3 суточных периодов измерения, а также по интегральному показателю за 72 ч. Гипокалиемия (<3,2 ммоль/л) зафиксирована у 4 пациентов, принимавших формотерол, и у 6 пациентов, принимавших сальбутамол.
Повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови в ответ на ингаляции формотерола и сальбутамола было недостоверным (р > 0,05) и преходящим. Максимальные показатели гликемии за время исследования составили в группе формоте-рола 12,77 ммоль/л, в группе сальбутамола -12,38 ммоль/л. В каждом из суточных периодов измерения группы не различались по уровню гликемии, равно как и по интегральной оценке гликемии за 72 ч.
Максимальное увеличение ЧСС в группе формотерола наблюдалось до 88,9 в 1 мин, в группе сальбутамола -до 89,9 в 1 мин (р > 0,05).
В обеих группах больных зарегистрировано одинаковое удлинение интервала QTс в среднем до 439 мс (р = 0,8), прирост интервала ОТс у пациентов каждой группы не превышал 30 мс. В 3-и сутки наблюдения у больных, принимавших формотерол, удлинение интервала ОТс было несколько больше, чем в группе сальбутамо-ла (р < 0,01), а в остальные периоды и суммарно за 72 ч группы не различались по длительности интервала
формотерол, у 2 пациентов было зарегистрировано по 1 эпизоду удлинения интервала ОТс выше пограничных значений - до 461 и 460 мс. В группе сальбутамола у 1 пациентки отмечались многократные эпизоды удлинения интервала ОТс до максимально допустимых значений (456 мс) и 1 эпизод его удлинения до 481 мс.
При проведении спирометрии (каждые 24 ч в течение 3 сут) оценивался прирост ОФВ, в ответ на ингаляцию Форадила в дозе 24 мкг или сальбутамола (600 мкг). Форадил привел к достоверно большему приросту ОФВ1 по сравнению с сальбута-молом (табл. 4).
Терапия высокими дозами формо-терола или сальбутамола в целом хорошо переносилась участниками исследования. НЯ были зарегистрированы у 4 пациентов, применявших формотерол (головная боль - 2 случая, гастроэнтерит и запор - по 1 случаю), и у 2 человек в группе сальбутамола (головная боль и тремор). Все НЯ были нетяжелыми и не потребовали дополнительной терапии.
Таким образом, доказана безопасность применения Форадила в очень высоких дозах (до 96 мкг/сут) у больных ХОБЛ и более выраженное брон-холитическое действие по сравнению с сальбутамолом. Это свидетельствует о возможности использования Фо-радила при ухудшении контроля симптомов ХОБЛ (по требованию) даже у пожилых пациентов.
Сердечно-сосудистая безопасность формотерола в сравнении с плацебо
В США проведено многоцентровое (23 центра) рандомизированное двойное слепое плацебоконтроли-руемое исследование, в котором изучалась безопасность применения Форадила у пожилых больных ХОБЛ (п = 204), в том числе при наличии сопутствующей патологии органов кровообращения (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе) [9]. После вводного периода 1-я группа больных получала Форадил через Аэролайзер
ОТс. В группе больных, получавших
Таблица 6. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ (частота нарушений сердечного ритма, эпизодов в 1 ч) [9]
Виды нарушений Группы
Форадил плацебо
до лечения в конце лечения до лечения в конце лечения
Наджелудочковая экстрасистолия Наджелудочковая тахикардия Желудочковая экстрасистолия Желудочковая тахикардия 21 ± 81,5 0,26 ± 1,8 25 ± 57 0,01 ± 0,05 22 ± 80,6 0,29 ± 1,36 35 ± 131 0,2 ± 0,08 17 ± 47,5 0,31 ± 1,28 46 ± 182 0,05 ± 0,35 37 ± 129,6 0,84 ± 5,78 30 ± 101 0,05 ± 0,48
в дозе 12 мкг 2 раза в сутки в течение 8 нед, 2-я - плацебо в таком же режиме. Группы исходно были сопоставимы (табл. 5).
Наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы проводили с помощью холтеровского монито-рирования ЭКГ. ЧСС у больных обеих групп не увеличивалась в результате лечения и не различалась между группами. В группе, получавшей Форадил, нарушения сердечного ритма клинически были зарегистрированы у 4 (4,1%) пациентов, в группе плацебо - у 2 (1,9%), различия недостоверны. Частота развития желудочковых и надже-лудочковых аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭКГ также не различалась между группами (табл. 6). Продолжительность интервала QTс не превышала нормальных значений у пациентов обеих групп.
Среди НЯ встречались боль в спине, головная боль, обострение ХОБЛ, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, кандидоз полости рта. Суммарно НЯ регистрировались в группе Форадила в 26 случаях (27,1%), в группе плацебо - в 33 (31%).
Таким образом, в данном исследовании установлена сердечно-сосудистая безопасность применения Форадила у больных ХОБЛ в дозе 12 мкг 2 раза в день.
Заключение
Приведенные результаты исследований подтверждают эффективность и безопасность Фо-радила и его комбинации с тио-тропием в лечении ХОБЛ.
Сочетанное применение Фо-радила и тиотропия у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ позволяет уже через 3 нед лечения сократить потребность в сальбутамоле и улучшить функциональные показатели легких в большей степени, чем монотерапия каждым из этих препаратов.
Использование Форадила в больших дозах (до 96 мкг в сутки)
в течение 3 дней у больных ХОБЛ обеспечивает более выраженный бронхолитический эффект по сравнению с сальбутамолом, не вызывая электролитных нарушений и кардио-токсического действия.
Длительное (в течение 8 нед) применение Форадила в дозе 12 мкг 2 ра-
за в день безопасно в отношении сердечно-сосудистых НЯ у пожилых больных ХОБЛ, в том числе имеющих патологию сердца.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
ж
УВЕРЕННАЯ ПОБЕДА НАД БРОНХОСПАЗМОМ!
формотерол
форадил
МГНОВЕННЫЙ эффект ДЛИТЕЛЬНОЕ действие
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ. Лекарственная форма. Формотерола фумарат. Капсулы с порошком для ингаляций. 1 капсула - 12 мкг. Показания. Профилактика и лечение бронхоспазма у больных с обратимой обструкцией дыхательных путей при бронхиальной астме. Профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов. Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), при наличии как обратимой, так и необратимой бронхиальной обструкции. Дозы и способ применения. Для взрослых доза препарата для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ составляет 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в день. При необходимости можно дополнительно применить 12-24 мкг в день, но не чаще чем 2 дня в неделю. С целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или аллергенами, следует ингалировать 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Больным бронхиальной астмой тяжелого течения может потребоваться разовая доза 24 мкг. Детям в возрасте 5 лет и старше для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы назначают по 12 мкг (содержимое 1 капсулы) 2 раза в день. В случае необходимости дополнительно можно применить 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) в день, но не чаще чем 2 дня в неделю. Для профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или воздействием аллергена, следует ингалировать 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Противопоказания. Повышенная чувствительность к активному веществу или лактозе. Детский возраст до 5 лет. Кормление грудью. Предосторожности. Необходимо соблюдать осторожность у больных ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма и проводимости, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени, тяжелой сердечной недостаточности, идиопатическим подклапанным аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, при наличии или подозрении на удлинение интервала ОТ, при сахарном диабете. После начала лечения Форадилом пациентам следует продолжать противовоспалительную терапию без изменений. Риск развития тяжелой гипокалие-мии в наибольшей степени увеличивается у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. При возникновении парадоксального бронхоспазма следует отменить препарат. В том случае, если симптомы астмы сохраняются, необходим пересмотр врачом базовой терапии. Избегать применения препарата при беременности и в период лактации. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Форадил возникает головокружение или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от вождения автомашины или управления механизмами в период применения препарата. Строго соблюдать правила хранения препарата. Взаимодействия. С осторожностью назначать пациентам, получающим симпатомиметики, производные ксантина, стероиды, диуретики, препараты наперстянки, бета-адреноблокаторы, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), трициклические антидепрессанты, хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты. Побочное действие. Часто: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения. Иногда: ажитация, чувство тревоги, нервозность, бессонница, головокружение, искажение вкусовых ощущений, тахикардия, периферические отеки, бронхоспазм, раздражение слизистой оболочки глотки и гортани, судороги в мышцах, миалгии. Очень редко: реакции повышенной чувствительности (в том числе артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, экзантема), тошнота. Форма выпуска. 30 капсул в упаковке в комплекте с устройством для ингаляций Аэролайзер. Примечание для врача. Прежде чем назначить препарат, пожалуйста, внимательно прочитайте полную информацию о препарате. “НОВАРТИС ФАРМА АГ”, ПРОИЗВЕДЕНО “НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ” ШВЕЙЦАРИЯ
&
NOVARTIS
Полную информацию о препарате ФОРАДИЛ можно получить в представительстве компании Новартис Фарма Сервисвз Инк.: 123104 Москва, Б. Палашевский пер, 15; тел.: (495) 967-1270, 969-2175; факс: (495) 967-1268,
www.novartis.ru
