CC BY
15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.36 - 008.5:615.035.4
А. Е. Алибеков1, Е. А. Толеубаев2, Д. К. Калиева1, Л. Л. Ахмалтдинова1, А. М. Балыкбаева1, М. И. Кусаинов1
ПРИМЕНЕНИЕ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ
карагандинский государственный медицинский университет (Караганда, Казахстан), 2Областная клиническая больница г. Караганды (Караганда, Казахстан)
В представленной статье описаны результаты обследования 78 больных с механической желтухой доброкачественного генеза с применением индукторов интерферона для профилактики послеоперационных осложнений. Данные, полученные при применении циклоферона, показали улучшение состояния и уменьшение риска послеоперационных осложнений, а также снижение уровня эндогенной интоксикации. Применение циклоферо-на в лечении пациентов с механической желтухой с декомпрессией желчных путей кардинально сократит время подготовки к операции, ускорит восстановление иммунной системы, способствует уменьшению и сокращению продолжительности госпитализации, а так же снижает вероятность послеоперационных осложнений и смертности у больных.
Ключевые слова: иммунотерапия, интерферон, механическая желтуха, эндоскопическая хирургия, осложнения
Одним из факторов, влияющих на риск развития послеоперационных осложнений, является состояние иммунного статуса пациента. Он складывается из исходного состояния иммунной реактивности, изменений, которые повлекли за собой основное заболевание, а также воздействие хирургического вмешательства, наркоза, действия лекарственных веществ. У пациентов с механической желтухой наблюдаются существенные нарушения иммунного статуса по типу вторичного иммунодефицита. Основными патогенетическими звеньями иммунной дисфункции являются нарушение баланса выработки цитокинов, подавление фагоцитоза, дисбаланс в клеточной и гуморальной системе иммунитета [1, 4, 5]. Между тем, развивающаяся вторичная иммунная недостаточность оказывает существенное влияние на течение послеоперационного периода, риск гнойно-септических осложнений, сроки госпитализации [2, 5].
Цель работы - оценка эффективности применения циклоферона, как средства повышения эффективности базисной терапии и профилактики послеоперационных осложнений у больных с механической желтухой.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 78 больных с механической желтухой в возрасте от 18 до 80 лет: 60 (76,9%) женщин и 18 (23,1%) мужчин. Причиной механической желтухи у 85,5% больных был холедохолитиаз, у 2,7% - стеноз БДС, у 0,78% - эхинококкоз, у 10,1% - стриктура общего желчного протока. Все больные были разделены случайным образом (простая ран-
домизация) на контрольную (базовая терапия, 33 человека) и основную группу (иммунокоррегирующая базовая терапия, 45 человек), сравнимые по возрасту, распределению полов. Оперативное лечение заключалось в: холецистэктомии в сочетании с холедохоли-тотомией (89,2% случаев), холецистэктомия, холедохолитотомия и установка наружного дренажа в общий желчный проток (7,7% случаев), холецистэктомия, холедохолитотомия, с холедоходуоденоанастомозом (15,4%), холецистэктомия, холедохолитотомия с двумя внутренними дренажами (7,7%).
Все пациенты получили базовую терапию, которая включала в себя инфузионную, антибактериальную терапию и дезинтоксикацию. Биохимическое исследование проводили на 1, 3, 6, 10, 14 сут госпитализации. Иммунологическое обследование (иммунофено-типирование лимфоцитов стрептовидин-битоиновым методом, в модификации К. А. Лебедева, фагоцитоз в тесте с пекарскими дрожжами) проводили до и после операции, на 1 (до операции) и 10 (после операции) сут.
Больным основной группы для иммуно-коррекции с целью эффективной предоперационной подготовки и профилактики послеоперационных осложнений проводилось лечение индуктором интерферона циклофероном (ООО «Полисан»). Вводили циклоферон в/м или в/в по 12% 2 мл 1 раз в сутки в течение, до и после операции на 1, 3, 5, 7, 9 сут. Побочных эффектов на введение циклоферона зафиксировано не было. Работа проводилась на основе информированного согласия боль-
Таблица 1 - Диманика снижения билирубина у пациентов с механической желтухой
Период Контрольная группа (М±т) Основная г руппа (M±m)
общий билирубин (мкмоль/л) прямой билирубин (мкмоль/л) общий билирубин (мкмоль/л) прямой билирубин (мкмоль/л)
1 сутки 176,8±10,1 145±10,9 168,5±6,3 148,8±8,4
3 сутки 124,3±8,3 81,6±7,1 65,8±6,5** 54,4±4,1
6 сутки 56,1±5,4 23,2±5,6 36,4±3,2 * 10,4±3,2
10 сутки 16,1±2,3 8,2±1,3 13,2±1,5 4,5±1,0*
14 сутки 18,2±2,7 3,3±0,9 13,4±1,9 2,4±0,3
*р<0,05; **р<0,01 - значимость различий между основной и контрольной группой
ного. Результаты лечения определены в динамике с помощью общих клинических показателей, параметров иммунограммы и содержания билирубина в сыворотке. Достоверность различий между группами по количественному признаку оценивали с помощью ^критерия Стьюдента. Сравнение групп по качественному бинарному признаку оценивали с помощью таблиц сопряженности х2.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Профилактика послеоперационных осложнений и снижение летальности при механической желтухе остается актуальной проблемой неотложной абдоминальной хирургии. Применение иммуномодулирующей терапии как средства повышения общей резистентности, профилактики гнойно-септических осложнений имеет определенные перспективы [3]. Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона. Препарат имеет широкий спектр биологической активности. Наиболее значимыми факторами при использовании циклоферона в качестве профилактического препарата в хирургической практике являют-
ся: иммуномодулирующий эффект, который заключается во влиянии как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет, стимуляции стволовых клеток костного мозга, активации макрофагов и влиянии на процессы миграции и фагоцитоза, нормализации уровня цитоток-сических лимфоцитов и натуральных киллеров; и противовоспалительный эффект, который реализуется через торможение выработки противовоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО [1, 4, 6].
Описанные факторы наряду с хорошей переносимостью и низкой токсичностью сделали циклоферон препаратом выбора иммуно-тропной терапии в представленном исследовании. Проанализированы результаты общеклинического и иммунологического обследования пациентов (табл. 1, 2, 3).
Динамика содержания билирубина показывает, что после декомпрессии билиарного тракта высокий уровень общего и прямого билирубина неожиданно падает, однако в группе с циклофероном отмечено более резкое снижение уровня билирубина. На 3 сут уровень
Таблица 2 - Динамика нормализации печеночных ферментов у пациентов с механической желтухой
Период Контрольная группа (М±т) Основная группа (М±т)
АлАт (мккат/л) АсАт (мккат/л) АлАт (мккат/л) АсАт (мккат/л)
1 сутки 2,32±0,31 1,74±0,3 2,48±0,29 1,84±0,14
3сутки 1,84±0,3 1,32±0,12 1,06±0,21* 0,84±0,09**
6 сутки 1,38±0,21 0,91±0,14 0,77±0,09* 0,51±0,08*
10 сутки 0,85±0,08 0,64±0,18 0,43±0,09** 0,31±0,09
14 сутки 0,48±0,1 0,34±0,02 0,45±0,12 0,27±0,09
*р<0,05; **р<0,01 - значимость различий между основной и контрольной группой
Таблица 3 - Результаты иммунологического обследования у пациентов с механической желтухой до и после операции
Показатель Контрольная группа (М±т) Основная группа (М±т)
до операции после операции до операции после операции
Сй3-лимфоциты (%) 37,6±1,87 38,9±3,65 37,6±2,3 42,0±2,65*
СйЭ-лимфоциты (109/л) 0,48±0,05 0,58±0,10 0,48±0,06 0,68±0,14*
Сй20-лимфоциты (%) 12,8±1,8 13,0±1,14 12,8±1,00 14,1±1,55*
Сй20-лимфоциты (109/л) 0,18±0,04 0,28±0,1* 0,18±0,04 0,34±0,16**
Сй4-лимфоциты (%) 36,4±2,70 40,0±2,80* 36,4±2,90 43,1 ±2,79**
Сй4-лимфоциты (109/л) 0,48±0,06 0,50±0,1* 0,48±0,06 0,54±0,15**
Сй8-лимфоциты (%) 9,6±2,85 10,5±1,59 9,6±2,90 12,0±3,2*
Сй8-лимфоциты (109/л) 0,08±0,06 0,1 ±0,05** 0,08±0,06 0,18±0,10
Сй56-лимфоциты (%) 27,38±1,95 23,22±2,4 22,38±1,05 30,80±1,92
Сй56-лимфоциты (109/л) 0,69±0,06 0,76±0,22* 0,69±0,06* 0,82±0,5**
Фагоцитоз нейтро-филов (%) 28,07±1,32 30,80±2,29 28,07 ±1,40 33,4±2,13*
*р<0,05; **р<0,01 - значимость различий до и после оперативного вмешательства; #р<0,05 - значимость различий между основной и контрольной группой
прямого билирубина контрольной группы составлял 150,0%, общего билирубина - 190,0% от значений основной группы (р<0,01). На 6 сут в группах достоверно отличался только уровень общего, а на 10 сут только уровень прямого билирубина. Можно отметить, что к 10 сут послеоперационного периода в основной группе наблюдалась нормализация уровня всех фракций билирубина, тогда как в средних значениях контрольной группы еще зафиксировано незначительное превышение уровня прямого билирубина. К 14 сут отмечена нормализация показателей в обеих группах. При биохимическом исследовании пациентов обеих групп выяснилось, что аналогично показателям билирубина уровень печеночных ферментов в основной группе также снижался более динамично (табл. 3).
Анализ данных показал, что в случае с аланинаминотрансферазой позитивное влия-
ние иммуномодулирующей терапии на фоне стандартного консервативного лечения сохраняется до 10 сут послеоперационного периода включительно. Значимые различия снижения уровня аспартатаминотрансферазы между группами сохраняются первые 6 сут. К 14 сут госпитализации уровень печеночных амино-трансфераз не имеет межгрупповых различий. У пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза, к базовой терапии которых была подключена иммунокоррекция, наблюдается ранняя нормализация биохимических показателей, уменьшение проявления эндогенной интоксикации.
Анализируя результаты иммунологического исследования, можно сделать вывод о заметном подавлении клеточного звена иммунного ответа у больных с механической желтухой, которое выражается в снижении как относительного, так и абсолютного числа Т-
Таблица 4 - Клиническая эффективность лечения пациентов с механической желтухой
Показатель Контрольная группа Основная группа
Длительность лечения (сут) 5,89±0,3 5,3±0,2
Послеоперационный период (сут) 9,7±0,3 7,8±0,2
Общее время госпитализации (сут) 16,73±0,4 13,1±0,3
Послеоперационные осложнения (%) 21,8±1,3 13,8±1,2*
Послеоперационная смертность (%) 6,06±0,2 2,7±0,3*
*p<0,05; **p<0,01 - значимость различий между основной и контрольной группой
лимфоцитов (CD3), цитотоксических лимфоцитов (CD8), низких значениях фагоцитоза, нейтрофилов. На 10 сут исследования после разрешения холестаза и проведенной терапии иммунологические показатели улучшаются, но не нормализуются. В основной группе положительная динамика иммунологических показателей после проведенного лечения оказывается достоверной. Однако значимые различия в показателях иммунного ответа между исследуемыми группами после 10-дневного курса лечения достигнуты только в относительном содержании натуральных киллеров (CD56).
При анализе клинической эффективности применения интерферона, циклоферона на фоне базовой терапии, по сравнению с исключительно базовой терапией механической желтухи, выявлена тенденция к уменьшению общего времени госпитализации за счет сокращения послеоперационного периода у пациентов основной группы, однако значимости эти различия не достигли. В результате применения циклоферона получено значимое снижение уровня послеоперационных осложнений и уровня смертности. В основной группе наблюдались послеоперационные осложнения у 4 пациентов (из них у 1 с сопутствующим сахарным диабетом закончилось летально), в контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у 7 больных: у 4 - послеоперационная пневмония, в 3 случаях - нагноение раны (из этого числа в 2 случаях зафиксирован летальный исход) у пациентов с сопутствующими заболеваниями и исходным тяжелым состоянием.
ВЫВОДЫ
1. Использование циклоферона в терапии механической желтухи способствует нормализации функций печени и более раннему снятию интоксикации.
2. Включение циклоферона в терапию механической желтухи улучшает прогноз и снижает риск послеоперационных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1 Дябкин Е. В. Состояние иммунной системы при патологии печени /Е. В. Дябкин, С. С. Дунаевская, Ю. С. Винник //Новости хирургии. - 2011. - Т. 19, №1. - С. 112-116.
2 Ильченко А. А. Билиарная патология. Ключевые аспекты проблемы //Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2011. - Т. 2, №2.
- С. 68-74.
3 Пьянкова О. Б. Клинико-эпиде-миологическая характеристика больных с синдромом механической желтухи доброкачественного генеза /О. Б. Пьянкова, Ю. Б. Бусы-рев, Т. И. Капрунина //Мед. альманах. - 2009.
- №2. - С. 173-176.
4 Ступин В. А. Изменения и коррекция показателей иммунной системы при механической желтухе доброкачественного генеза / В. А. Ступин, В. В. Лаптев, Н. Е. Гивировская // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. -Т. 13, №2. - С. 69-75.
5 Ступин В. А. Клиническая эффективность примененя индукторов интерферона у хирургических больных хирургия /В. А. Ступин, Н. Е. Гивировская, Н. В. Жидких //Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. - №6. - С. 52-56.
6 Шабунин А. В. Декомпрессия желче-выводящих путей и иммунокоррекция при хирургическом лечении механической желтухи неопухолевого генеза /А. В. Шабунин, В. И. Тарабрин, И. Ю. Малышев //Хирургия. - 1998.
- №11. - С. 45-51.
7 Шмаков Т. В. Клинико-иммуноло-гическая эффектность циклоферона при нарушениях функции печени у ликвидаторов баллистических ракет /Т. В. Шмаков, О. В. Пуза-ткина, Е. Е. Шипова //Вестник СпбГМА им. И. И. Мечникова. - 2006. - №4. - С. 55-60.
REFERENCES 1 Dyabkin E. V. Sostojanie immunnoj sistemy pri patologii pecheni /E. V. Djabkin, S. S. Dunaevskaja, Ju. S. Vinnik //Novosti hirurgii. -2011. - V. 19, №1. - P. 112-116.
2 Il'chenko A. A. Biliarnaja patologija. Kljuchevye aspekty problemy //Jeksperim. i klinich. gastrojenterologija. - 2011. - V. 2, №2. -P. 68-74.
3 P'jankova O. B. Kliniko-jepidemiologicheskaja harakteristika bol'nyh s sindromom mehanicheskoj zheltuhi dobrokachestvennogo geneza /0. B. P'jankova, Ju. B. Busyrev, T. I. Kaprunina //Med. al'manah.
- 2009. - №2. - P. 173-176.
4 Stupin V. A. Izmenenija i korrekcija pokazatelej immunnoj sistemy pri mehanicheskoj zheltuhe dobrokachestvennogo geneza /V. A. Stupin, V. V. Laptev, N. E. Givirovskaja //Annaly hirurgicheskoj gepatologii. - 2008. - V. 13, №2.
- P. 69-75.
5 Stupin V. A. Klinicheskaja jeffektivnost' primenenja induktorov interferona u
hirurgicheskih bol'nyh hirurgija /V. A. Stupin, N. E. Givirovskaja, N. V. Zhidkih //Zhurnal im. N. I. Pirogova. - 2010. - №6. -P. 52-56.
6 Shabunin A. V. Dekompressija zhelchevyvodjashhih putej i immunokorrekcija pri hirurgicheskom lechenii mehanicheskoj zheltuhi neopuholevogo geneza /A. V. Shabunin, V. I. Tarabrin, I. Ju. Malyshev //Hirurgija. - 1998. -№11. - P. 45-51.
7 Shmakov T. V. Kliniko-immunologicheskaja jeffektnost' cikloferona pri narushenijah funkcii pecheni u likvidatorov ballisticheskih raket /T. V. Shmakov, O. V. Puzatkina, E. E. Shipova //Vestnik SpbGMA im. I. I. Mechnikova. - 2006. - №4. - P. 55-60.
Поступила 30.05.2017
A. Ye. Alibekov1, Ye. A. Toleubayev2, D. K. Kaiiyevd, L L. Akhmaltdinova1 , A. M. Batykbayeva1, M. I. Kusainov1 USE OF INTERFERON INDUCERS FOR THE PREVENTION OF POSTOPERATIVE COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE JAUNDICE
Karaganda state medical university (Karaganda, Kazakhstan), Regional clinical hospital of Karaganda (Karaganda, Kazakhstan)
The study presents the results of using of cycloferon for the prevention of postoperative complications in 78 patients with obstructive jaundice with benign origin. There is evidence that the inclusion cycloferon therapy in obstructive jaundice improves prognosis and reduces the risk of postoperative complications, and helps to reduce the level of endogenous intoxication. The use of cycloferon by a patient with mechanical jaundice with decompression of the biliary tract will drastically reduce the time of preparation for surgery, restore the immune system, reduce and shorten the duration of hospitalization, and also reduce the impact of postoperative disease and mortality in patients.
Key words: immunotherapy, interferon, mechanical jaundice, endoscopic surgery, complication
А. Е АлибекоВ, Е. А. Твлеубаев2, Д. К. Калиева1, Л. Л. Ахмалтдинова1 , А. М. Балыкбаева1, М. И. Кусайынов1
МЕХАНИКАЛЫК САРЫАУРУМЕН НАУКАСТАРДЫН ОПЕРАЦИЯДАН КЕЙ1НГ1АСКЫНУПАРЫНЫЦ ПРОФИЛАКТИАСЫ
YШIН ИНТЕРФЕРОН ИНДУКТОРПАРЫН КОПДАНУ
1КараFанды мемлекеттк медицина университетi (Караанды,, Казахстан),
2Облыстык клиникалык аурухана (КараFанды каласы)
¥сынылран макалада механикалык сары ауру генез1 сыркатына шалдыккан 78 наукаска операциядан кей1нп аскынулардын профилактикасы уш1н интерферон индукторларын колданумен зерттеулердН нэтижелер1 бертген. Циклоферонды колдану кез1нде алынран мэл1меттер наукастардын жардайы жаксарранын жэне операциядан кешнп аскынулардын катер1 азайранын, сол сиякты эндогенд1 интоксикация денгей^щ твмендегеын кврсеткен. 0т жолдарынын декомпрессиясымен механикалык сары аурура шалдыккан пациенттерд1 емдеуде циклоферонды колдану операцияра дайындау уакытын елеул1 турде кыскартады, иммундык жуйенщ калпына келу1н жеделдетед1, госпитализациялау мерз1м1н кыскартура ыкпал етед1, сол сиякты наукастардары операциядан кей1нп аскынулар мен кайтыс болу денгей1н азайтады.
Шлт свздер: иммунотерапия, интерферон, механикалык сары ауру, эндоскопиялык хирургия, аскыну
