CC BY
40
©Коллектив авторов, 2017
УДК 618.177:618.145-007:615.37:618.177-089.888.11 DOI 10.21886/2219-8075-2017-8-4-61-67
Применение иммунокоррекции в комплексной предгравидарной подготовке к ЭКО у пациенток с аденомиозом 1-2 степени
И.И. Куценко, В.А. Авакимян, Е.И. Кравцова, О.В. Томина
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия
Цель: оценить роль иммунокоррекции в комплексной предгравидарной подготовке к ЭКО для восстановления им-плантационного потенциала эндометрия у пациенток с аденомиозом 1-2 степени. Материалы и методы: методом простой рандомизации пациентки были разделены на две группы: I группа (45 пациенток) — комплексная предгравидар-ная подготовка (ПГП), включающая прием диеногеста в дозе 2 мг в сутки в течение 3 месяцев и внутривенное введение дезоксирибонуклеината в дозе 75 мг, II группа (43 пациентки) — ПГП, включающая прием диеногеста в дозе 2 мг в сутки в течение 3 месяцев. Контрольную группу (III группа) составили 45 здоровых фертильных женщин. Исходно и в динамике определяли LIF, LIF-R, IL-6, IL-10 в цервикальной слизи методом иммуноферментного анализа. Результаты: проведен сравнительный анализ предгравидарной подготовки к циклу ЭКО у пациенток с бесплодием, ассоциированным с аденомиозом 1-2 степеней и максимально сниженном на этом фоне имплантационным потенциалом эндометрия. Использовалось изолированное применение диеногеста и комплексная терапия (диеногест + дезоксирибонуклеинат натрия). При анализе показателей учитывалось влияние различных методов предгравидарной подготовки на локальный цитокиновый баланс (ИЛ, ИЛ10) и показатели, характеризующие имплантационный потенциал эндометрия (LIF и LIF-R). Выводы: комплексная предгравидарная подготовка обеспечивает полноценное восстановления имплантаци-онного фактора эндометрия, что подтверждается увеличением частоты биохимической и клинической беременности.
Ключевые слова: бесплодие, ЭКО, аденомиоз, иммунокоррекция, диеногест, дезоксирибонуклеинат натрия.
Для цитирования: Куценко И.И., Авакимян В.А., Кравцова Е.И., Томина О.В. Применение иммунокоррекции в комплексной предгравидарной подготовке к ЭКО у пациенток с аденомиозом 1-2 степени. Медицинский вестник Юга России. 2017;8(4):61-67. DOI 10.21886/2219-8075-2017-8-4-61-67
Контактное лицо: В.А. Авакимян, [email protected].
Application of immunocorrection in complex pregnovative preparation for IVF in patients with adenomiosis 1-2 degrees
I.I. Kucenko, V.A. Avakimyan, E.I. Kravcova, O.V. Tomina
Kuban State Medical university, Krasnodar, Russia
Purpose: to evaluate the role of immunocorrection in the complex pregravidational preparation for IVF for the restoration of the endometrial implantation potential in patients with grade 1-2 adenomyosis. Materials and methods: By simple randomization, the patients were divided into two groups: 1 group of 45 patients — complex pregravidational preparation. (PGP), including reception of dienogest at a dose of 2 mg per day for 3 months and intravenous administration of deoxyribonucleinate at a dose of 75 mg, group 2 — 43 patients — GWP, including reception of dienogest at a dose of 2 mg per day for 3 months. The control group (group 3) consisted of 45 healthy fertile women. Initially, and in dynamics, LIF, LIF-R, IL-6, IL-10 in cervical mucus were determined by the method of enzyme immunoassay. Results: A comparative analysis of pre-gravitational preparation for the IVF cycle in patients with infertility associated with adenomyosis of 1-2 degrees and the implantation potential of the endometrium as much as possible reduced against this background. Isolated use of dienogest and complex therapy (dienogest + deoxyribo-nucleate sodium) was used. The analysis of the indicators took into account the influence of various methods of pregravidational preparation on the local cytokine balance (IL, IL10) and indicators characterizing the implantation potential of the endometrium (LIF and LIF-R). Conclusion: complex pregravidational preparation provides a full recovery of the implantation factor of the endometrium, which is confirmed by an increase in the frequency of biochemical and clinical pregnancy.
Keywords: infertility, IVF, adenomyosis, immunocorrection, dienogest, sodium deoxyribonucleate.
For citation: Kucenko I. I., Avakimyan V.A., Kravcova E. I., Tomina O.V. Application of immunocorrection in complex pregnovative preparation for IVF in patients with adenomiosis 1-2 degrees. Medical Herald of the South of Russia. 2017;8(4):61-67. (In Russ.) DOI 10.21886/2219-8075-2017-8-4-61-67
Corresponding author: V.A. Avakimyan, [email protected].
Введение
В настоящее время методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в каждом шестом случае являются единственным решением проблемы бесплодия. В России, по данным отчета РАРЧ, за 2015 г. произошло 23374 родов после использования методик ВРТ. Ежегодно отмечается рост использования методов ВРТ [1], однако, несмотря на совершенствование протоколов ЭКО, модернизацию технических и лабораторных методов, применяемых при проведении этих программ, частота наступления беременности остается в пределах от 24,1% до 48,1% (46,4% в расчете на перенос эмбрионов за 2015 г.. [2]. ВРТ расширили возможность лечения бесплодия, ассоциированного с аденомиозом, однако частота наступления беременности у данных пациентов составляет 23,6% от числа переносов, что существенно ниже средних показателей [3]. Ранее было выявлено, что одним из ключевых факторов неудачных попыток ЭКО при аденомиозе является наличие дефектов имплантационного фактора эндометрия, выражающегося в цитокиновом дисбалансе с приростом пула провоспалительных цитокинов [4,5,6]. При этом гиперпродукция провоспалительных цитокинов, наблюдающаяся на локальном уровне, подавляет продукцию клетками эндометрия, снижая восприимчивость матки к имплантации бластоцисты [7,8]. Предгравидарная подготовка эндометрия диеногестом к программе ЭКО нивелирует дефекты цитокиновой регуляции и обосновывает целесообразность его использования у пациенток с аденомиозом. Однако иммунотропных эффектов диено-геста не всегда достаточно для коррекции выраженных изменений в цитокиновом балансе, которые наблюдаются у части женщин с аденомиозом 1-2 степени. Поэтому при их наличии в комплекс предгравидарной подготовки к циклу ЭКО включена дополнительная направленная иммунотропная терапия. В качестве иммуномодулято-ра нами был выбран дезоксирибонуклеинат натрия (75 мг/5мл) в связи с его иммуномодулирующим влиянием на клеточное и гуморальное звенья иммунной системы [9]. Препарат разрешен к применению при эндометриозе и возможен к назначению в период беременности, после оценки ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для плода [10].
Цель исследования — оценить роль иммунокоррек-ции в комплексной предгравидарной подготовке к ЭКО для восстановления имплантационного потенциала эндометрия у пациенток с аденомиозом 1-2 степени.
Материалы и методы
Сформирована основная проспективная группа исследования, включающая 88 пациенток с бесплодием и аденомиозом 1-2 степени с выраженным цитокиновым дисбалансом и максимально сниженном на этом фоне имплантационным потенциалом эндометрия.
Методом простой рандомизации пациентки были разделены на две группы: I группа (45 пациенток) — комплексная предгравидарная подготовка (ПГП), включающая прием диеногеста в дозе 2 мг в сутки в течение 3 месяцев и внутривенное введение дезоксирибонуклеината в дозе
75 мг (5 мл 1.5% раствора) с интервалом введения 48 часов, 5 инъекций на курс, во второй фазе цикла предшествующего фертильному с ЛГ+3; II группа (43 пациентки) — ПГП, включающая прием диеногеста в дозе 2 мг в сутки в течение 3 месяцев. Контрольную группу (III группа) составили 45 здоровых фертильных женщин, имеющих в анамнезе благополучную беременность и роды здоровым плодом и в данный момент наблюдавшихся по программе суррогатного материнства. У всех пациенток для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизи-рованный прогестерон в дозе 200 мг интравагинально с ХЧГ+5 до получения положительных результатов и далее с целью поддержки беременности.
Для индукции суперовуляции использовался короткий протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг-гор-мона (ГнГРГ). Исследование одобрено локальным этическим комитетом, все пациентки дали информированное согласие на участие в исследовании. Исходно и в динамике определяли LIF, LIF-R, IL-6, IL-10 в цервикальной слизи методом иммуноферментного анализа (ASCENT, Финляндия) с использованием соответствующей панели моноклональных антител (ЗАО ВЕКТОР-БЕСТ, Ростов-на-Дону) в дни менструального цикла, определенные по мочевому тесту на овуляцию и подтверждением овуляции по УЗИ (ЛГ+3, ЛГ+7). Рассчитывался провоспали-тельный индекс (ПВИ), баланс цитокинов как отношение ИЛ6/ИЛ10. Подсчет количества полученных ооцитов и оценка их качества проводились по общепринятой шкале. Пациентки с неудовлетворительным качеством эмбрионов были исключены из данного исследования. Диагностика беременности осуществлялась путем проведения исследования уровня ХГЧ в крови через 12-14 дней от момента переноса эмбрионов (биохимическая беременность) и ультразвуковым подтверждением маточной беременности на 21-23 день после переноса эмбрионов. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью методик, принятых в медицинской статистике. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю (М) и ошибку средней арифметической (m). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по критерию Манна-Уитни, критерию х2. Разницу считали достоверной при р<0,05.
Результаты
Сравнительная оценка динамики изменения концентрации LIF в ЦС в зависимости от используемой схемы ПГП выявила статистические высоко значимые различия показателя в клинических группах. Так, уровень LIF на ЛГ+3 у пациентов I группы увеличился до 9,8±2,1 пг/мл, на ЛГ+7 до 34,1±8,5 пг/мл, что на высоком уровне статистической значимости отличалось от исходных параметров естественного цикла (р<0,005) и практически соответствовало показателям группы контроля (10,5±2,2 пг/ мл - ЛГ+3; 34,3±8,5 пг/мл- ЛГ+7). Во II группе также обнаружен статистически значимый от исходного прирост уровня LIF как на третий, так и на седьмой день после пика ЛГ (р<0,005), но прирост показателя был достоверно ниже, чем у пациентов 3 группы, (р<0,05). (табл. 1)
При анализе уровня LIF-R в цервикальной слизи на фоне предгравидарной подготовки деринатом и диеноге-стом (I группа) выявлено достоверно значимо увеличение
Таблица/Table 1.
Концентрации LIF и LIF-R в ЦС с аденомиозом и бесплодием в зависимости от вида
предгравидарной подготовки Concentrations of LIF and LIF-R in the CS with adenomyosis and infertility, depending on the type
of pregravidational preparation
Параметры, пг/мл Options I группа, n=45 I group, n=45 II группа, n=43 IIgroup, n=43 III группа (контроль), n=45 IIIgroup (Control), n=45
ЛГ+3 LG+3 ЛГ+7 LG+7 ЛГ+3 LG+3 ЛГ+7 LG+7 ЛГ+3 LG+3 ЛГ+7 LG+7
LIF исходно initially М 3,6* 11,7* 3,4* 12,6* 10,5 34,3
q 0,8 3,5 0,8 3,7 2,2 8,5
после ПГП after PGP М 9> 34,1 7,2* 21,7 10,5 34,3
q 2,1 8,5 2,5 5,2 2,2 8,5
Эко IVF М 9> 33,2 6,9* 19,5* 10,5 34,1
q 2,0 7,1 2,5 5,8 2,3 8,3
LIF-R Исходно Initially М 63,0* 116,0* 63,0* 116,0* 103,6 223,7
q 5,3 22,9 4,6 20,3 12,4 15,7
После ПГП After PGP М 104,6^ 223,7 90,2* 137,3* 103,6 223,7
q 12,0 15,9 11,2 13,8 12,4 15,7
Эко IVF М 108> 223,7 89,3* 134,2* 103,2 221,3
q 11,9 17,1 12,0 15,0 12,4 15,6
где символ «*» соответствует статистически значимому различию показателей по сравнению со средними значениями аналогичных показателей группе контроля;
где символ «■» соответствует статистически значимому различию показателей по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в V группе.
экспрессии LIF-R по сравнению с исходным на 3й и 7й дни после пика ЛГ у пациентов I и II группы(р<0,005). Однако прирост показателей у пациентов I группы был достоверно значимо выше, чем у пациентов II группы (р<0,05), и после проведенной ПГП уровень экспрессии LIF-R в I группе достиг показателей группы контроля (табл. 2).
При анализе динамики показателей экспрессии в цервикальной слизи на фоне проведения ПГП выявлено, что несмотря на достоверно значимое снижение в обеих группах (ЛГ+3 и ЛГ+7), наиболее значимо, практически приближаясь к уровню контроля ^6 снижается на фоне направленной иммунотерапии (I группа), и среднее значение его уровня максимально приближается к параметрам группы контроля (192,8±13,1 пг/мл и 133,7±11,5 пг/ мл — I группа, 154,6±15,6 пг/мл и 132,9±11,62 пг/мл — контроль), (р<0,005). Во II группе уровень ИЛ6 также достоверно снижается, но при этом не достигает группы контроля (310,2±30,0 и 299,3±40,9 пг/мл — II группа; 154,6±15,6 пг/мл и 132,9±11,62 пг/мл — контроль), (р<0,005). При этом и в I, и во II группах наблюдается достоверное увеличение уровня ^10 с максимальным приростом показателя у пациенток I группы на фоне иммунотерапии, (р<0,005).
При этом на фоне ПГП с деринатом и диеногестом соотношение интерлейкинов, изменяясь за счет более выраженного статистически значимого снижения экспрессии цитокинов провоспалительного звена, максимально наблюдается в I группе, что наиболее наглядно демонстрирует ПВИ ЛГ+7 (I группа — 90,9±38,8 исходно, 14,1±4,1 после ПГ; II группа — 90,9±38,8 исходно, 49,1±9,6 после ПГП против 14,4±3,8 в контроле (р<0,005), (табл. 3).
При анализе результативности ЭКО и исходов геста-ции выявлено, что частота наступления биохимической и клинической беременности в I группе (51,1% и 42,2% соответственно) практически сравнивалась с группой контроля (55,5% и 44,4% соответственно), тогда как во II группе данный показатель хоть и соответствовал среднестатистическим показателям, но был достоверно ниже (34,8% и 30,2% соответственно), по сравнению с I группой и группой контроля, р<0,01. Такая же тенденция прослеживалась при анализе частоты живорождения (рис.1).
Обсуждение
Известно, что дезоксирибонуклеинат натрия проникает в клетки путем пиноцитоза с последующим про-
Таблица/Table 2.
Уровень экспрессии цитокинов в цервикальной слизи у пациенток с бесплодием и аденомиозом в зависимости от вида проведенной предгравидарной подготовки Level of expression of cytokines in cervical mucus in patients with infertility and adenomyosis, depending on
the type of pregravidational preparation
Параметры, пг/мл Options 1 группа, n=45 I group, n=45 2 группа, n=43 II group, n=43 3 группа (контроль), n=45 IIIgroup (Control) , n=45
ЛГ+3 LG+3 ЛГ+7 LG+7 ЛГ+3 LG+3 ЛГ+3 LG+3 ЛГ+7 LG+7 ЛГ+3 LG+3
ИЛ6 IL6 Исходно Initially М 454,5 554,3 454,5 554,3 154,6 132,9
q 34,3 78,4 34,9 79,0 13,4 11,6
После ПГП After PGP М 192,2 134,6 310,2 299,3 154,6 132,9
q 15,6 11,2 30,0 40,9 13,4 11,6
Эко IVF М 193,8 133,7 315,2 301,6 154,6 132,9
q 13,1 11,5 28,5 41,1 13,0 11,5
ИЛ10 IL 10 Исходно Initially М 7,3 6,1 7,3 6,1 10,2 9,4
q 0,9 1,4 0,9 1,4 2,5 1,7
После ПГП After PGP М 11,8 9,6 9,6 9,6 10,2 9,4
q 3,1 2,0 1,5 1,7 2,5 1,7
Эко IVF М 11,4 9,4 9,2 9,8 10,2 9,3
q 2,7 1,9 1,5 1,7 2,5 1,6
ПВИ PVI Исходно Initially М 62,2* 90,9* 62,2* 90,9* 15,1 14,4
q 15,2 38,8 15,1 40,0 3,8 3,8
После ПГП After PGP М 16,2* 14,1* 32,2*^ 49,1*^ 15,1 14,4
q 2,4 4,1 9,9 9,6 3,8 3,8
Эко IVF М 15,8* 14,2* 32,7*^ 48,5*^ 15,2 13,6
q 1,8 2,1 9,8 9,7 3,8 2,4
где символ «*» соответствует статистически значимому различию показателей по сравнению со средними значениями аналогичных показателей группе контроля.
где символ «■» соответствует статистически значимому различию показателей по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в I группе.
цессингом до нуклеотидов, которые после выделения во внеклеточную среду связываются с пуренергическими Р2 рецепторами, экспрессирующимися практически на всех клетках организма [11]. В настоящее время нуклеотиды, не принимая во внимание их классические характеристики, рассматриваются как семейство сигнальных молекул, что и обеспечивает коррегирующее влияние дезоксирибо-нуклеината на все звенья иммунной системы, в том числе обусловливая противовоспалительную эффективность данного иммуномодулятора. Сочетание с диеногестом, гормонопосредованные иммуномодулирующие свойства которого уже в достаточной мере изучены, позволяет вза-
имопотенцировать и усиливать влияние на имеющийся у пациенток с аденомиозом и бесплодием цитокинозависи-мо сниженный имплантационный потенциал эндометрия.
В результате, комплексной ПГП (дезоксирибонуклеат натрия в сочетании с диеногестом) у пациенток с аденомиозом 1-2 степени достоверно снижается уровень ИЛ-6 относительно исходных крайне высоких значений и в отличие от изолированной ПГП диеногестом, при этом показатели ИЛ-6 достоверно значимо приближаются к значениям группы контроля, (р<0,005). За счет более выраженного статистически значимого снижения экспрессии цитокинов провоспалительного звена нормализует-
Таблица/Table 3.
Характеристики результативности ЭКО и исходов гестации у пациенток с аденомиозом 1-2 степени Performance characteristics of IVF and gestation outcomes in patients with adenomyosis of 1-2 degrees
Параметр I группа, n=45 I group, n=45 2 группа, n=43 IIgroup, n=43 3 группа (контроль), n=45 IIIgroup (control), n=45
Options (Б+) n=19 (Б-) n=26 (Б+) n=13 (Б-) n=30 (Б+) n=20 (Б-) n=25
Среднее число полученных на пациентку эмбрионов Average number of received embryos per patient 6,3 6,5 6,7 6,3 6,1 6,2
Процент оплодотворения Percentage of Fertilization 74,5% 73,7% 72,6 74,5 75,7 74,1
Количество перенесенных в полость матки эмбрионов Number of transferred embryos in the uterine cavity 2 2 2 2 2 2
Частота наступления биохимической беременности Frequency of occurrence of biochemical pregnancy 23/51,1% 15/34,8% 25/55,5%
Частота наступления клинической беременности Frequency of clinical pregnancy 19/42,2% 13/30,2% 20/44,4%
Частота имплантации Frequency of implantation 20/44,4% 14 / 32,5% 21/46,6%
Частота живорождения Frequency of live birth 20/44,4% 13/30,2% 20/44,4%
50.00%
40,00% 30,00% 20,00% 10.00% 0,00%
Рисунок 1. Picture 1.
ся противовоспалительный индекс, что свидетельствует о восстановлении локального цитокинового баланса. На этом фоне достоверно значимо, достигая значений группы контроля, увеличивается уровень маркеров рецептив-ности эндометрия LIF, LIF-R (р<0,005).
Вывод
Таким образом, комплексная предгравидарная подготовка (дезоксирибонуклеат натрия в сочетании с дие-ногестом) у пациенток с бесплодием, ассоциированным
ЛИТЕРАТУРА
1. The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine, Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: A committee opinion. // Fertil. Steril. - 2014. -V.101(4). - P. 927-935. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.012
2. Отчет за 2015 год Регистра ВРТРоссийской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ).
3. Краснопольская К.В., Горская ОС, Кабанова Д.И., Крстич Е.В. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2. - С. 21-23.
4. Кравцова Е.И., Куценко И.И., Авакимян В.А., Данилова Н.Р., Колесникова Е.В. Взаимосвязь цитокинового профиля фолликулярной жидкости и гормонального статуса у пациенток с аденомиозом при неудачных попытках ЭКО. // Тематический выпуск, приуроченный к I-му калининградскому научному иммунологическому форуму (27 - 30 июня 2016 г.), объединяющему XIII конференцию иммунологов Урала, симпозиум по первичным иммуно-дефицитам «J PROJECT». - 2016. - Том 10 (19), Номер 2 (1).
5. Naftalin J., Hoo W., Pateman K., Mavrelos D., Holland T., Jurkovic D. How common is adenomyosis? A prospective study of prevalence using transvaginal ultrasound in a gynaecology clinic. // Human Reproduction. - 2012. - Vol. 27.
№ 12. - P. 3432-3439. doi: 10.1093/humrep/des332
6. Радзинский В.Е., Сорокина А.В., Жилина Н.В., Морозов С.Г. Иммунологические детерминанты аденомиоза с позиции доказательной медицины // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. -С. 268-273.
7. Сеидова Л. А., Перминова С. Г., Демура Т. А. Исследование маркеров рецептивности эндометрия в цервикаль-ной слизи как неинвазивный метод оценки имплан-тационного потенциала // Акушерство и гинекология: Научно-практический журнал. - 2015. - № 5. - С. 74.
8. Морозов С.Г., Сорокина А.В., Жилина Н.В. Роль факторов роста и цитокинов в патогенезе аденомиоза // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 2. - С. 15-17.
9. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат - природный им-муномодулятор для детей и взрослых. - М.: Научная книга, 2007.
10. Регистр лекарственных средств России // Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. - М.: 2017.
11. Гумен А.В., Козинец И. А., Шанин С.Н., Малинин В.В, Рыбакина Е.Г. Продукция лимфоцитактивирующих факторов макрофагами мышей при старении и действии коротких пептидов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - N 9. - С.333-336
с аденомиозом 1-2 степени обеспечивает полноценное восстановления местного цитокинового баланса и параметров, характеризующих имплантационный фактор эндометрия. Эффективность комплексной предграви-дарной подготовки подтверждается увеличением частоты биохимической и клинической беременности, а также улучшает исход гестационного процесса.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
REFERENCES
1. MThe Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine, Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: A committee opinion. Fertil. Steril. 2014;101(4):927-935. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.012
2. The report for 2015 of the Register of ART of the Russian Association of Human Reproduction (RAHR). (In Russ.)
3. Krasnopolskaya KV, Gorskaya OS, Kabanova DI, Krstrich EV. The role of gestagens in the treatment of infertility and miscarriage of pregnancy. Obstetrics and Gynecology: Scientific and Practical Journal. 2011;(2):21-23. (In Russ.)
4. Kravtsova EI, Kutsenko II, Avakimyan VA, Danilova NR, Kolesnikova YeV. The relationship between the cytokine profile of the follicular fluid and the hormonal status in patients with adenomyosis in failed IVF attempts. Thematic issue, dated to the 1st Kaliningrad Scientific Immunological Forum (27 - 30 June 2016), which unites the XIII conference of immunologists of the Urals, symposium on primary immunodeficiency "JPROJECT'. 2016;10(2). (in Russ.)
5. Naftalin J, Hoo W, Pateman K, Mavrelos D, Holland T, Jurkovic D. How common is adenomyosis? A prospective study of prevalence using transvaginal ultrasound in a gynaecology clinic. Human Reproduction. 2012;27(12):3432-3439. doi: 10.1093/humrep/des332
6. Radzinsky VY, Sorokina AV, Zhilina NV, Morozov SG. Immunological determinants of adenomyosis from the position of evidence-based medicine. Bulletin of the Peoples' Friendship University of Russia. Ser. "Medicine. Obstetrics and gynecology". 2010;6:268-273. (in Russ.)
7. Seidova LA, Perminova SG, Demura TA Research of markers of endometrial receptivity in cervical mucus as a non-invasive method for assessing implantation potential. Obstetrics and Gynecology: Scientific and Practical Journal. 2015;(5):74. (in Russ.)
8. Morozov SG, Sorokina AV, Zhilina N.V. The role of growth factors and cytokines in the pathogenesis of adenomyosis. Obstetrics and gynecology. - 2010;2:15-17. (in Russ.)
9. Kaplina EN, Weinberg Yu.P. Derinat is a natural immunomodulator for children and adults. Moscow: The scientific book, 2007. (in Russ.)
10. Register of medicines in Russia. In: Encyclopedia of medicines and pharmacy products. M; 2017. (in Russ.)
11. Gumen AV, Kozinets IA, Shanin SN, Malinin VV, Rybakina Ye.G. Production of lymphocyte-activating factors by macrophages of mice with aging and action of short peptides. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006;9:333-336. (in Russ.)
Информация об авторе
Ирина Игоревна Куценко — д.м.н., проф., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия.
Авакимян Вероника Артемовна — ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. E-mail: [email protected].
Е.И. Кравцова — к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. E-mail:[email protected].
Томина Оксана Владимировна — к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. E-mail: [email protected].
Information about the author
1.1. Kucenko — Kuban state medical university, Krasnodar, Russia.
V.A. Avakimyan — Kuban state medical university, Krasnodar, Russia. E-mail: [email protected]
E.I. Kravcova — Kuban state medical university, Krasnodar, Russia. E-mail: [email protected]
O.V. Tomina — Kuban state medical university, Krasnodar, Russia. E-mail: [email protected]
Поступила/Received: 12.11.2017
Принята к публикации/Approved for publication: 13.12.2017
