ПРИМЕНЕНИЕ И СИНТЕЗ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.571:547.7/8

Я. М. Каток

Белорусский государственный технологический университет ПРИМЕНЕНИЕ И СИНТЕЗ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

Изучен синтетический подход к получению производных бензимидазола реакцией о-фени-лендиамина и ароматических бензальдегидов, содержащих электронодонорные, электроно-акцепторные заместители и конденсированный ароматический цикл. Получены 2-замещеные бензимидазолы, гетероциклический фрагмент которых является важным звеном природных и синтезированных соединений, имеющих фармакологическое применение и представляют возможный интерес как потенциальные биологически активные вещества.

Ключевые слова: бензимидазол, гетероциклы, альдиминовые интермедиаты, окислительное циклодегидрирование, каталитические реакции.

Ya. M. Katok

Belarusian State Technological University

APPLICATION AND SYNTHESIS OF 2-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE

A synthetic approach has been studied for the preparation of benzimidazole derivatives by the reaction of o- phenylenediamine and aromatic benzaldehydes containing electron donor, electron acceptor substituents and a condensed aromatic cycle. 2-substituted benzimidazoles were obtained, heterocyclic fragment of which is an important link of natural and synthesized compounds having pharmacological application and are of possible interest as potential biologically active substances.

Key words: benzimidazole, heterocycles, aldimine intermediates, oxidative cyclodehydrogenation, catalytic reactions.

Введение. Бензимидазол и его производные, по литературным данным, обладают различными видами биологической активности. Еще в 1944 г. ученый Вулли предположил, что бензимидазол напоминает пуриноподобную структуру и вызывает интерес химиков как потенциальная биологическая молекула [1]. Структура бензимидазола сходна со структурой нуклеотидов, например пурина, которые легко связываются с биополимерами живой системы.

пон» разработала препарат «Беномил» - фунгицид широкого спектра действия для борьбы с различными грибковыми инфекциями.

H

-N

N

N

N

I

H

бензимидазол

N H

■N N^ тиабендазол

O

NH—C—OCH

3

пурин

Ученый Бринк получил 5,6-диметил-бензимидазол в качестве продукта распада витамина В12 и впоследствии обнаружил, что некоторые из его аналогов обладают активностью, подобной витамину В12. Например К-ри-бозил-диметилбензимидазол служит аксиальным ли-гандом для кобальта в витамине В12 [2, 3].

Исследования по фунгицидной активности бензимидазолов в 1960 г. позволили на его основе получить средство под названием «Тиа-бендазол». Позже американская фирма «Дю-

N \

C=O /

NHC4HJ беномил

Дальнейшие исследования подтвердили, что бензимидазолы имеют выраженный проти-вогельминтный эффект [4]. В настоящее время получены препараты на основе альбендазола (Вормил, Зентел, Немозол) и на основе мебен-дазола (Вермакар, Вермокс, Вормин).

Действие бензимидазолов основано на том, что они нарушают процесс утилизации пита-

тельных веществ в теле паразита или грибка. Вследствие этого с течением времени микроорганизм погибает.

Н

I

N

О

МН-е-ОСН

3

N

альбендазол

О

Н

I

N

О

N

М1Н-С-ОСН

3

мебендазол

В фармакологической области аналоги бен-зимидазола находят применение также в качестве противотуберкулезных [5], противоопухолевых [6], противодиабетических, противовирусных, неврологических, эндокринологических и офтальмологических препаратов [7].

Бензимидазол и его производные можно получить в основном либо в ходе реакции конденсации моноацильных производных о-фенилендиамина, либо в процессе окислительной внутримолекулярной циклизации азометиновых соединений, полученных из о-фенилендиамина и альдегидов. В зависимости от природы реагентов, участвующих в образовании гетероцикла, существуют и специфические одно- или многокомпонентные методы замыкания бензимидазольного кольца.

Например, 2-замещенные бензимидазолы можно получить реакцией о-фенилендиамина с кислотами или галогенангидридами кислот, которые приводят к получению N-ацилпроизводных о-фе-нилендиамина. Затем внутримолекулярный ами-нолиз карбонильного соединения сопровождается образованием циклического дигидробензими-да-зола, который, подвергаясь дегидратации, переходит в целевой бензимидазол [8] (схема 1).

Взаимодействие о-фенилендиамина с ароматическими или алифатическими альдегидами позволяет синтезировать 2-замещенные бензи-мидазолы алкильного, арильного и гетероциклического характера [9, 10].

Реакция идет через образование промежуточного основания Шиффа с последующим замыканием цикла (схема 2).

Важную роль в процессе дегидрирования с образованием имидазольного цикла играет наличие окислителя. Было установлено, что избыток альдегида в отсутствие окислителя приводит к образованию альдиминовых интер-медиатов, которые в ходе перегруппировки превращаются в 1-замещенные бензимидазолы (А) (схема 3) [11, 12].

Основная часть. Целью настоящей работы было осуществить синтез 2-замещенных бензи-мидазола, содержащих различные заместители, связанные с имидазольным циклом, и изучить реакционную способность ароматических альдегидов, в молекулах которых находятся электро-нодонорные, электроноакцепторные заместители и ароматический конденсированный цикл.

II + Я-СТ Ч./^^ х

X = - ОН, - С1

NH2

О

„С КН

■САон

NH Я - Н2О

N

Я

NH

Схема 1

NH2 + Aг-c;O_П[N-cн-AгiOl.

NH2 Н- Н2О Ч/^Н

О^Аг

Схема 2

^2

+ Аг-С

О

"Н - Н2О

N

СН-Аг

^СН-Аг

Г)С\аг + ГУН"*

Л

А СНг-Аг

Схема 3

Взаимодействие о-фенилендиамина и ряда ароматических альдегидов проводили при нагревании в течение 8 ч в диметилформамиде в присутствии катализатора окислительного циклоде-гидрирования метабисульфита натрия. В качестве субстратов использовали 2-гидроксибен-зальде-гид, 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, 3-нитро-бензальдегид и 2-гидроксинафтойный альдегид. Последний был получен в условиях реакции фор-милирования по Реймару - Тиману в-нафтола.

Контроль за ходом реакции осуществляли методом аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ). Выделение продуктов достигалось с помощью перекристаллизации из этанола. В результате были получены 2-замещен-ные бензимидазолы 1-4 (схемы 4-7).

Скорость реакции нуклеофильного замещения атома кислорода карбонильной группы азотсодержащими соединениями определяется величиной частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода. Следовало ожидать, что активность реакционного центра определяется наличием заместителей в бензольном кольце, которые понижают (гидрок-сильная и метокси-группы) или повышают (нитрогруппа) недостаток электронной плотности на реакционном атоме углерода.

Установлено, что в реакции о-фенилен-диамина с 3-нитробензальдегидом понадобилось увеличение количества катализатора с 30 до 50%. Выход целевого продукта выше 50% получить не удалось. В случае 2-гидрокси-бензальдегида и 4-гидрокси-3-метоксибензаль-дегида с хорошими выходами были получены соединения 1, 2.

Реакцию о-фенилендиамина с 2-гидрокси-нафтойным альдегидом проводили при более низкой температуре (70°С), так как наблюдалось осмоление реакционной массы при повышении температуры. Количество катализатора доводили также до 50%. Выход соединения 4 также составил 50%.

Таким образом, выход целевых продуктов определяется не только скоростью образования альдиминов, но и скоростью образования цикла с последующим дегидрированием.

Структура продуктов 1-4 была доказана с использованием спектроскопии ИК и ЯМР.

Следует отметить, что образование 1-заме-щенных бензимидазола не наблюдали.

В ИК спектре соединений 1-4 появляется полоса поглощения С=К связи имидазольного цикла при 1664-1630 см-1. Валентные колебания связи К-И находятся в области 3380-3200 см-1.

Бензимидазолы, которые содержат атом водорода, связанный с азотом, легко таутомеризу-ются, и это приводит к тому, что протоны И-4 и И-7, как и протоны И-5 и И-6, в спектре ЯМР эквивалентны и проявляются при 7,67 м. д. в виде уширенного синглета (соединения 1-3) и двух дублетов при 7,28 м. д. (соединение 4, рисунок) соответственно. В спектре :Н ЯМР полученных соединений в наиболее слабом поле в области 13,20 м. д. фиксируется сигнал амидно-го протона имидазольного цикла. Сигнал протона гидроксильной группы фенола проявляется при 3,39 м. д. Положение сигналов арильных протонов хорошо согласуется с электронодоно-рыми и электроноакцепторными заместителями в кольце.

Ш2

Ч^КН

^ .О

ОИ

+

^205^

80-90°С ДМФА

ИО

"К

И

Схема 4

+

О и ^ /

С

ОН

^205

80-90°С 0—СН3 ДМФА

-к

И

.0СН3

ОН

Схема 5

1

2

.NH,

V

+

NO,

Na2S2O5| 80-90°C ' ДМФА

Схема 6

NO2

-N

H

+

NH,

/

OH

Na,S2O5^ 70°C ДМФА

Схема 7

Экспериментальная часть. Спектры 1Н ЯМР растворов веществ в DMSO-d6 с ГМДС в качестве внутреннего стандарта получены на спектрометре Bruker AVANCE (400 МГц). Контроль за ходом реакции осуществляли методом аналитической ТСХ на пластинах с силикагелем Kieselgel 60 F254 (Merck), проявитель - пары йода. Очистку растворителей проводили по стандартным методикам. Температуры плавления определены на приборе BUCHI Melting Point B 540.

При обсуждении спектральных данных использовали следующую нумерацию атомов:

H

H

Методика синтеза соединений 1-4. К раствору, полученному из 0,1 моль о-фенилен-диамина и 0,1 моль соответствующего альдегида в 10 мл ДМФА, добавляли 0,03-0,05 моль натрий метабиф-сульфита. Реакционную смесь перемешивали при нагревании до 70-90°С в течение 8 ч. Контроль протекания реакции проводили методом ТСХ.

Затем к реакционной смеси приливали 30,0 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали и су-

шили при комнатной температуре. Продукты выделяли методом перекристаллизации из этанола.

2-(1Н-бензоИимидазол-2-ил)фенол (1) получен с выходом 70%. Гид 240-242°С. Спектр ИК, см-1: 3400, 3220, 1640. Спектр 1Н ЯМР, 5, м. д. (3, Гц): 13,20 с (1Н; ИН); 8,07 д (1Н; 3 = 7,4; Н-6'); 7,67 уш. с (2Н; Н-4 + Н-7); 7,38 т (1Н; Л = 8,3; Л = 7,4; Н-4'); 7,28 дд (2Н; Л = 6,1; Л = 3,2; Н-5 + Н-6); 7,06 д (1Н; Л = 8,3; Н-3'); 7,02 т (1Н; Л = 7,4; Н-5'); 3,39 с (1Н; ОН).

4-(Щ-бензо[^имидазол-2-ил)-2-метоксифе-нол (2) получен с выходом 90%. Гш 213-215°С. Спектр ИК, см-1: 3400, 3200,1664. Спектр 1Н ЯМР, 5, м. д. (3, Гц): 13,20 с (1Н; N^1; 8,02 д (1Н; 3 = 7,7; Н-6'); 7,65 уш. с (2Н; Н-4 + Н-7); 7,28 дд (2Н; ^ = 6,1; Л = 3,2; Н-5 + + Н-6); 6,78 д (1Н; Л = 7,7; Н-5'); 6,98 с (1Н; Н-2'); 3,39 с (1Н; ОН); 3,81 с (3Н; ОСН3)

2-(3-нитрофенил)-1Н-бензоИимидазол (3) получен с выходом 50%. Гш 200-202°С.

Спектр ИК, см-1: 3382, 3182, 1630, 1521,1349. Спектр 1Н ЯМР, 5, м. д. (3, Гц): 13,20 с (1Н; Щ); 9,04 с (1Н; Н-2'); 8,63 д (1Н; 3 = 8,9; Н-4'); 8,32 д (1Н; 3 = 8,9; Н-6'); 7,85 т (1Н; 3 = 8,4; Н-5'); 7,64 уш. с (2Н; Н-4 + Н-7); 7,23 м (2Н; Н-5 + Н-6).

1-(1Н-бензоЩимидазол-2-ил)нафт-2-ол (4) получен с выходом 50%. Гш 145-147°С. Спектр ИК, см-1: 3410, 3230, 1638. Спектр 1Н ЯМР, 5, м. д. (3, Гц): 12,30 с (1Н; Ш); 8,24 д (1Н; 3 = 8,3; Н-8'); 7,96 д (1Н; 3 = 8,7; Н-4'); 7,90 д (1Н; 3 = 7,7; Н-5'); 7,68 дд (2Н; Л = 6,1; 32 = 3,2; Н-4 + Н-7); 7,52 т (1Н; Л = 8,7; & = 8,3; Л = = 7,1; Н-7'); 7,39 т (1Н; 3 = 7,1; Н-6'); 7,34 д (1Н; 3= = 8,7; Н-3'); 7,27 дт (2Н; Л = 6,1; = 3,2; Н-5 + + Н-6); 3,39 с (1Н; ОН).

;,0 7,0 7,6 7,4

Спектр 1Н ЯМР l-(lН-бензо[d]имидазол-2-ил)нафт-2-ола

7,2

В

результате проведенных

Заключение.

исследований:

— получены соединения 1-4, содержащие бензимидазольный фрагмент, который является важным звеном природных соединений, имеющих фармакологическое применение и представляющие возможный интерес как потенциальные биологически активные вещества;

полученные соединения 1-4 могут применяться в дальнейших химических превращениях с образованием функционализированных производных как по атому азота, так и по ароматическим циклам;

— изучен синтетический подход к получению 2-замещенных бензимидазола реакцией о-фени-лендиамина и ароматических бензальдегидов.

Список литературы

1. Woolley DW. Some biological effects produced by benzimidazole and their reversal by purines // The Journal of Biological Chemistry. 1944. Vol. 152. P. 225-232.

2. Brink NG, Flokers K. Vitamin-B12. Vi. 5,6-Dimethylbenzimidazole, a degradation product of vita-min-B12 // Journal of the American Chemical Society. 1949. Vol. 71. P. 2951.

3. Epstein S. S. Effect of some benzimidazoles on a vitamin B12-requiring alga // Nature. 1960. Vol. 188. P. 143-144.

4. McKellar QA, Scott EW. The benzimidazole anthelmintic agents. A review // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1990. Vol. 13. P. 223-247.

5. Patil A, Ganguly S, Surana S. A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent // Rasayan Journal of Chemistry. 2008. Vol. 1. P. 447-460.

6. Xiang P, Zhou T, Wang L, Sun CY, Hu J, Zhao YL [et al.]. Novel benzothiazole, benzimidazole and benzoxazole derivatives as potential antitumor agents: Synthesis and preliminary in vitro biological evaluation // Molecules. 2012. Vol. 17. P. 873-883.

7. Geeta Y, Swastika G. Structure activity relationship (SAR) study of benzimidazole scaffold for different biological activities: A mini-review // European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 97. P. 419-443.

8. Grimmett M. R. Best synthetic methods. Imidazole and Benzimidazole. Synthesis // M. R. Grim-mett. San Diego: Academic Press Inc, 1997. 265 p.

9. James GS, Isaac H. Organic redox reactions during the interaction of o-phenylenediamine with benzaldehyde // Tetrahedron Letters. 1971. Vol. 38. P. 351-354.

10. Veeranagaiah V, Rao NVS, Ratnam CV. Studies in the formation of heterocyclic rings containing nitrogen // Proceedings of the Indian Academy of Science, Section A. 1974. Vol. 79. P. 230-235.

References

1. Woolley DW. Some biological effects produced by benzimidazole and their reversal by purines. The Journal of Biological Chemistry, 1944, vol. 152, pp. 225-232.

2. Brink NG, Flokers K. Vitamin-B12. Vi. 5,6-Dimethylbenzimidazole, a degradation product of vita-min-B12. Journal of the American Chemical Society, 1949, vol. 71, p. 2951.

3. Epstein SS. Effect of some benzimidazoles on a vitamin B12-requiring alga. Nature, 1960, vol. 188, pp.143-144.

4. McKellar QA, Scott EW. The benzimidazole anthelmintic agents. A review. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1990, vol. 13, pp. 223-247.

5. Patil A, Ganguly S, Surana S. A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent. Rasayan Journal of Chemistry, 2008, vol. 1, pp. 447-460.

6. Xiang P, Zhou T, Wang L, Sun CY, Hu J, Zhao YL [et al]. Novel benzothiazole, benzimidazole and benzoxazole derivatives as potential antitumor agents: Synthesis and preliminary in vitro biological evaluation. Molecules, 2012, vol. 17, pp. 873-883.

7. Geeta Y, Swastika G. Structure activity relationship (SAR) study of benzimidazole scaffold for different biological activities: A mini-review. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 97, pp. 419-443.

8. Grimmett M. R. Best synthetic methods. Imidazole and Benzimidazole. Synthesis. San Diego, Academic Press Inc. Publ., 1997. 265 p.

9. James GS, Isaac H. Organic redox reactions during the interaction of o-phenylenediamine with benzaldehyde. Tetrahedron Letters, 1971, vol. 38, pp. 351-354.

10. Veeranagaiah V, Rao NVS, Ratnam CV. Studies in the formation of heterocyclic rings containing nitrogen. Proceedings of the Indian Academy of Science, Section A, 1974, vol. 79, pp. 230-235.

Информация об авторе

Каток Ядвига Марьяновна — кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры органической химии. Белорусский государственный технологический университет (220006, г. Минск, ул. Свердлова, 13а, Республика Беларусь). E-mail: [email protected]

Information about the author

Katok Yadviga Mar'yanovna - PhD (Chemistry), Associate Professor, Assistant Professor, the Department of Organic Chemistry. Belarusian State Technological University (13a, Sverdlova str., 220006, Minsk, Republic of Belarus). E-mail: [email protected]

Поступила 20.04.2020