Применение глюренорма и его место в лечении сахарного диабета 2 типа Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Применение глюренорма и его место в лечении сахарного диабета

2 типа

Л.В. Недосугова ММА им. И.М. Сеченова

Сахарный диабет 2 типа - это хроническое заболевание, развитие которого обусловлено двумя основными дефектами: снижением чувствительности (резистентностью) периферических тканей к действию инсулина и недостаточной (неадекватной) секрецией инсулина для преодоления этой резистентности. Неадекватность секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы заключается не только (и не столько) в недостаточной продукции инсулина для преодоления порога инсулино-резистентности, но и в нарушении нормального ритма секреции гормона, что проявляется в отсутствии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа 1-ой фазы инсулинового ответа, физиологическая роль которой в регуляции посталиментарной гипергликемии чрезвычайно важна. Вместе с тем, хроническая гипергликемия при сахарном диабете 2 типа развивается постепенно, и клинические симптомы болезни манифестируют обычно спустя несколько лет после развития заболевания. Поэтому очень часто уже при манифестации сахарного диабета наблюдаются специфические для диабета сосудистые осложнения, а риск сердечнососудистых нарушений повышен уже на стадии нарушения толерантности к углеводам. По статистическим данным, у больных СД 2 типа уже при первом обращении к врачу выявляются следующие микро- и макрососудистые осложнения:

• ишемическая болезнь сердца - у 30 %;

• поражение сосудов нижних конечностей - у

30 %;

• ретинопатия - у 15 %;

• нейропатия - у 15 %;

• микроальбуминурия - у 30 %;

• протеинурия - у 5-10 %;

• хроническая почечная недостаточность - до 1 %.

Хорошо известно, что при развитии сахарного диабета 2 типа риск сердечно-сосудистой летальности возрастает в 4-5 раз по сравнению с общей популяцией. При этом в 80 % случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [1] Вместе с тем, свой негативный вклад в прогрессирование сердечно-сосудистой летальности вносит и развитие с течением времени диабетической нефропатии - специфического для сахарного диабета поражения почек, начинающегося с поражения сосудов почечного клубочка и заканчивающегося узелковым или диффузным гломеруло-склерозом и хронической почечной недостаточностью. Диабетическая нефропатия (ДН), ведущая к прогрессированию почечной недостаточности, является наиболее частой причиной терминальных

поражений почек в Западном полушарии [2]. С другой стороны, ДН сопровождается 20-40-кратным повышением риска сердечно-сосудистой летальности [3]. До недавнего времени считалось, что риск развития терминального поражения почек при сахарном диабете типа 2 значительно ниже по сравнению с пациентами, страдающими сахарным диабетом типа 1 (5-10 % и 30-50 % случаев соответственно). Однако за последние 2 десятилетия отмечается нарастание случаев ХПН среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, что может быть связано как с большим распространением этого типа диабета, так и с тем фактом, что благодаря более интенсивному лечению АГ и ишемической болезни сердца (ИБС), больные с СД типа 2 дольше живут и «доживают» до развития ДН и ХПН [4].

Развитие ДН протекает в несколько стадий, и от манифестации СД до клинических проявлений ХПН проходит в среднем от 15 до 25 лет. В патогенезе развития ДН играют роль как метаболические факторы (гипергликемия, неферментное гли-кирование белков и отложение конечных продуктов неферментного гликирования в капиллярах и мезангиуме клубочков), так и гемодинамические нарушения, проявляющиеся в развитии внутри-клубочковой гипертензии за счёт релаксации афферентной (приносящей) и сужения эфферентной (выносящей) артериол. В результате происходит нарушение проницаемости базальных мембран капилляров клубочков для белков, липидов и других компонентов плазмы. Наиболее детально стадии развития ДН представлены в классификации С.Е. Мо§еп5еп [5] (табл. 1).

Как следует из таблицы 1, уже в дебюте сахарного диабета отмечается гиперфункция почек, проявляющаяся в повышении скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ), вследствие нарушения внутрипочечной гемодинамики, и сопровождающаяся увеличением размеров клубочков и почек. Однако на этой стадии не отмечается никаких клинических появлений, за исключением АГ, имеющейся у 90 % пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом до манифестации СД. Вместе с тем, АГ является одним из важнейших факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДН. С другой стороны, АГ прогрессивно увеличивается по мере ухудшения функции почек при развитии ДН и активации ре-нин-ангиотензиновой системы.

Следующая стадия - начальных структурных изменений без клинических проявлений - отмечается через 2-5 лет от манифестации СД и характеризуется утолщением базальной мембраны клубочков и увеличением объёма мезангиума; прояв-

Таблица 1. Стадии развития диабетической нефропатии [5]

Стадии ДН Клинико-лабораторные характеристики Сроки развития от начала заболевания

Гиперфункция почек Гиперфильтрация, гиперперфузия, гипертрофия почек, нормо-альбуминурия (< 30 мг/с) Дебют заболевания

Начальные структурные изменения почек Утолщение базальной мембраны клубочков, расширение мезангиума, гиперфильтрация, нормо-альбуминурия 2-5 лет

Начинающаяся ДН Микроальбуминурия (30-300 мг/с), СКФ нормальная или умеренно повышена 5-15 лет

Выраженная ДН Протеинурия, СКФ нормальная или умеренно снижена, артериальная гипертензия 10-25 лет

Уремия Снижение СКФ < 10мл/мин, артериальная гипертензия, симптомы интоксикации более 20 лет

о о оо

го

£

т

о о

OJ

го

ляется гиперфильтрацией и нормоальбуминурией, которые снижаются при адекватном гликемиче-ском контроле.

Начинающаяся нефропатия - III стадия ДН - развивается более чем через 5 лет от начала болезни и характеризуется постоянной микроальбуминурией (30-300 мг/сутки), которая выявляется только при проведении специальных тестов на микроальбуминурию. Скорость клубочковой фильтрации на этой стадии становится нормальной, либо слегка повышенной, артериальное давление имеет тенденцию к повышению, особенно при стрессах и физических нагрузках.

IV стадия ДН - клиническая нефропатия, когда микроальбуминурия перерастает в клиническую протеинурию (более 300 мг/с), а СКФ снижается. Практически у 100 % пациентов с СД типа 2 отмечается артериальная гипертензия, требующая интенсивного лечения. Появление постоянной протеинурии свидетельствует о том, что 50-75 % клубочков склерозировано и процесс в почках принял необратимый характер. С этого момента скорость клубочковой фильтрации неуклонно снижается (10 мл/мин/год).

Стадия V - уремия - стадия ХПН, развивается через 8-10 лет от начала протеинурии и характеризуется крайне низкой скоростью клубочковой фильтрации (менее 10 мл/мин), тотальным диффузным или узелковым гломерулосклерозом, нарастанием анемии, креатинина, мочевины и других токсичных продуктов обмена веществ. К этому времени практически у всех больных выявляются и другие хронические осложнения сахарного диабета, такие как полинейропатия, пролифера-тивная ретинопатия, остеодистрофия, прогрессирует АГ и ИБС.

V 30-40 % больных сахарным диабетом типа 2 микроальбуминурия (МАУ) выявляется уже при установлении диагноза. Микроальбуминурия является не только предиктором почечной патологии (как в случае с СД типа 1), но и важным маркером развивающегося атеросклероза и преждевременной смерти [6]. Повышенная сердечно-сосудистая летальность может быть следствием дисфункции эндотелия, признаком которой является МАу. 55-60 % больных с СД 2 типа с МАу погибают от инфарктов и инсультов, и лишь 3-5 % - от уремии. Развитие МАу у пациентов с СД типа 2 тесно связано с нарушениями в системе гемостаза, коагуляции, а также метаболизма глюкозы и липидов.

Вот почему так важно как можно раньше выявлять сахарный диабет и начинать интенсивное лечение, целью которого является не только компенсация углеводного обмена, но и профилактика развития и коррекция клинических проявлений диабетических сосудистых осложнений. Именно при интенсивном контроле гликемии и артериального

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Стимулирует продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

ПОКАЗАНИЯ

Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) у пациентов среднего и пожилого возраста при неэффективности диетотерапии.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, во время еды, в начале приёма пищи. Начальная доза обычно составляет 15 мг (0,5 таблетки) во время завтрака, затем её постепенно увеличивают. Суточная доза, не превышающая 60 мг, может назна-

давления удается снизить риск развития диабетических ангиопатий, что убедительно продемонстрировано в исследовании UKPDS [7], доказавшем, что снижение Hb A1c на 0,9 % приводит к снижению риска развития:

• любого осложнения или смерти, связанной с

СД - на 12 %;

• микроангиопатии - на 25 %;

• инфаркта миокарда - на 16 %;

• экстракции диабетической катаракты - на 24 %;

• ретинопатии в течение 12 лет - на 21 %;

• альбуминурии в течение 12 лет - на 33 %.

Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:

1. Снять клиническую симптоматику за счёт коррекции метаболических нарушений.

2. Улучшить самочувствие и качество жизни пациента.

3. Предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.

Симптомы диабета, такие как жажда и поли-урия, исчезают уже при снижении гликемии натощак <10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак < 7,5-8,0 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, уровень Hb A1c < 6 %), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.

Медикаментозная терапия сахарного диабета типа 2 показана в случае неэффективности диетотерапии и изменения образа жизни пациента, что позволяет снизить массу тела пациента за счёт низкокалорийной диеты и увеличения физических нагрузок. Потеря излишней массы тела сопровождается повышением чувствительности к инсулину, что снижает потребность в инсулине, необходимом для преодоления инсулинорезис-тентности. При манифестации диабета только у 15-30 % пациентов можно добиться компенсации углеводного обмена лишь за счёт изменения образа жизни и низкокалорийной диеты. Однако если в течение первых трёх месяцев не удаётся достигнуть желаемого результата, целесообразно перейти на приём лекарственных сахароснижающих препаратов, не отменяя при этом немедикаментозных средств лечения.

В таблице 2 представлены группы существующих на сегодняшний день сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета 2 типа, из которой видно, что воздействовать одновременно на оба дефекта, обуславливающих развитие сахарного диабета, - инсулинорезис-тентность и нарушение секреции инсулина - мож-

ГЛЮРЕНОРМ (Boehringer Ingelheim Pharma, Австрия)

Гликвидон Таблетки 30 мг

чаться в один прием во время завтрака, однако лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза в сутки. Увеличение дозы более 120 мг (4 таблетки) обычно не приводит к дальнейшему усилению эффекта. При переходе с другого гипогликемического средства со сходным механизмом действия начальную дозу устанавливают в зависимости от течения заболевания, и она составляет обычно 15-30 мг. Дозу увеличивают только по рекомендации врача.

Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности, Особые указания -см. в инструкции по применению препарата.

Глюре

гликвидон

... в согласии с

норм®

природой

/

щ Надежный контроль гликемии, предсказуемый эффект

(* * Минимальный риск развития гипогликемии особенно важен для пожилых больных

(* ' Доказанный нефропротективный эффект обеспечивает компенсацию диабета даже при хронической почечной недостаточности

Возможность длительной монотерапии многие годы. Минимальная частота возникновения вторичной неэффективности

(» $ Отличная переносимость в течение более 10 лет использования в России у различных категорий больных

( Оптимальная компенсация диабета отдаляет развитие характерных осложнений

(ъ ( Наиболее легко подбирается дозировка в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента

Глюренорм® - современный препарат для эффективного контроля гликемии Три уникальных свойства Глюренорма® определяют его неоспоримые преимущества

Представительство фирмы "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ"

Москва Санкт-Петербург Самара Новосибирск, /л\ Rofihrifl РРЛ"

Тел.:(495)411 -78-01,факс:(495)411 -78-02 Тел.: (812)346-77-45,факс: (812)346-78-00 Тел./факс:(8462)37-13-95 Тел./факс:(3832)28-27-82 ( III ) "wciiiiiigci

E-mail: ¡[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] ^lllll' 1П2С1П61П1

3

X

1—

<

с

о

о_

е щ

о

^

о щ

3-

X

1— 11 1

ш

<

с!

сц

<

со

о

о_

X

о

о щ

О-

о

о_

с

<

1—

<

е

о

о_

о о оо

го

£

Таблица 2. Группы пероральных сахароснижающих препаратов

№ Группы препаратов Эффекты действия

всасывание глюкозы утилизация глюкозы секреция инсулина чувствитель ность к инсулину

1. Бигуаниды (метформин) 1 т - т

2. Ингибиторы кишечных а-глюкозидаз (глюкобай, миглитол) 1 - - -

3. «Сенситайзеры» инсулина -розиглитазон, пиоглитазон - - - т

4. «Секретогены» - стимуляторы секреции инсулина (репаглинид, натеглинид, мегли-тинид) - - т -

5. Производные с/м I генерации (толбута-мид, хлорпропамид, карбутамид) - т т т

Производные с/м II генерации (гликла-зид, гликвидон, глибенкламид, глипизид, глимепирид) - т т т

но только с помощью препаратов сульфанилмоче-вины (ПСМ), которые используются в терапии сахарного диабета с середины пятидесятых годов ХХ столетия.

Механизм действия препаратов сульфанилмочевины

Хорошо известно, что ПСМ могут оказывать са-хароснижающий эффект только при сохраненной способности инсулярного аппарата к секреции гормона. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счёт связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны р-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран [8]. Роль КАТФ-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в р-клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ-каналов, что ведёт к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж-зависимых Са2+-каналов и вхождением ионов Са2+ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са2+, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами р-клетки происходит закрытие КАТФ-каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в р-клетке инсулина (рис. 1). Благодаря тому, что ПСМ повышают чувствительность р-клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (С1Р), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем глюкозы, вследствие чего восста-

Рис. 1. Механизм действия ПСМ на р-клетку

Рецептор с/м г

Глюкоза

Инсулин

навливается нормальная кривая инсулиновой секреции и, в частности, 1 фаза, необходимая для снижения посталиментарной гликемии.

Вместе с тем, стимуляция секреции инсулина, вызываемая ПСМ, может способствовать повышению аппетита, а, следовательно, и прибавке веса у пациентов, усугубляя тем самым инсулинорезис-тентность и увеличивая потребность в инсулине для преодоления этого барьера. Есть ли в таком случае смысл применять ПСМ у лиц с ожирением? Эти вполне резонные сомнения были развеяны исследованиями, подтвердившими «экстрапанкреатический» эффект действия ПСМ. Было показано, что ПСМ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину за счёт повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии [9]. Повышение чувствительности к инсулину связывают с вызываемым ПСМ возрастанием активности рецепторной тирозин-киназы, инициирующей биологический эффект гормона [10], что проявляется повышением активности гликоген-синтетазы в мышечной ткани [11], снижением печёночной продукции глюкозы [12], повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.

Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину в периферических тканях с одной стороны, и способность к адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии - с другой, ПСМ влияют на ключевые звенья патогенеза ИНСД. Поэтому длительное лечение препаратами сульфанилмочевины сопровождается снижением уровня инсулина, в сравнении с его концентрацией до начала терапии, на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности.

Вместе с тем, различные ПСМ отличаются по своей сахароснижающей активности, длительности действия, путями и формами выведения, что не может не учитываться при выборе препарата, назначаемого конкретному пациенту, имеющему определённую сопутствующую патологию и клинические проявления диабетических осложнений. Именно поэтому, исходя из основной цели лечения пациента с сахарным диабетом типа 2 - профилактики прогрессирования сосудистых осложнений -в первую очередь за счёт контроля гликемии, мы стремимся к подбору оптимальной терапии, способствующей достижению поставленной цели. Совершенно очевидно, что быстро действующие ПСМ могут активно стимулировать секрецию инсулина и эффективно снижать постпрандиальную гипергликемию. И, напротив, длительно действующие препараты будут обеспечивать лучшие показатели базальной гликемии за счёт подавления печёночной продукции глюкозы. С другой стороны, препараты с меньшей длительностью действия обладают меньшим риском развития гипогликемических состо-

яний по сравнению с препаратами длительного действия. Пациентам преклонного возраста, имеющим широкий спектр сопутствующей патологии, в первую очередь сердечно-сосудистые заболевания, более показаны препараты короткого действия, не образующие активных метаболитов, именно из-за большего риска усугубления острых сосудистых катастроф при развитии у них гипогликемических состояний. Пациентам с нарушенной функцией почек показаны препараты сульфанилмочевины быстрого действия, выведение которых происходит после деградации в печени через гепато-биллиарную систему в виде неактивных метаболитов.

Этим условиям полностью отвечает препарат сульфонилмочевины 2 генерации - глюренорм (гликвидон, фирма Boehringer Ingelheim). Во-первых, это быстродействующий препарат с периодом полувыведения 1,5 часа, что практически не сопровождается развитием гипогликемических состояний у пожилых пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Во-вторых, препарат метаболизируется в печени и 95 % его неактивных метаболитов выводятся через гепато-бил-лиарную систему, не оказывая, таким образом, негативного влияния на почки. Именно поэтому глю-реном является единственным препаратом ПСМ, который может применяться даже при наличии у пациента начальных проявлений ХПН. По данным E. Bonora и соавт. [13], глюренорм оказывает свой гипогликемизирующий эффект не только вследствие стимуляции секреции инсулина в ответ на повышение гликемии, но и за счёт повышения чувствительности периферических тканей к инсулину на рецепторном и пострецепторном уровне. В ряде исследований продемонстрировано, что наряду с низким риском развития гипогликемических состояний, препарат, тем не менее, по своей сахароснижающей активности не уступает большинству ПСМ, не вызывая при этом значимой прибавки веса [14]. В исследовании K. Strojek и соавт. [15] показано, что глюреном не уступал глик-лазиду по своим антиагрегационным эффектам. В целом ряде исследований продемонстрированы гепатопротективные свойства препарата, что по-

зволяет назначать его не только пациентам с ДН, но и при наличии патологии гепато-биллиарной системы [16-18]. При прогрессировании ХПН у пациентов с ДН возрастает риск гипогликемических состояний, особенно при назначении им инсули-нотерапии. В этих условиях комбинация малый: доз инсулина промежуточного действия с глюренор-мом считается наиболее оптимальной для поддержания должного гликемического контроля [19].

Таким образом, применение глюренорма при сахарном диабете типа 2, осложненном ДН, позволяет не только достигать оптимального гликемического контроля без сопутствующего риска гипогликемических состояний, но и способствует профилактике прогрессирования этого грозного осложнения сахарного диабета.

Литература

1. O'Brien R.C., Luo M. // Methabolism. 1997; 46: 12: Suppl 1: 22-25.

2. RitzE, RychlikI, LocatelliF, HalmS. // Am J Kidney Dis. 1999; 34: 795-808.

3. Miettinen H, Haffner SM, Lehto S. et al. // Stroke. 1996; 27: 2033-2039.

4. Ritz E, Stefanski A. // Am J Kidney Dis. 1996; 27:167-194.

5. Mogensen C.E. // Diabetologia 1999; 42: 263-285.

6. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. // Lancet 1995 ; 346: 1080-1084.

7. UKPDS 33 // Lancet. 1998; 352: 837-853.

8. Ashcroft F.M., Gribble F.M. // Diabetologia.1999; 43: 903-919.

9. Simonson D.S. // Am J Med. 1998; 89: Suppl 2A: 47-50.

10. Kolterman O.G., Gray R.S., Shpiro G. et al// Diabetes. 1984; 33: 346-354.

11. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. In: IV International symposium of Insulin Receptors and Insulin Action. Verona, 1990; S204.

12. Nyomba B.L., Freymond D. et al. // Metab Clin Exp. 1990; 39: 1204-1210.

13. Bonora E., Moghetti P., Querena M. et al. // J Endocrinol Invest. 1992; Jan; 15: 1: 1-11.

14. Malaisse W.J. // Drugs 2006; 7: 6: 331-337.

15. Strojek K., Bresler M., Gumprecht J., Grzeszczak W., Trautsolt W. // Pol Arch Med Wewn. 1993; 89: 4: 315-319.

16. Балаболкин М.И., Недосугова Л.В. // Проблемы эндокринологии. 1993; 39: 4: 16-18.

17. Дедов И.И., Демидова И.Ю. и др. // Проблемы эндокринологии. 1993, 39: 3: 6-8.

18. Kreze A., Vozar J., Razus P., Lacko A., Malek Z., Putz Z. // Vnitr Lek. 1991; 37: 9-10: 761-767.

19. Podrouzkova B., Krusova D. // Vnitr Lek. 1992; 38: 10: 963-967.