CC BY
42
ПРИМЕНЕНИЕ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ В КОМПЛЕКСЕ ЛЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
А.А. Оразмурадов, А.О. Горгидзе, Ю.А. Хамоева, Т.В. Кузенкова, И.В. Юдочкина, Ф.А. Паенди, Е.М. Мурадян, Е.А. Шишкин, Т.А. Старцева
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов Ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия
К.М. Рябцев, Е.А. Воронина
Городская клиническая больница №29 Госпитальная площадь, 2, 111020, Москва, Россия
В обзоре представлены современные концепции этиологии и патогенеза гестационного сахарного диабета, его влияние на течение беременности, рост и развитие плода, патогенетические основы применения ГБО в комплексе лечения и профилактики сахарного диабета.
Ключевые слова: беременность, гестационный сахарный диабет, диагноз, ГБО.
Гестационный сахарный диабет (ГСД) занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, оставаясь одной из наиболее сложных проблем современного акушерства. По данным Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, 2002), распространенность всех форм сахарного диабета (СД) среди беременных достигает 3,5% [12, 23], сахарного диабета 1-го и 2-го типов - 0,5%, гестационного диабета, или диабета беременных, - 1-3%. Перинатальная смертность при беременности, осложненной сахарным диабетом любого типа, составляет 30-50%о [11]. Через 3 мес после родов у 4 из 100 женщин с гестационным диабетом развивается типичная клиническая картина сахарного диабета 2-го типа [22], через 1 год - у 18% и через 8 лет - у 46% [9]. Особую проблему представляют своевременное выявление женщин с гестационным сахарным диабетом, разработка его эффективного скрининга путем выделения и обследования групп повышенного риска. Хотя для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее даже незначительная гипергликемия негативно отрается на состоянии здоровья плода и новорожденного [21].
ГСД - нарушение углеводного обмена, приводящее к гипергликемии различной степени выраженности, начавшееся или впервые выявленное во время настоящей беременности.
По разным статистическим данным, ГСД является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются эндокринологи и акушеры. Он встречается у 4% беременных [3], а, по наблюдениям Н.И. Солонец (1992), в I триместре - у 2,1%, во II - у 5,6%, в Ш - у 3,1%.
В настоящее время определяют 4 формы нарушения толерантности к глюкозе. К первой форме относятся женщины, которые имели сахарный диабет 1-го и 2-го типа
до зачатия. Он классифицируется как прегестационный диабет. Эти женщины не подвергаются скринингу и диагностическим тестам на наличие СД. Вторая форма включает женщин с гипергликемией, впервые выявленной во время беременности. После родов уровень глюкозы у них нормализуется. Две оставшиеся формы нарушения толерантности к глюкозе - это само нарушение толерантности к углеводам и гипергликемия, индуцированная приемом токолитиков [23, 36, 38].
Все еще не совсем ясно, почему беременность способна вызывать временное диабетическое состояние. Ее диабетогенный эффект может быть обусловлен многими причинами, среди которых наиболее вероятны ускоренное разрушение инсулина плацентой [33], увеличение во время беременности секреции половых стероидов и других гормонов с контринсулиновым действием [34, 35], изменение секреции инсулина, уменьшение чувствительности тканей к инсулину [39] или комбинация двух или более из вышеперечисленных механизмов [35,39].
Имеются доказательства изменения секреции инсулина у женщин во второй половине беременности [30], а также нарушения его действия на рецепторном и пострецепторном уровнях [31, 33, 38].
Частично инсулинорезистентность, проявляющуюся в уменьшенной способности инсулина вызывать поглощение и окисление глюкозы тканями, связывают с действием тех же гормонов (прогестерон, кортизол, пролактин, плацентарный лактоген, хорионические гонадотропины), повышенный уровень которых наблюдается у беременных [29].
В последние годы именно развитию инсулинорезистентности во второй половине беременности уделяется основное внимание, хотя до сих пор ее механизм, особенно на молекулярном уровне, остается нераскрытым [33]. По современным представлениям, резистентность к инсулину, как и при СД 2-го типа, является главной патофизиологической особенностью ГСД. В этих условиях, когда относительно сниженная секреция инсулина не в состоянии преодолеть блокаду его биологического действия, и развивается ГСД [29, 33].
С точки зрения перспективы развития СД беременность представляет собой физиологический стрессовый тест для В-клеток поджелудочной железы, являясь для организма «диабетогенным фактором». Во время физиологической беременности в организме женщины происходят выраженные метаболические изменения, при этом основную роль играют выделяемые плацентой в кровь матери эстрогены, прогестерон и плацентарный лактогенный гормон, продукция которых на протяжении беременности нарастает и достигает в Ш триместре максимальных величин. В первой половине беременности под действием эстрогенов увеличивается утилизация глюкозы вследствие пассивного ее переноса от матери к плоду; происходит активный транспорт аминокислот через плаценту; имеет место ускоренное расщепление жиров с сопутствующим повышением уровня свободных жирных кислот и триглицеридов; отмечаются гиперплазия в-клеток поджелудочной железы, гиперинсулинемия [26, 43]. Со второй половины беременности резко возрастает продукция плацентарного лактогена, обладающего, подобно гормону роста, липолитическими свойствами. Общий
эффект гормональных изменений в этот период характеризуется инсулинорезистентностью, снижением утилизации глюкозы инсулиночувствительными тканями, усилением липолиза и сдвигом метаболизма в организме матери в сторону повышенного использования в энергетических целях продуктов липидного обмена, появляется тенденция к развитию метаболического ацидоза [28]. К другим факторам, способствующим развитию резистентности к инсулину, относятся ускоренное разрушение инсулина почками, активизация инсулиназы плаценты и повышенные уровни циркулирующих стероидов, потенциально способных вызвать диабет. В Ш триместре беременности наблюдаются снижение уровня глюкозы и аминокислот в крови натощак, повышение содержания свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина, липопротеидов, кетоновых тел. После приема пищи, несмотря на более высокий подъем уровня инсулина (в 3-4 раза по сравнению с таковым у небеременных), содержание глюкозы в крови более длительное время остается повышенным. Физиологические изменения, происходящие в организме при беременности, могут в ряде случаев привести к срыву компенсаторных механизмов повышения секреции инсулина в ответ на появившуюся инсулинорезистентность и развитию гестационного сахарного диабета [32, 33].
В ряде случаев развитие ГСД генетически детерминировано, что подтверждается выявлением специфических моноклональных антител к островковым клеткам поджелудочной железы и лейкоцитарных антигенов DR3, DR4, типичных для больных СД 1-го типа. Такой вариант нарушения углеводного обмена сопровождается выраженной клинической симптоматикой, гипергликемией и обусловлен инсулинопенией вследствие деструкции В-клеток [18, 33]. У большинства же гестационный СД протекает с невыраженной гипергликемией и отсутствием клинических симптомов. Такие женщины обычно старше общей популяции, и у них чаще встречается ожирение.
Гестационный диабет в данном случае обычно развивается во II триместре и в этих случаях, скорее всего, связан с возрастанием инсулинорезистентности. Во время беременности, осложненной нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность возрастает как вследствие ухудшения капиллярного кровотока, так и в результате нарушения транскапиллярного транспорта инсулина и наличия пострецепторного дефекта. Существует мнение, что при гестационном СД подавляется нормальное фосфорилирование белков, которое происходит в глюкозотранспортных молекулах. Этот пострецепторный дефект может быть связан с ожирением, возникшим еще до беременности и в дальнейшем проявившимся в виде ГСД [15, 41].
Инсулинорезистентность у женщин с ГСД может быть более выражена вследствие более интенсивной секреции контринсулярных гормонов у матери, в плаценте и у новорожденного, а именно плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, эстрогенов, прогестерона, пролактина и кортизола [10]. Но механизм, согласно которому происходит данное изменение, до конца не ясен.
Известно, что инсулинорезистеность не единственная причина возникновения ГСД, более того, есть мнение, что появляющееся снижение секреции инсулина играет
решающую роль. Исследование индивидуального соотношения инсулиночувствительности/инсулиносекреции у женщин с ГСД показало, что меньшинство (20-30%) имеют нормальную функцию в-клеток для их степени инсулинорезистентности [38]. Есть мнение, что во время гестационного диабета сниженная инсулиночувствительность присутствует до зачатия и еще более снижается при прогрессировании беременности. Это связано со снижением первой фазы ответа инсулина и нарушенным подавлением продукции глюкозы печенью, которое развивается в конце беременности. Последствием инсулинорезистентности и сниженной секреции инсулина являются повышение концентрации в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот, некоторых аминокислот и кетонов. Каждая из этих субстанций в свою очередь сопоставима с массой тела новорожденного и, в некоторых случаях, - с неблагоприятным исходом беременности.
Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена обусловлена необходимостью выявления группы беременных, у которых своевременные терапевтические мероприятия позволят предотвратить осложнения беременности и перинатальные потери, а также предупредят развитие явного сахарного диабета и связанных с ним осложнений [8, 33]. Однако в настоящее время эта инициальная форма нарушения углеводного обмена часто остается недиагностированной, что прежде всего связано с отсутствием общепринятых стандартных методик проведения глюкозотолерантных тестов во время беременности, подходов к выделению групп риска; являются дискуссионными также сроки проведения нагрузочных тестов, противоречивы взгляды на интерпретацию результатов анализов [27].
В настоящее время доказано, что независимо от степени тяжести нарушений углеводного обмена, даже при незначительной гипергликемии у матери, риск развития диабетической фетопатии велик. В научных работах, посвященных проблемам акушерской диабетологии, много внимания уделяется вопросам патогенеза диабетической фетопатии [36,42]. При этом учитываются влияние гипергликемии у матери, наличие сосудистых осложнений основного заболевания, роль стероидных гормонов плаценты, развитие плацентарной недостаточности, роль гипофизарно-надпочечниковой системы плода. Однако до настоящего времени не существует единой теории развития диабетической фетопатии, не определены критерии оценки степени тяжести этой патологии у плода и новорожденного, недостаточно изучена роль плацентарного фактора в формировании данной патологии.
Диабетическая фетопатия (ДФ) - это заболевание, которое проявляется комплексом фенотипических признаков, развившихся внутриутробно у плода в процессе гестации. Есть основания полагать, что они появляются с начальных сроков беременности, когда происходит закладка органов и систем, под влиянием гормональной стимуляции (недостаток инсулина, повышенная функция надпочечников, изменение функции щитовидной железы) и метаболизма (гипергликемия, гипопротеинемия и т.д.). Это подтверждается тем, что признаки ДФ развиваются после 26 нед. гестации, в 24 нед. беременности при поздних выкидышах у абортусов уже имеются ранние проявления ДФ (диспропорция тела, характерный внешний вид,
большая печень и др.). Подавляющее большинство детей, родившихся у матерей с СД 1-го типа, больны ДФ (96%); 85% родившихся у матерей с СД 2-го типа, имеют признаки ДФ, а при ГСД такие признаки отмечены у 49% новорожденных [14].
К фенотипическим относятся по крайней мере 14 признаков ДФ, они встречаются с разной частотой и в различных сочетаниях. Наиболее часто встречаются пастозность мягких тканей, гепатомегалия, лунообразное лицо, короткая шея, избыточная масса тела, короткие конечности, гипертрихоз, одутловатость лица. Симптомокомплекс ДФ не только включает в себя характерные внешние фенотипические признаки и замедленное развитие функциональных систем плода и новорожденного, но и может проявляться в диспропорциональном строении некоторых внутренних органов. Гипертрофия одних органов (в первую очередь сердца, надпочечников, реже печени и почек) может сочетаться с уменьшением массы других: мозга и вилочковой железы (тимуса).
Врожденные аномалии развития плода при беременности, осложненной сахарным диабетом, встречаются в 5 раз чаще, чем в общей популяции. Неблагоприятные воздействия, испытываемые плодом, нарушают его развитие и адаптивные возможности, что находит отражение в увеличении перинатальной смертности. Особые проблемы в раннем неонатальном периоде обусловлены высоким риском развития респираторного дистресс-синдрома вследствие ингибирующего воздействия гиперинсулинемии на созревание легочного сурфактанта. К обменным нарушениям новорожденных при гестационном диабете относят гипогликемию, гипербилирубинемию, полицитемию, нарушение минерального обмена.
По данным современных исследований установлено, что воздействие ГСД выходит за рамки перинатального периода и в дальнейшем приводит к развитию ожирения и сахарного диабета [22, 30]. Необходимо отметить прямую зависимость между компенсацией сахарного диабета и возникновением диабетической фетопатии. Многие перинатальные осложнения могут быть устранены при компенсации СД у матери. Целью терапии таких беременных является строгий контроль уровня глюкозы в крови, который представляет собой основу для предупреждения осложнений как у матери, так и у плода [4, 24, 40].
В последнее время появляется все больше исследований, в которых указывается на роль гипоксии в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Наличие гипоксии при различных формах диабета отмечена многими авторами, которые считают, что выраженные расстройства метаболизма и микроциркуляции при диабете связаны с кислородной недостаточностью и лежат в основе различных тяжелых осложнений во время беременности. В этой связи привлекает внимание использование у данной категории больных ГБО как одного из методов эффективного устранения кислородной недостаточности.
Применение ГБО существенно улучшает результаты лечения беременных, страдающих сахарным диабетом. У больных, получавших ГБО, существенно снижает частота манифестации латентного диабета, кетоацедотической комы, значительно уменьшается количество осложнений беременности. По-видимому, гипоксия у больных с сахарным диабетом имеется с самого начала беременности даже при самых легких
формах заболевания. Она вызывает изменения кислотно-основного состояния, приводит к активации процессов перекисного окисления липидов, дестабилизации биологических мембран, деградации макроэргических соединений и нуклеопротеидов, активации калликреин-кининовой системы (ККС), резко выраженным расстройствам микроциркуляции и реологии крови. Все эти нарушения, тесно связанные между собой, усугубляют друг друга и являются причиной многочисленных осложнений со стороны жизненно важных органов и систем. Так, активация ККС, обусловленная гипоксией, приводит к расстройствам микроциркуляции, нарушению сосудистой проницаемости и транскапиллярного обмена, что, в свою очередь, усугубляет кислородную недостаточность, нарушения метаболизма в клетках, в том числе в гепатоцитах, вызывая нарушения функционального состояния печени. Безусловно, при этом страдают и углеводный обмен, в регуляции которого печени принадлежит важная роль, и выработка активных компонентов ККС, что приводит к дальнейшему нарушению ее регуляторного действия.
Гипоксия и связанные с ней расстройства ККС и микроциркуляции вызывают изменения не только у матери, но и у плода, главным образом за счет расстройств маточно-плацентарного кровообращения, что в дальнейшем приводит к внутриутробной гипоксии плода и диабетической фетопатии, обуславливающей высокую перинатальную смертность. Если в начальный период активация ККС и нарушения микроциркуляции имеют компенсаторный характер в ответ на гипоксию, то в дальнейшем, с увеличением срока беременности и декомпенсацией диабета, они приобретают патологический характер, приводя к развитию грубых нарушений жизненно важных органов и систем.
Положительный эффект ГБО у беременных с сахарным диабетом может быть связан с устранением гипоксии, улучшением микроциркуляции, функционального состояния печени и в-клеток инсулярного аппарата поджелудочной железы, повышением углеводной толерантности. Кроме того, не исключается благоприятное действие гипероксии на фамакодинамику лекарственных препаратов в комплексной антидиабетической терапии.
Таким образом, является целесообразным включение ГБО в комплекс антидиабетической терапии у беременных не только с гестационным сахарным диабетом, но и при других формах заболевания. Данный метод лечения, безусловно, не устраняет заболевание, но значительно уменьшает гипоксию и оказывает благоприятное влияние в наиболее критический для больных период, связанный с беременностью. Благодаря применению ГБО удается предотвратить ухудшение состояния больных и значительно снизить число осложнений у матери, плода и новорожденного.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.: Видар,
2000. - С. 112.
[2] Айламазян Э.К., Аржанов О.Н., Кошелева Н.Г. и др. Плацентарная недостаточность:
диагностика и лечение: Учебное пособие. СПб., 2000. - С. 32.
[3] Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Тер арх - 2000; - 10: - С. 5-10.
[4] Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. М: Медицина - 2005; - С. 90-93.
[5] Бойкова Ю.В. Клиническая визуальная диагностика - 2002; - Выпуск III: - С. 25-44.
[6] Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютютик В.Л. Пробл репрод -2001; - 7: 5: - С. 31-34.
[7] Демидов В.Н., Розенфельд Б.Е. Пробл репрод - 1998; - 4: - С. 11-18.
[8] Дедов И.И., Фадеева В.В. Введение в диабетологию: Руководство для врачей. М: Берег
- 1998; - С. 62-65.
[9] Дедов И.И., Шеетакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. М: Универсум паблишинг - 2003; - С. 456.
[10] Кулаков В.И., Орджоникидзе И. В., Тютюнник ВЛ. Плацентарная недостаточность и инфекция: Руководство для врачей. - М., - 2004; - С. 165.
[11] Кулаков В.И//. Акуш и гин - 2005; - С. 78-91.
[12] Кулаков В.И., Серов В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. М: Литгерра - 2005; - С. 409-417.
[13] Медведева М.В. Ультразвуковая фотометрия: Справочные таблицы и номограммы. -М: Реал Тайм - 2006; - С. 11-17.
[14] Ордынский В. Ф. //Ультразвуковая и функциональная диагностика 2005; 5: 21—22.
[15] Павлова Т.В., Петрухин В.А., Терехова Н.В. и др .// Вести Рос ассоц акуш гин - 1999; -1: - С. 5-28.
[16] Руководство по гипербарической терапии, под ред. Байдина С.А., Граменецкого А.Б., Рубинчика Б.А., - М., - «Медицина» - 2008, - С. 146-148.
[17] Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О. Р. //Вопр гинекол акуш и перинатол - 2003;
- 2: - С. 53-63.
[18] Сухих Г. Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. - М - 2003; - С. 400.
[19] Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С., Бурлев В.А. //Пробл репрол - 2000; - 6: 4: - С. 41-45.
[20] Федорова М.В. // Акуш и гин - 1997; -5: - С. 40-43.
[21] Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М: Медицина - 2001; - С. 103-105.
[22] Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бурдули Г.М. Заболевание эндокринной системы и обмена веществ у беременных. - М - 2001; - С. 19-20.
[23] American Diabetes Association. Position statement. Diabetes and congenital • malformations. // Diabetes Care - 2004; - 27: - Р. 76-78.
[24] Ballutavkiene D., Petrenko V. Itemational J // Obstet Gynec - 2002; - 78: - Р. 207-211.
[25] Chamok-Jones D.S., Burton G.J. Baillieres // Best Pract Res Clin Obstet Gynec - 2000; - 14: 6: - Р. 953-968.
[26] Chan K.L., Ho L.F., Lao Т.Т. J // Placenta - 2003; - 24: - Р.985-988.
[27] DavidK., TurokM.D. //Am Fam Physician - 2003; 68:1: - Р. 1767-1772.
[28] Garducci AA., Corrado F. //Diabet Nutr Metabol - 1999; 4: - Р. 264-270.
[29] Germain A.M., CarvajalJ., Sanchez M. et al. // J Obstet Gynec - 1999; 94: 2: - Р. 284-289.
[30] Hunger-Dathe W., Mosebach N., Samam A. //Exp Clin Endocrinol Diabetes - 2006; - 114: -Р. 11-17.
[31] Janson Т., Ekstrand Y., Wennergren M.D. Am // J Obstet Gynec - 2001; -184: - Р. 111-116.
[32] Jovanovic L., Knopp R.H. //Diabetes Care - 2001; - 24: - Р. 1130-1136.
[33] Lin CO, Wen S.F., Wu Y.H. //Chang Gung Med J - 2005; 28: - Р. 794-800.
[34] Mirghani H.M., Hamud O.A. // Am J Perinatol - 2006; - 23: - Р. 21-24.
[35] Nordin N.M., Wei J. W., NaingN.N.// Obstet Gynec Res - 2006; 32: - Р. 107- 114.
[36] Taricco J., Radaelli M.S.// J Placenta - 2003; - 24: - Р. 343-347.
[37] The Expert Committee of the Diagnosis and classification of Diabetic Mellitus. Position
[38] statebient. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. // Diabetes Care - 2000; -23: - P. 4-19.
[39] Turn A., Man A., Winter C, Pacini G. Eur J // Clin Invest - 2006; - 36: - P. 22-28.
[40] Waikinshaw S.A. //Current Obstet Gynec - 2002; - 12: - P. 346-353.
[41] West J., Walkinshaw S.A. Treatment for gestational diabetes and impaired glucose tolerance in pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library. Chichester. John Wiley and Sons -2004; - Issue - 2: - P. 20-70.
[42] WolfH.S, Ebenbichler C.F., Huter 0. //Eur J Endocrinol - 2000; - 142: - P. 623-629.
[43] Wong S.F., Fung Y.C., Jeremy J.N. //Diabetic Care - 2002; - 25: -P. 1681-1684.
[44] Zuniga-Gonzales S.A. //Gynec Obstet Med - 1998; 66: - P. 221-226.
THE USAGE OF HYPERBARIC OXYGENATION IN COMPLEX TREATMENT OF GESTATIONAL DIABETES MELLITUS
A.A. Orazmuradov, A.O. Gorgidze, Yu. A. Hamoeva, T.V. Kuzenkova, I.V. Yudochkina, F.A. Paendi, E.M. Myradyan, E.A. Shishkin, T.A. Starceva
Department of Obstetrics and Gynecology with the course of Perinathology of Peoples' Friendship University of Russia
Mikluho-Maklaya st., 8, Medical Faculty, 117198, Moscow, Russia
K.M. Ryabcev, E.A. Voronina
Clinical Hospital № 29
Gospitalnaya sq., 2, 111020, Moscow, Russia
In this overview are presented the modern conceptions of ethiology and pathogenesis of gestational diabetes mellitus, his influence in the flow of pregnancy, growth and development of fetus, pathogenetic basis of HPO 's usage in complex treatment and prophylaxis of diabetes mellitus. Key words: pregnancy, gestational diabetes mellitus, diagnosis, treatment, HBO.
