CC BY
44
УДК: 615.281.03:617
ПРИМЕНЕНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
Д.М.САБИРОВ, Э.А.САТВАЛДИЕВА
Prophylactic and therapeutic application of fluoroquinolones in surgery infection
D^.SABIROV, EASATVALDIEVA
Ташкентский институт усовершенствования врачей, Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
Представлены проблемы гнойно-септических осложнений в хирургии. Подробно описаны спектр противо-микробной активности фторхинолонов, их фармакокинетика, фармакоэкономические аспекты и перспективы использования в хирургии. Приведен целый ряд исследований, научно доказывающих эффективность фторхинолонов у больных с хирургической патологией.
Ключевые слова: хирургическая инфекция, антибактериальная терапия, фторхинолоны.
The issues of purulent-septic complications in surgery have been presented. Fluoroquinolones anti-microbe activity, their pharmacokinetics and perspectives of using in surgery are described in details.
Keywords: surgical infections, antibacterial therapy, fluoroquinolones.
Эмпирический подход к антибиотикотерапии в хирургическом стационаре является определяющим, в частности, на начальном этапе лечения. От грамотного выбора средств и методов стартовой терапии зависит самое главное: удастся ли остановить инфекционный процесс на начальной фазе его развития или он будет прогрессировать. Правильная врачебная тактика обеспечивает успех борьбы с внебольничной условно-патогенной микрофлорой, а неправильная повышает риск присоединения внутригоспитальных патогенов, возможности борьбы с которыми более ограничены, и соответственно, приводит к пролонгации пребывания больного в стационаре. Все сказанное имеет прямое отношение к осложненным вне-больничным инфекциям, требующим не только оперативного лечения, но и назначения антибактериальных средств. Эти инфекции, как правило, обусловлены полимикробными этиологическими причинами, включающими ассоциации грамположительных и грамот-рицательных аэробов и анаэробов. Следовательно, широкий спектр действия антибиотика является одним из определяющих критериев его выбора. Немаловажное значение имеют также фармакокинетика антибактериального препарата, его переносимость и фармакоэкономические аспекты лечения. Даже при наличии микробиологических данных существуют сложности их клинической оценки, что затрудняет установление ведущего возбудителя. Среди аэробных микроорганизмов при внебольничных интраабдоми-нальных инфекциях преобладают грамположитель-ные кокки — золотистый стафилококк, обычно чувствительный к метициллину, пиогенный и другие стрептококки. Грамотрицательные микроорганизмы представлены бактериями семейства Enterobacteri-aceae: прежде всего E. coli, реже — другими видами (Klebsiella spp., Proteus spp.). К сожалению, даже вне-больничные штаммы энтеробактерий способны продуцировать различные В-лактамазы, инактивирующие незащищенные пенициллины и цефалоспорины 2-го, иногда и 3-го поколения.
В настоящее время при выполнении экстренных хирургических вмешательств при перитоните различного генеза стандартной методикой антибиотикотера-
пии (как профилактической, так и лечебной) является применение минимум двух препаратов — цефалоспо-рина 3-го поколения и метронидазола. Эти режимы терапии не лишены недостатков — в последние годы их эффективность снизилась в результате более частого выделения микроорганизмов, устойчивых к этим антибиотикам. Поэтому в клинической практике возникла необходимость поиска замены существующим методикам антибиотикотерапии.
Анализ эффективности различных схем антибиотикотерапии показывает, что при эмпирическом подходе успех стартовой терапии достигается не более чем в 65% случаев. В остальных случаях необходимо назначение антибактериальных препаратов второй линии, иногда — повторное оперативное вмешательство, при этом часть больных погибает. При неуспехе стартовой терапии значительно увеличиваются сроки госпитализации и существенно (в 3-10 раз) возрастает стоимость излечения одного больного (затраты на дополнительные парентеральные антибиотики + новая операция + дополнительные дни пребывания в стационаре). Поэтому интерес представляют новые антибактериальные средства. К ним относятся новые фторхинолоны, являющиеся препаратами с повышенной активностью против грамположительных микроорганизмов и анаэробов.
Внедрение в практику фторхинолонов 3-го поколения вывело их общее использование за узкие рамки "антибиотиков для лечения инфекций мочевыводя-щих путей" за счет большего объема распределения и более широкого спектра действия (3-е поколение обладает более высокой активностью на грамположи-тельные бактерии, чем 2-е поколение фторхинолонов). Наиболее часто используемым препаратом 3-го поколения фторхинолонов является левофлоксацин.
Спектр активности лефлоцина включает: 1) грампо-ложительные микроорганизмы Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину Staphylococcus haemolyticus, чувствительный к метициллину Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus group С, G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, чувствительный и устойчивый к пенициллину Streptococcus pyogenes, Staphylococcus haemolyticus,
устойчивый к метициллину; 2) грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundll, Elkenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus inluenzae, чувствительный и устойчивый к ампициллину, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhallis ß+/ß-, Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Burkholderia cepatia, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens; 3) анаэробы: Bacteroldes fragilis, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ttietallotam-lcron, Clostridium difficile; 4) атипичные микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.
Лефлоцин хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма. В эффективных концентрациях и длительно он обнаруживается в слюне, мокроте и слизистой бронхов, легких, миндалинах, экссудате среднего уха, почках, предстательной железе, яичках, желчи, желчном пузыре, моче, коже, костной ткани, яичниках, эндометрии; перитонеальном, синовиальном и раневом экссудатах. Проникает в мышечную и жировую ткань, спинномозговую жидкость. Накопление лефлоцина в фагоцитах способствует повышению бактерицидной активности в отношении внутриклеточных и внеклеточных возбудителей за счет стойкого поддержания высокой концентрации препарата в тканях и жидкостях в очаге инфекции. Около 30-40% препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат практически не метаболизирует-ся. Выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 часов с мочой экскретируется 80-85% введенной дозы. Скорость внутривенного введения лефлоцина составляет 100 мл раствора (500 мг левофлоксацина) в течение 60 минут. Назначается один раз в сутки, при тяжелых состояниях два раза в сутки по 100 мл раствора. Ле-флоцин хорошо переносится и является самым безопасным среди всех фторхинолонов.
Учитывая столь широкий спектр активности и системность действия, лефлоцин стали использовать во многих отраслях медицины. Как показали результаты ряда исследований, лефлоцин проявил более высокую эффективность по сравнению с другими антибактериальными препаратами при лечении больных госпитальными и негоспитальными пневмониями, сепсисом, инфекциями мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальными инфекциями, в профилактике развития внутрибольничных инфекций и других воспалительных заболеваний.
Г.П.Козинец и соавт. [3] приводят данные об использовании лефлоцина для борьбы с инфекцией у пациентов с ожогами при общей площади поражения до 40% в составе эскалационной схемы антибиотикотерапии.
В Украинском центре колопроктологии М.П.Захараш и соавт. [2] провели исследование эффективности антибиотикотерапии для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений у 124 больных, перенесших полостные оперативные вмешательства. Пациентам основной группы внутривенно капельно вводили лефлоцин по
500 мг 1-2 раза в сутки периоперационно (первая доза антибиотика вводилась не более чем за 1 ч до каждого разреза) и в зависимости от объема и тяжести операции — в течение 2-3 дней, а в отдельных случаях — 57 дней после вмешательства. Больные контрольной группы получали такое же профилактическое лечение, но с использованием таких препаратов, как цефтази-дим, цефоперазон, ципрофлоксацин, офлоксацин, ме-ропенем, цефепим. По результатам исследования выявлено уменьшение послеоперационных инфекционных осложнений на 5%, сокращение сроков пребывания больного в стационаре в 1,2 раза. Делается вывод, что использование препарата лефлоцин для профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных с колопроктологической патологией способствует скорейшему выздоровлению, улучшению качества жизни, уменьшению стоимости лечения, служит препятствием нарастанию антибиотикорезистентности и культивированию госпитальных штаммов.
Е.П.Коновалов и соавт. [4] приводят данные наблюдения 22 пациентов с тяжелыми формами острого панкреатита. Применение лефлоцина 500 мг один раз в день в комбинации с орнидазолом 500 мг 2 раза в день внутривенно капельно сравнивалось с использованием в монотерапии карбапененемов и комбинации цефалоспоринов 3-4-го поколения в сочетании с орнидазолом. Отмечена тенденция к более быстрому устранению плевролегочных осложнений.
П.Д.Фомин и соавт. [7] у 27 пациентов с гнойно-воспалительными процессами мягких тканей (9 - с крупными абсцессами мягких тканей, 13 - с флегмонами мягких тканей, 2 - с гнойно-воспалительными процессами кисти, 3 - с парапроктитом) в качестве антибактериальной терапии использовали лефлоцин. 23 больным лефлоцином назначали в дозировке 500 мг/ сут., 4 — 1000 мг/сут. (3 больной с парапроктитом, 1 — с обширной флегмоной). Преимущества препарата заключаются в высокой активности по отношению к большинству микроорганизмов, высеваемых из очагов гнойного воспаления. Результаты бактериологических исследований показывают, что при довольно разнообразной бактериальной обсемененности ран к лефлоцину чувствительны все микроорганизмы, в то время как к цефалоспорину многие представители флоры устойчивы. Данные бактериологических исследований подтверждены более быстрым очищением и заживлением ран, что выразилось в сокращении сроков лечения в среднем на 2-4 суток, отсутствием необходимости в продолжительной антибактериальной терапии. При применении лефлоцина у большинства больных достаточно 5-дневного курса с дозировкой 500 мг 1 раз в сутки, в то время как цефалоспорин приходилось вводить 7-10 дней, нередко в сочетании с метронидазолом.
В клинике факультетской хирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета накоплен большой опыт применения левофлоксацина для лечения и профилактики инфекций различной локализации и степени тяжести у хирургических больных [1]. Основными показаниями к назначению препарата являлись неосложненные формы интраабдоминальной инфекции (хирургические инфекции желчевыводящих путей, дивертикулит, деструктивные формы аппендицита без распространен-
Применение фторхинолонов в профилактике и лечении хирургической инфекции
ного перитонита); вторичный внебольничный перитонит вследствие деструкции органов брюшной полости; нозокомиальные интраабдоминальные инфекционные осложнения (деструктивный панкреатит, послеоперационный перитонит), нозокомиальная пневмония. Левофлоксацин применяли в дозе 500-750 мг 1 раз в сутки в виде инфузии длительностью 1 ч. У больных с интраабдоминальной инфекцией левофлоксацин комбинировали с метронидазолом в дозе 1,5 г/сут внутривенно. Продолжительность лечения левофлоксацином при неосложненных интраабдоми-нальных инфекциях не превышала 3-5 дней, а в остальных случаях составила 7-14 дней. Для периопе-рационной профилактики у плановых больных с абдоминальной и сосудистой патологией первую дозу (500 мг) левофлоксацина вводили внутривенно капельно за 30 мин до проведения кожного разреза, препарат в такой же дозе однократно вводили парентерально и в ближайшие 2 суток после операции. Наилучшие результаты получены при лечении неосложненных вне-больничных интраабдоминальных инфекций — у 95% больных на фоне короткого курса лечения левофлоксацином отмечалось гладкое течение послеоперационного периода. Левофлоксацин продемонстрировал высокую клиническую эффективность в лечении вторичного внебольничного перитонита и нозокомиаль-ной пневмонии — 83,3% благоприятных результатов.
В проспективном рандомизированном клиническом исследовании с участием 60 пациентов с острым холангитом R.Kiesslich и соавт. [12] установлена одинаковая клиническая эффективность внутривенного применения левофлоксацина (500 мг/сут.) и цефтриаксона (2 г/ сут.) в дополнение к терапии метронидазолом (1,5 г/сут.). При этом все выделенные у пациентов штаммы микроорганизмов продемонстрировали in vitro более низкую резистентность к левофлоксацину.
В исследовании, проведенном В.П.Яковлевым и соавт. [9] в Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, показана эффективность терапии левофлокса-цина у 28 больных с инфекциями мягких тканей различного происхождения и локализации (острые гнойные заболевания, посттравматические и послеоперационные гнойные раны, синдром диабетической стопы, трофические язвы, пролежни, пневмония, развившаяся на фоне гнойного процесса мягких тканей). Левофлоксацин назначали в дозе 500 мг 1 раз в сутки. У всех больных была достигнута положительная динамика клинических признаков гнойного процесса. К 3-м суткам лечения у большинства пациентов стойко нормализовалась температура тела, улучшился аппетит, нормализовался сон, больные стали более активными, что указывало на уменьшение или исчезновение интоксикации. Излечение за период применения левофлоксацина получено у 19 пациентов, в том числе у больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей, послеоперационными гнойными ранами мягких тканей и посттравматическими гнойными ранами с повреждением и без повреждения костей. У 9 больных с синдромом диабетической стопы, трофическими язвами, пролежнями к концу 10-дневного курса лечения левофлоксацином отмечалось улучшение клинического течения раневого процесса. В целом элиминацию микробов (полная, частичная и элиминация с колонизацией) после лечения левофлоксацином
наблюдали у 22 (78,6%) больных. Изучение фармако-кинетики левофлоксацина показало, что в течение продолжительного времени концентрация в сыворотке крови и во многих тканях, полученных от больных во время оперативного вмешательства, превышала МПК грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных у больных с инфекциями мягких тканей.
В открытом мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании с участием 499 пациентов с бактериемией/сепсисом A.Geddes и соавт. [11] провели сравнение применения левофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза в сутки внутривенно и внутривенного введения имипенема/циластатина 1 г 3 раза в сутки. Клиническая эффективность в группе пациентов, получавших левофлоксацин, была на 4% выше, а удовлетворительный бактериологический ответ — на 4% больше. Средняя длительность госпитализации в группе левофлоксацина составила 9 дней, в группе сравнения — 11 дней.
У 47 пациентов с негоспитальным уросепсисом в мультицентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании Е.Concia, F.Marchetti [10] сравнили эффективность терапии левофлоксацином в дозе 500 мг 2 раза в сутки внутривенно (у 19 пациентов в среднем после 5 дней терапии) и пиперацилли-ном/тазобактамом в дозе 4/0,5 г 3 раза в сутки в течение <14 дней. Оба препарата назначали в комбинации с амикацином 7,5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней. Клиническую стабилизацию отмечали раньше в группе левофлоксацин (3,9 дня против 4,9 дня).
В.Г.Мишалов и соавт. [5] приводит данные использования лефлоцина у 158 больных с сочетанными ате-росклеротическими поражениями экстракраниальных артерий, артерий нижних конечностей и воспалительными процессами брюшной полости. Лефлоцин использовался по 500 мг один раз в день в течение 5-7 дней. Использование лефлоцина привело до снижения количества послеоперационных осложнений.
П.Д.Фомин и соавт. [8] приводят данные о клинической эффективности монотерапии лефлоцином (33 больных, 16 из них — в дозе 500 мг/сут. и 18 — 1000 мг/сут.) в сравнении с традиционной схемой цефтриак-сон плюс метронидазол в периоперативной профилактике и лечении абдоминальных хирургических инфекций. Установлено, что монотерапия левофлоксацином является клинически более эффективной (сокращение срока госпитализации пациентов, ранняя нормализация лабораторных показателей), чем комбинированное применение цефтриаксона и метронидазола. К тому же монотерапия левофлоксацином имеет явные фармакоэкономические преимущества перед комбинированным использованием антибиотиков.
В хирургической клинике Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи в 20092011 гг. накоплен достаточный опыт применения лефлоцина (Юрия-Фарма) для лечения и профилактики инфекций различной локализации и степени тяжести у 193 больных. Препарат назначался при интраабдоминальной инфекции (хирургические инфекции жел-чевыводящих путей, дивертикулит, деструктивные формы аппендицита, перитонит); внутрибольничных пневмониях. Левофлоксацин применяли в дозе 500 мг 2 раза в сутки инфузионно. У больных с интраабдоми-
нальной инфекцией левофлоксацин комбинировали с метронидазолом в дозе 1,5 г/сут. внутривенно. Продолжительность лечения лефлоцином составила в среднем 7-14 дней. Эффективность лефлоцина в лечении интраабдоминальной хирургической инфекции и внутрибольничной пневмонии составила 82,7% (Сабиров Д.М., 2009).
Учитывая, что результаты обзоров, выполненных ведущими мировыми педиатрами, свидетельствуют о преувеличенной опасности артротоксичности ФХ у детей, Э.А.Сатвалдиева и соавт. [6] применили их по жизненным показаниям у детей с тяжелой хирургической госпитальной инфекцией в условиях детского ОРИТ Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи. В исследование были включены самые тяжелые пациенты хирургического профиля, перенесшие абдоминальные операции по поводу кишечной непроходимости (4), разлитого перитонита (5), травматического разрыва кишечника (2) и пищевода (1); вмешательства по поводу травм головного мозга (трепанации черепа) c гематомами различной локализации (5), с дренированием по Арендту (3); урологических операций по поводу врожденного уретеро-гидронефроза (III-IV степень, ХПН, уросепсис) (3). Комбинированная антимикробная терапия применялась у детей с тяжелым течением госпитальной инфекции с вовлечением в синдром полиорганной недостаточности более 2-3 органов. Эффективность антимикробной терапии составила 87%. Авторы считают, что при наличии микробиологического подтверждения полирезистентных грамотрицательных госпитальных штаммов (Enterobacter, P.aeruginosa, Klebsiella spp.) и в случаях длительного пребывания больного в ОРИТ для лечения вышеуказанных жизнеугрожающих состояний показан левофлоксацин.
Выводы:
1. Эмпирический подход к антибиотикотерапии в хирургическом стационаре является определяющим, в частности на начальном этапе лечения. От грамотного выбора средств и методов стартовой терапии зависит самое главное: удастся ли остановить инфекционный процесс на начальной фазе его развития или он будет прогрессировать.
2. Широкий спектр действия антибиотика является одним из определяющих критериев его выбора. Сегодня актуален вопрос о резистентности микроорганизмов. Немаловажное значение имеют также фармакоки-нетика антибактериального препарата, его переносимость и фармакоэкономические аспекты лечения. Этим всем требованиям соответствует препарат лефлоцин.
3. Лефлоцин высокоэффективен при лечении абдоминальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, сепсиса, ожогов, в профилактике внутрибольнич-ных инфекций в абдоминальной и сосудистой хирургии, воспалительных заболеваний в урологии и детской хирургии.
Литература
1. Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Попов Т.В. и др.
Фторхинолоны при лечении инфекций в хирургии и
интенсивной терапии: место и эффективность левофлоксацина. Comsilium medicum 2007; 2(6): 45-51.
2. Захараш М.П., Яремчук И.А., Кучер Н.Д., Лышав-
ский А.В. Применение препарата Лефлоцин для профилактики и лечения инфекционных осложнений в послеоперационный период у больных с колопроктологической патологией. Мистецтво лшування 2006; 3 (29): 78-79.
3. Козинец Г.П., Коваленко А.Н., Слесаренко С.В. Ожоговая болезнь. Мистецтво лтування 2008; 12 (36): 9-15.
4. Коновалов Е.П., Роговский М.П. Панкреатическая инфекция: современный подход к диагностике и лечению. Мистецтво лтування 2006; №4 (30): 76-77.
5. Мишалов В.Г., Черняк В.А., Бондар М.В. «Основные направления инфузионной и интенсивной терапии сепсиса. Укр хiмiотер журн, 2008; 1-2 (22); 239-243.
6. Сатвалдиева Э.А., Сабиров Д.М., Абдуллаев Р.Т. и др. Лефлоцин в терапии тяжелых госпитальных инфекций в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Мед журн Узбекистана, 2010; 1: 7-11.
7. Фомин П., Лиссов А., Сидоренко В. Лефлоцин в лечении больных с массивными гнойно-воспалительными процессами мягких тканей. Doctor 2006; 1: 50-51.
8. Фомин П.Д., Лиссов А.И., Козлов С.Н., Сидоренко В.М. Применение левофлоксацина в абдоминальной хирургии. Укр хiмiотер журн 2010; 99-101.
9. Яковлев В.П., Литовченко К.В. Левофлоксацин -новый антимикробный препарат группы фторхино-лонов. Часть 1. Инфекции и антимикробная терапия 2001; 3(5): 132-140.
10. Concia E., Marchetti F. LEVT07 Study Group: Early discharge of hospitalised patients with community-acquired urosepsis when treated with levofloxacin in sequential therapy. Arch Ital Urol Androl 2006 78(3): 112-114.
11. Geddes A, Thaler M, Schonwald S et al. Levofloxacin in the empirical treatment of patients with suspected bacteraemia/sepsis: comparison with imipenem/ cilastatin in an open, randomized trial. J Antimicrob Chemother 1999; 44(6): 799-810.
12. Kiesslich R., Will D., Hahn M. et al. Ceftriaxone versus Levofloxacin for antibiotic therapy in patients with acute cholangitis. Z Gastroenterol 2003; 41 (1): 5-10.
ХИРУРГИК ИНФЕКЦИЯНИНГ ПРОФИЛАКТИКАСИ ВА ДАВОЛАШДА ФТОРХИНОЛОНЛАРНИ КУЛЛАШ
Д.М.Сабиров, Э.А.Сатвалдиева Тошкент врачлар малакасини ошириш институти, Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Хирургияда йирингли-септик асоратлар муаммола-ри ёритилган. Фторхинолонларнинг микроорга-низмларга карши фаоллиги спектри, фармакокинети-каси, фармакоэкономикаси ва хирургияда куллаш истикболлари батафсил санаб утилган. Хирургик касалликларда фторхинолонларнинг самарадорлиги-ни тасдикловчи бир катор тадкикотлар келтирилган.
Контакт: Сатвалдиева Элмира Абдусаматовна, отделение детской реанимации РНЦЭМП. 100115, Ташкент, ул.Фархадская, 2. Тел.: +99890-1882699
