CC BY
177
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Применение Фраксипарина во время планирования и ведения беременности при привычном невынашивании
З.Х. Кумыкова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
У 1% женщин, планирующих беременность, диагностируется привычное невынашивание беременности (ПНБ). В обзоре перечислены наследственные тромбофилические состояния, приводящие к ПНБ; приведены доводы в пользу назначения антитромботической терапии при неуточненной ПНБ, а также перечислены низкомолекулярные гепарины как препараты патогенетической терапии ПНБ, обусловленного антифосфолипидным синдромом и наследственными формами тромбофилии.
Fraxiparine prescription during planning and management of pregnancy in case of habitual miscarriage
Z.Kh. Kumykova V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center
of Ministry of Healthсаre of the Russian Federation, Moscow
In one percent of women planning a pregnancy refractory pregnancy Loss (RPL) is diagnosed. In this Keywords:
review hereditary thrombophilic states, Leading to RPL, are Listed; arguments for antithrombotic treatment nadroparm rakmrn,
for unspecified RPL are given; Low molecular weight heparins as drugs for pathogenic therapy of RPL caused pregnancy loss by anti-phospholipid syndrome and hereditary forms of thrombophilia are Listed.
Ключевые слова:
надропарин кальция, привычное невынашивание беременности
Среди женщин, планирующих беременность, 1% имеют привычное невынашивание, определяемое как 3 предшествующие потери беременности. Когда привычное невынашивание определяется как 2 предшествующие потери беременности, частота возрастает до 5% [1]. Несмотря на то что значительное число потерь беременности ассоциировано со скрытыми хромосомными проблемами у эмбриона или плода, в рутинной практике они идентифицируются с трудом, поскольку не всегда материал после выскабливания подходит для подобного исследования. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) может быть проявлением анти-фосфолипидного синдрома (АФС), который ассоциируется с доказанным повышением образования тромбина и тромботического повреждения плаценты, а также наследственных форм генетических тромбофилий.
Было установлено, что у женщин с ПНБ, страдающим АФС, лечение с применением низкомолекулярных гепа-ринов (НМГ) и аспирина может улучшать исходы беременности [2, 14]. У женщин с классическим АФС и тромбозами в анамнезе обязательным является назначение
гепаринотерапии с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коа-гуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (81-100 мг/сут), препаратов кальция в суточной дозе 1500 мг и витамина D. Назначение ацетилсалициловой кислоты беременным возможно только во II триместре, в I и III триместрах возможно применение дипиридамо-ла по 75 мг 2-3 раза в сутки. Необходима своевременная коррекция дефицита магния, учитывая молекулярные механизмы взаимосвязи магния и факторов системы гемостаза (снижение синтеза тромбоксана, ослабление гиперкоагуляции и вазоконстрикции, снижении воспаления эндотелия сосудов).
Наследственные формы тромбофилии также ассоциированы с ПНБ [3, 14]. Эти данные получены из ретроспективных исследований «случай-контроль». Степень ассоциации между наследственными тромбофилиями и ПНБ значительно варьирует в разных исследованиях, что, вероятно, обусловлено гетерогенностью дизайна и методологией исследований, объемом выборки, включения групп высокого риска, определением ПНБ, различиями генети-
ческого фона в популяционных исследованиях. Однако данная ассоциация повторяется в систематических обзорах, где полиморфизмы фактора V Лейдена и протромбина G20210A ассоциированы с повышением относительного риска потери беременности в I триместре приблизительно в 2 раза. Кроме того, существует ассоциация данных полиморфизмов с привычной потерей во II триместре беременности.
К наследственным тромбофилическим состояниям, приводящим к ПНБ, относятся:
■ дефицит антитромбина III;
■ мутация фактора V (Лейден);
■ дефицит протеина С;
■ дефицит протеина Б;
■ мутация гена протромбина G20210A;
■ гипергомоцистеинемия.
Показаниями к обследованию для выявления редких причин тромбофилии являются:
■ отягощенный семейный анамнез - тромбоэмболии в возрасте до 45 лет у родственников;
■ неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 45 лет;
■ рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственников;
■ тромбоэмболические осложнения при беременности, после родов, при использовании гормональной контрацепции;
■ повторные потери беременности, мертворождения, задержка развития плода, отслойки плаценты;
■ раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром.
Ассоциация наследственных и приобретенных тром-
бофилий с ПНБ вызвала появление гипотезы, согласно которой ПНБ неизвестной этиологии может отражать протромботический фенотип в целом, так же как специфическая тромбофилия. Подобный эффект может отражать не только тромботические проблемы в плацентарной площадке, но и неблагоприятные эффекты активации коагуляции на трофобласт во время имплантации. Если протромботический фенотип, не связанный со специфи-
ческой врожденной тромбофилией, обусловливает ПНБ, тогда логически обоснованно применение антитромботи-ческой терапии при неуточненной ПНБ.
В систематическом обзоре безопасности применения НМГ во время беременности частота успеха вынашивания беременности в группе беременных с ПНБ, получающих НМГ, достигает 85% [4, 9].
Независимо от молекулярной массы все препараты гепаринового ряда не обладают свойствами трансплацентарного перехода. Это позволяет использовать НМГ на любых сроках беременности и, что особенно важно, в I триместре [5]. В исследованиях не приводятся доказательства их тератогенного действия или риска фетального кровотечения при их применении. Пролонгированное использование нефракционированного гепарина при беременности ассоциировано с деминерализацией костной ткани, симптоматическим остеопо-розом и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, причем каждый из этих факторов может приводить к артериальному и венозному тромбозу [6].
В настоящее время НМГ являются антикоагулянтами выбора при беременности. НМГ разрешены и наиболее применимы в акушерской практике, причем самая длительная история применения принадлежит надропарину кальцию. Безопасность и эффективность НМГ продемонстрирована в обсервационных исследованиях и систематических обзорах [7].
Фармакокинетика гепаринов при беременности изменяется в зависимости от срока беременности. Это обусловлено изменениями при беременности объема циркулирующей плазмы, увеличением гломеру-лярной фильтрации, наличием в плаценте гепариназы. Пик концентрации гепарина, время максимальной концентрации и длительность действия при беременности ниже, чем у тех же женщин после родов. Это вызывает необходимость введения гепаринов при беременности с меньшим интервалом между введениями соответствующей индивидуальной дозы, чем это принято вне беременности.
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Фраксипарин
Эноксапарин
Дальтепарин
Гепарин
Рис. 1. Суммарная биодоступность различных низкомолекулярных гепаринов при оценке Heptest при подкожном введении 2,5 мг/кг
З.Х. Кумыкова
ПРИМЕНЕНИЕ ФРАКСИПАРИНА ВО ВРЕМЯ ПЛАНИРОВАНИЯ И ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Сравнение относительного ГИТ-потенциала различных НМГ. Гравиметрическая концентрация 10 мкг/мл в сравнении с контролем
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Сравнение профиля активации тромбоцитов различных НМГ. Гравиметрическая концентрация 10 мкг/мл в сравнении с контролем
Ех
о. го
го
о ^
о X т
Рис. 2. Сравнительная оценка ГИТ-потенциала и профиля активации тромбоцитов у различных НМГ
%
При сравнительной оценке суммарной биодоступности различных НМГ при подкожном введении 2,5 мг/кг и контрольном заборе крови в течение 24 ч показана более высокая биодоступность надропарина кальция, что обусловливает меньшую суточную дозировку в сравнении с другими НМГ [8] (рис. 1).
НМГ обусловливает существенно меньший риск гепа-рин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в сравнении снефракционироваными гепаринами и оказывают значительно меньший эффект на минеральную плотность костной ткани [6]. Применение НМГ в низких дозах не требует такого строгого гемостазиологического контроля, как при использовании гепарина натрия.
В исследовании 2777 беременных, получавших НМГ, не зарегистрировано ни одного случая ГИТ, ассоциированной с тромбозом [10].
Надропарин кальций - наиболее безопасен в отношении ГИТ и активации тромбоцитов in vitro [8] (рис. 2).
Гестационная тромбоцитопения (определяемая как количество тромбоцитов <100х106 клеток/л) может
возникать более чем у 7% здоровых беременных, так же как при осложненной беременности, например, при преэклампсии. В одном из предшествующих исследований описан один случай ГИТ у беременной, получавшей НМГ, имеющей аналогичное осложнение до беременности с возвратной тромбоцитопений, но без тромботических осложнений.
Отсутствие доказательств ГИТ в этих исследованиях поддерживают недавние рекомендации Американской коллегии пульмонологов об отсутствии необходимости мониторирования количества тромбоцитов у беременных женщин, получающих исключительно НМГ в отличие от нефракционированных гепаринов [11]. Указанные данные в основном относятся к надропарину кальцию, эноксапарину и дальтепарину, меньше данных касается применения других НМГ (например, тинзапарина). Применение НМГ не ассоциировано с повышением риска тяжелых кровотечений во время родов, в большинстве случаев они первично обусловлены акушерской ситуацией (атония матки, разрывы мягких родовых путей).
Гематома
Припухлость
Отек
Боль
Чувство жжения
Зуд
Рис. 3. Результаты рандомизированного перекрестного исследования [15]
**
**
В том же систематическом обзоре показано существенное снижение риска гепарин-индуцированного остеопороза у беременных, получавших НМГ, по сравнению с нефракционированным гепарином. Общий риск данного осложнения составил 0,04% и был обусловлен единственным документированным случаем послеродового остеопоретического перелома позвоночника у женщины, получавшей НМГ в высокой дозе (15 000 МЕ) в течение 36 нед [12]. В одном центре было сообщено о 3 случаях остеопоретических переломов, ассоциированных с использованием тинзапарина во время беременности [13].
Надропарин кальций - единственный НМГ с кальциевой солью, обусловливающей меньшую болезненность
при длительных инъекциях, что показано в рандомизированном слепом перекрестном исследовании на 60 пожилых постельных больных [15] (рис. 3).
Таким образом, НМГ являются важнейшими препаратами патогенетической терапии ПНБ, обусловленного АФС и наследственными формами тромбофилии. Баланс эффективности и безопасности, меньшие суточные дозы использования и хорошая переносимость надропарина кальция делают его применение во время беременности приоритетным, что особенно актуально в связи с большой частотой продолжительных курсов приема НМГ у беременных, а также их использования с превентивной целью в послеродовом периоде.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Кумыкова Заира Хасановна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: zai-kumykova@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. ESHRE Capri Workshop Group. Genetic aspects of female reproduction. Hum Reprod Update. 2008; Vol. 14: 293-307.
2. Rai R., Cohen H., Dave M., Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ. 1997; Vol. 314: 253-7.
3. Robertson L., Wu O., Langhorne P., Twaddle S., Clark P., Lowe G.D., Walker I.D., Greaves M., Brenkel I., Regan L., Greer I.A. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2005; Vol. 132: 171-96.
4. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review. Blood. 2005; Vol. 106: 401-7.
5. Bank I., Libourel E.J., Middeldorp S., Van Der Meer J., Buller H.R. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Hemost. 2003; Vol. 1: 859-61.
6. Berndt N., Khan I., Gallo R. A complication in anticoagulation using low-molecular weight heparin in a patient with a mechanical valve prosthesis: a case report. J Heart Valve Dis. 2000; Vol. 9: 844-46.
7. Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost. 2003; Vol. 1: 433-38.
8. Fareed J., Walenga J.M., Hoppensteadt D., Huan X., Nonn R. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N Y Acad Sci. 1989; Vol. 556: 333-53.
9. Ebina Y., Yamada H., Kato E.H., Yamamoto R., Sakuragi N., Fujimoto S. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin in thrombophiliacomplicated pregnancy. J Obstet Gynaecol Res. 2002; Vol. 28: 251-7.
10. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005; Vol. 106, 2: 401-7.
11. Harenberg J. Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancy with subcutaneous r-hirudin. Gynecol Obstet Invest. 2000; Vol. 49: 67-9.
12. Hunt B.J., Doughty H.A., Majumdar G., et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb Haemost. 1997; Vol. 77: 39-43.
13. Byrd L.M., Johnston T.A., Shiach C., Hay C.R.M. Osteoporotic fracture and low molecular weight heparin [abstract]. J Obstet Gynaecol. 2004; Vol. 24 (suppl 1): S11.
14. Alijotas-Reig J., Garrido-Gimenez C. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage. Obstet. Gynecol. Surv. 2013; Vol. 68, N 6: 445-66.
15. Albanese C., et al. comparison of the local tolerability of two subcutaneous low molecular weight heparins: CY216 and enoxaparin. Curr Ther Research. 1992; Vol. 51 (3):469-75.
