CC BY
64
61itkina.qxd 3/21/2006 1:05 РМ Раде 61
Применение Фраксипарина в комплексной терапии гестоза
Л.В. Иткина, Е.В. Мозговая
Поиск эффективных методов лечения гестоза до сих пор остается актуальной проблемой современного акушерства в связи с тем, что этиология и патогенез этого осложнения беременности окончательно не выяснены. При этом в развитии гестоза очевидна решающая роль дисфункции эндотелия, которая создает условия для повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов, спазма сосудов, нарушений микроциркуляции, тромботических осложнений. Поэтому патогенетически обоснованным в лечении ге-стоза является применение антитромбоци-тарных и антикоагулянтных препаратов.
На сегодняшний день наиболее используемым в акушерстве антикоагулянтным средством является гепарин, который не проникает через плаценту и не оказывает вредного влияния на плод. По механизму действия гепарин является прямым ингибитором тромбина, а по биохимическому строению — гликозаминогликаном. Синтезируемые в эндотелии гликозаминоглика-ны поддерживают отрицательный заряд сосудистой стенки, участвуют в регуляции водного и энергетического обмена, активируют процессы фибринолиза, а попадая в циркулирующую кровь, оказывают сильнейшее антитромботическое действие и восстанавливают поврежденный эндотелий. Однако при длительном применении гепарина может развиваться ряд тяжелых осложнений, при его назначении требуется осторожность и тщательный контроль состояния беременной.
Поэтому более целесообразным представляется применение низкомолекулярных
НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта,
Санкт-Петербург
гепаринов (НМГ), имеющих ряд преимуществ перед нефракционированным гепарином (НФГ): хорошая биодоступность, длительное действие, более предсказуемый ан-тикоагулянтный эффект, низкая частота развития нежелательных эффектов. Убедительно доказана безопасность НМГ, в том числе отсутствие трансплацентарного перехода и тератогенного действия на плод.
Материал и методы исследования
Нами было проведено исследование сравнительной эффективности традиционной терапии гестоза и ее сочетания с НМГ Фраксипарином.
Все обследованные пациентки (п = 51) с гестозом — нефропатией I и II степени тяжести в третьем триместре беременности — были разделены на две группы. В первую группу вошли беременные, получавшие наряду с общепринятой терапией гестоза НМГ Фраксипарин (п = 23). Вторую группу составили 28 беременных, получавших только традиционное лечение: гипотензивную, седативную, инфузионную терапию, препараты, улучшающие почечный кровоток. Группы были сопоставимы по возрасту, сроку гестации, паритету, сопутствующей соматической и гинекологической патологии.
Показанием для назначения Фраксипа-рина служило наличие гестоза — нефропатии 1—11 степени тяжести. Противопоказаниями к назначению препарата являлись: декомпенсированный сахарный диабет со свежими кровоизлияниями на глазном дне, тяжелые формы гестоза (нефропатия III сте-
-------------------Лечебное дело 1.2006
л
Результаты исследований
пени, преэклампсия, эклампсия), тяжелая артериальная гипертензия с артериальным давлением (АД) более 160/100 мм рт. ст., нарушение функции печени, полное предле-жание плаценты, обострение гастродуоденальной язвы, повышенная чувствительность к гепарину, гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.
Фраксипарин назначали в дозе 0,3 или 0,6 мл 1 раз в день в виде подкожных инъекций. Дозировка препарата зависела от массы тела (до 70 кг — 0,3 мл, более 70 кг — 0,6 мл) и тяжести гестоза (при нефропатии II степени доза составляла 0,6 мл независимо от массы тела). Таким образом 16 (70%) беременных получали Фраксипарин в дозе 0,6 мл, а 7 (30%) — по 0,3 мл. Длительность терапии определялась динамикой клинических проявлений гестоза: при нефропатии I степени она составила 6,8 ± 2,7 сут, а при нефропатии II степени — 8,3 ± 2,9 сут.
До и после проведенного курса терапии в обеих группах анализировались клиниколабораторные данные, показатели тромбо-цитарно-сосудистого гемостаза, уровни маркеров эндотелиальной дисфункции, а также исходы беременности для матери и плода.
Результаты исследования
В результате традиционной терапии при нефропатии I степени наблюдалось снижение систолического АД от 136 ± 1 до 121 ± ± 2 мм рт. ст. (р < 0,001) и диастолического АД от 88 ± 1 до 81 ± 2 мм рт. ст. (р < 0,01), однако не отмечалось изменения показателей, характеризующих функцию почек. При нефропатии II степени произошло достоверное снижение только систолического АД — от 145 ± 3 до 131 ± 4 мм рт. ст. (р < 0,05); при этом суточная доза клофели-на (основного применявшегося гипотензивного препарата) увеличилась в 1,4 раза: с 0,18 ± 0,01 до 0,26 ± 0,01 мг/сут (р < 0,001). Несмотря на некоторое улучшение показателей гемодинамики, было отмечено уменьшение суточного диуреза на 13% (с
Лечебное дело 1.2006------------------
1408 ± 44 до 1225 ± 30 мл/сут, р < 0,01) и увеличение протеинурии в 1,2 раза (с 0,12 ± ± 0,01 до 0,15 ± 0,01 г/л, р < 0,05).
В группе Фраксипарина у пациенток с нефропатией I степени не было выявлено различий в динамике АД и функции почек по сравнению с группой традиционной терапии. В то же время у беременных с нефропатией II степени не отмечалось ухудшения концентрационно-выделительной функции почек (при аналогичных с контрольной группой изменениях показателей гемодинамики).
При анализе показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза до лечения отмечено, что у беременных с гестозом интенсивность агрегации была выше, чем у здоровых беременных. Однако при увеличении тяжести нефропатии с I до II степени интенсивность агрегации ослабевала, и возрастали нарушения обратимости первичной агрегации тромбоцитов.
При традиционной терапии нефропатии I степени усугублялись гиперагрегационные изменения, что проявлялось ускорением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 14% — с 4,3 ± 0,06 до 3,7 ± 0,1 мин (р < 0,001) и увеличением доли пациенток с нарушением обратимости первичной агрегации на 25%. При применении Фраксипа-рина у 50% беременных агрегация тромбоцитов становилась обратимой. У беременных с нефропатией II степени в ходе традиционной терапии гестоза наблюдался дальнейший гипоагрегационный сдвиг активности тромбоцитов в виде замедления их взаимодействия на 14,6%: с 3,5 ± 0,2 до 4,1 ± 0,1 мин (р < 0,05), а при добавлении к терапии Фраксипарина дальнейшего угнетения агрегационной активности тромбоцитов не происходило.
Состояние свертывающей системы крови у беременных с гестозом характеризовалось гиперкоагуляцией, прогрессирующей по мере увеличения тяжести нефропатии. При традиционном лечении гестоза не отмечено улучшения показателей коагуля-
Фттт в терапии гестоза
Исходы беременности для матери и плода
1Т / Группа Группа
Исходы беременности традиционной Фраксипарина
терапии (п = 28) (п = 23)
Срок преждевременных родов, нед 33,5 ± 0,8 35,3 ± 0,5
Кесарево сечение при преждевременных родах 6 (21%) 3 (13%)
Прерывание беременности при доношенном сроке 3 -
Кровотечения в родах до 500 мл - -
Кровотечения в родах более 500 мл 1 -
Оценка новорожденного по шкале Апгар, баллы 6,0 ± 0,8 6,6 ± 0,5
Масса тела ребенка при рождении, г * Различия между группами достоверны, р < 0,05. 2080 ± 71 2428 ± 25*
ционного потенциала крови, а после добавления в терапию Фраксипарина у беременных с нефропатией I степени индекс активированного частичного тромбоплас-тинового времени увеличился с 0,9 ± 0,01 до 1,01 ± 0,03 (р< 0,01).
При анализе маркеров эндотелиальной дисфункции исходно у беременных с гесто-зом выявлено повышение уровня нитритов крови (конечных продуктов метаболизма N0), фактора Виллебранда и количества десквамированных эндотелиоцитов, что находилось в соответствии с тяжестью нефропатии.
После традиционной терапии происходило увеличение уровня всех маркеров эндотелиальной дисфункции: при нефропатии I степени возросло содержание нитритов на 14,3% (с 7,2 ± 0,4 до 8,4 ± 0,3 мкМ, р < 0,05) и фактора Виллебранда на 13,9% (со 142,4 ± 5,6 до 165,4 ± 5,8%, р < 0,05), а при нефропатии II степени увеличилось количество десквамированных эндотелиоци-тов в 1,3 раза (с 18,0 ± 1,5 до 23,7 ± 1,7 х х 104/л). После лечения с использованием Фраксипарина ухудшения этих показателей эндотелиальной дисфункции не происходило.
При использовании НМГ в комплексной терапии гестоза по сравнению с группой традиционной терапии улучшились показатели, характеризующие благополу-
чие исхода беременности для матери и плода (таблица). Уменьшалось число случаев досрочного родоразрешения в связи с прогрессированием гестоза, беременность пролонгировалась на более длительный срок, новорожденные имели более высокую оценку по шкале Апгар и большие росто-весовые показатели. Кроме того, детям в 2 раза реже требовалось лечение в условиях палаты интенсивной терапии — 6 (21%) и 3 случая (13%). Отмечена также достаточно высокая безопасность Фраксипарина в плане геморрагических осложнений: случаев патологической кровопотери не отмечено.
Таким образом, НМГ Фраксипарин в комплексном лечении гестоза оказал положительное влияние на динамику клиниколабораторных данных, агрегационной активности тромбоцитов, параметров свертывающей системы крови и исходы беременности для матери и плода. Это позволяет рекомендовать Фраксипарин как эффективное средство для лечения сосудистых повреждений при гестозе. Для иллюстрации данных нашего исследования приводим клинические примеры.
Пациентка П., 29 лет, страдающая хроническим пиелонефритом, поступила в клинику при сроке беременности 35 нед с диагнозом нефропатии I степени. При поступлении уровень АД 140/90 мм рт. ст., протеи-нурия 0,19 г/л, явления гиперкоагуляции по
-Лечейш шМЖ16 Г
-Л-
Результаты исследований
данным коагулограммы, повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов, снижение порога чувствительности первичной агрегации. Была начата комплексная терапия гестоза и назначен Фраксипарин по 0,3 мл 1 раз в день в течение 7 дней. В результате проведенного лечения произошло снижение и стабилизация уровня АД в пределах 120/80-130/80 мм рт. ст., протеину-рия в разовой порции мочи не превышала 0,033 г/л, отмечено снижение интенсивности агрегации тромбоцитов. Роды в срок через естественные родовые пути, оценка новорожденного по шкале Апгар 8 баллов. Кровопотеря в родах составила 200 мл. Мать и новорожденный были выписаны домой на 7-е сутки послеродового периода.
Пациентка Д., 36 лет, страдающая гипертонической болезнью II стадии, варикозной болезнью и ожирением, поступила в клинику при сроке беременности 34 нед. Предыдущая беременность осложнилась тяжелым гестозом, что потребовало ее досрочного прерывания при сроке 35 нед. Уровень АД составлял, несмотря на гипотензивную терапию, 150/100-160/100 мм рт. ст., наблюдалась протеинурия 0,066 г/л, снижение суточного диуреза, выраженные отеки голеней, кистей рук, передней брюшной стенки. По данным коагулограммы выявлялась гиперкоагуляция (уровень фибриногена превышал 5 г/л), гиперагрегация тромбоцитов. В результате проведенной терапии с применением Фраксипарина 0,6 мл в сутки в течение 10 дней удалось стабилизировать АД в пределах 130/90 мм рт. ст. без увеличения дозировки гипотензивных средств, нормализовать диурез, уменьшить протеинурию. Отмечено улучшение показателей свертывающей системы крови (снижение уровня фибриногена до 4-4,2 г/л) и уменьшение интенсивности агрегации тромбоцитов. Беременность была пролонгирована до доношенного срока, пациентка родоразрешена через естественные ро-
довые пути с применением длительной эпидуральной анестезии. Оценка новорожденного по шкале Апгар составила 7 баллов, через 5 мин - 8 баллов. Кровопотеря в родах 250 мл. Послеродовый период протекал без осложнений, пациентка с ребенком выписана домой на 9-е сутки.
Пациентка Ц., 21 года, первородящая, с миопией высокой степени и дистрофическими изменениями в сетчатке, поступила в клинику при сроке беременности 34-35 нед с явлениями гестоза (нефропатия II степени), хронической плацентарной недостаточности. Уровень АД 150/100 мм рт. ст., протеинурия в разовой порции мочи 0,099 г/л, по данным тромбограммы - снижение скорости АДФ-индуцированной агрегации. По данным фетометрии - асимметричная форма гипотрофии плода, повышение резистентности кровотоку в маточных артериях и артерии пуповины без централизации плодового кровотока. После проведенной терапии гестоза с применением Фраксипарина (0,6 мл в течение 14 дней) АД стабилизировано в пределах 130/80-130/90 мм рт. ст., протеинурия не более 0,033 г/л, нормализовался диурез, уменьшилась выраженность отеков, интенсивность агрегации тромбоцитов пришла в соответствие с нормой для данного срока беременности. По данным допплеромет-рии отмечено снижение резистентности кровотоку в артерии пуповины. Беременность была пролонгирована до 37 нед, проведено плановое кесарево сечение под эпи-дуральной анестезией в связи с миопией. Фраксипарин отменен за сутки до родораз-решения. Родился доношенный мальчик с признаками гипотрофии I степени, оценка по шкале Апгар 7 баллов, через 5 мин -8 баллов. Кровопотеря во время операции составила 600 мл. Послеродовый период протекал без осложнений, мать с ребенком выписана домой на 12-е сутки.
