CC BY
214Применение эзетимиба (Эзетрола) при атеросклерозе
Д.М. Аронов
Появление эзетимиба - представителя новой группы гиполипидемиче-ских лекарственных средств, уменьшающих поступление холестерина в кровоток путем ингибирования его абсорбции из полости кишечника, - является серьезным шагом в лечении гипер-, дислипидемии и атеросклероза.
Краткая
фармакологическая
характеристика
эзетимиба
Действие эзетимиба (в России он зарегистрирован как Эзетрол) осуществляется в слизистой тонкого кишечника. Эзетимиб локализуется в щеточной кайме клеток тонкого кишечника, где ингибирует всасывание холестерина и ситостеролов из просвета кишечника в энтероциты путем ингибирования ЫРС 11_1 (белка, осуществляющего транспорт холестерина из кишечника в энтероцит) [1]. При этом запасы холестерина в печени сокращаются, что ведет к усилению плазменного клиренса холестерина и снижению его уровня в плазме крови [2]. В клинических исследованиях Эзе-трол уменьшал абсорбцию холестерина в кишечнике на 54%.
После перорального приема эзе-тимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзе-тимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови эзети-миб-глюкуронида наблюдается через 1-2 ч (а эзетимиба - через 4-12 ч). Эзетимиб и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови
Давид Мейерович Аронов -
профессор, ФГУ ГНИЦ ПМ
Росздрава.
на 99,7 и 88-92% соответственно. Причем эзетимиб составляет 10-20%, а эзетимиб-глюкуронид - 80-90% от общего содержания препарата в плазме. Абсолютная биодоступность эзетимиба не определена, поскольку данное соединение практически нерастворимо в воде. После глюкуронида-ции в печени эзетимиб экскретируется в желчь и кишечник, где активный метаболит гидролизируется и вновь абсорбируется. Таким образом, эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови благодаря интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и его активного метаболита составляет около 22 ч, что обеспечивает возможность применения препарата 1 раз в сутки [5]. Примерно 78% от принятой дозы препарата выводится в течение 10 дней с калом и 11% - с мочой [3, 4]. Полное выведение эзетимиба и его метаболита из организма происходит через 240 ч; основная часть препарата выводится в течение 24-72 ч [6].
Всасывание эзетимиба не зависит от пола больного, приема пищи [4], он не взаимодействует с цитохромом Р450 [5] и такими широко применяемыми лекарственными препаратами, как жирорастворимые витамины [7], гликозиды [8, 9], оральные контрацептивы [10], варфарин [11] и др. Важным свойством препарата является отсутствие отрицательного влияния на фармакодинамику статинов при комбинированном использовании, поскольку эзетимиб не взаимодействует с цитохромом Р450 [9, 12, 13].
Влияние эзетимиба на липиды крови
В нескольких рандомизированных исследованиях с включением более
1000 пациентов определена оптимальная доза препарата - 10 мг в сутки [14, 15]. Указанная доза приводила к снижению уровня ХС ЛНП на 15% и более у 67,8% больных и на 25% и более - у 22% пациентов.
В двух рандомизированных плаце-боконтролируемых исследованиях с эзетимибом, проведенных Knopp R.H. et al. [7, 16] принимали участие 1719 и 4827 пациентов. После 12 нед лечения эзетимибом у больных наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛНП на 18,2%, общего ХС - на 12%, аполипопротеина В - на 15,4%, липопротеина (а) - на 7,5%; а также коэффициента атерогенности (общий ХС/ХС ЛВП) - на 12,3%. Гиполипиде-мический эффект был выражен независимо от расы, возраста, пола, наличия или отсутствия факторов риска и заболеваний (ИБС, сахарного диабета, артериальной гипертонии и ожирения), а также степени дис- и гиперли-пидемии. Не было выявлено влияния эзетимиба на содержание жирорастворимых витаминов (А, D, альфа-каротина, бета-каротина, бета-токоферола, альфа-токоферола) и протромбина. Эзетимиб не влиял на уровень кортизола до и после стимуляции кор-тикотропином. Повышение активности АСТ и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы отмечалось у 0,5% больных, получавших лечение эзетимибом, и у 0,3% пациентов при приеме плацебо. Критическое повышение уровня КФК не наблюдалось на фоне монотерапии эзетимибом. Наиболее распространенные побочные эффекты при монотерапии Эзетролом - головная боль, боль в животе и диарея. В целом частота побочных эффектов при приеме эзетимиба практически не отличалась от этого показателя в группе плацебо
[16]. Частота побочных эффектов на фоне лечения комбинацией симваста-тин + эзетимиб была сравнима с таковой при монотерапии симвастатином.
Влияние эзетимиба на С-реактивный белок
Способность подавлять асептическое воспаление в париетальной стенке артерий и атероматозной бляшке является очень ценным свойством стати-нов [17]. Показано, что этим же свойством обладает и эзетимиб. В рандомизированном исследовании [18] больные получали либо симвастатин в возрастающих дозах от 10 до 80 мг, либо эзетимиб в дозе 10 мг в сочетании с симвастатином в дозах от 10 до 80 мг. Наряду с выраженным гиполи-пидемическим действием у больных наблюдалось снижение концентрации С-реактивного белка: при монотерапии симвастатином - на 18,2%, при комбинированном лечении - почти в 2 раза больше (на 34,8%). Таким образом, эзетимиб обладает противовоспалительным эффектом, сопоставимым с эффектом симвастатина.
Аналогичные результаты получены Ырко _. е1 а1. [20] при исследовании 1113 больных с гиперлипидемией.
Экспериментальные исследования с эзетимибом
Доказано значимое снижение уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) как при монотерапии эзетимибом, так и в комбинации эзетимиба со статинами у обезьян, хомяков [19] и мышей [20] с гипер-холестеринемией. Важно отметить способность эзетимиба снижать уровень постпрандиального ("послеобеденного") холестерина в хиломикроне.
УапИеек М. е1 а1. [19] показали, что у хомяков с комбинированной дисли-пидемией, ожирением и гиперинсули-немией (по сути, речь идет об экспериментальном метаболическом синдроме) применение эзетимиба приводило к достоверному снижению уровней общего ХС, ХС липопротеи-дов очень низкой, промежуточной и низкой плотности, триглицеридов и
повышению уровня ЛВП. Это дает основание считать, что эзетимиб может быть полезным для коррекции липид-ных нарушений у лиц с метаболическим синдромом и СД 2-го типа. Эти и другие впечатляющие экспериментальные данные, безусловно, стимулировали серьезное изучение не только гипохолестеринемического, но и антиатерогенного эффекта эзетимиба у людей.
Влияние эзетимиба на постпрандиальную гипер- и дислипидемию
Постпрандиальная ("послеобеденная", или "послепищевая") гипер-и дислипидемия, а также гиперхиломикронемия сохраняются в течение 6 ч и более после приема пищи; в это время процесс атерогенеза особенно усиливается [22]. Уменьшение выраженности и снижение продолжительности гипер-, дислипидемии и гиперхиломикронемии является одним из способов профилактики и лечения атеросклероза.
В 2001 г van Heek M. et al. [19] на примере атеросклероза у обезьян показали, что эзетимиб снижает пост-прандиальные уровни атерогенных фракций ХС, а также достоверно снижает содержание ХС в ремнантах хи-ломикронов (на 69%).
Ose L. et al. [23] включили в сравнительное рандомизированное пла-цебоконтролируемое исследование 1504 пациента при длительности наблюдения 12 нед. Изучали влияние монотерапии эзетимиба в дозе 10 мг/сут, симвастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут и комбинированной терапии эзетимиб 10 мг + симвастатин в дозе от 10 до 80 мг/сут на динамику ХС в ремнантах. Было установлено, что эзетимиб в дозе 10 мг снижал концентрацию ремнантных частиц на 15,6%, симвастатин в дозе 10 мг/сут -на 22,5%, а комбинация симвастатин 10 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут - на 31,8% (при сравнении с монотерапией симвастатином - увеличение на 1/3), симвастатин в дозе 40 мг/сут снижал уровень ХС на 37,5%, а сочетание симвастатина в дозе 40 мг с эзетими-
бом в дозе 10 мг/сут - на 47,4%. Таким образом, добавление эзетимиба к симвастатину повышало эффективность лечения симвастатином в возрастающих дозах на 10% и более. Кроме того, при применении эзетимиба в дозе 10 мг/сут, симвастатина в дозе 10 мг/сут и комбинации симвастатина с эзетимибом наблюдалось одновременное снижение уровня апоВ на 14,8; 26,2; 34,9% соответственно. Максимальная доза симвастатина (40 мг/сут) снижала уровень апоВ на 39,4%, а в комбинации с эзетимибом - на 48,8%. Таким образом, эзетимиб не только потенцирует действие симвастатина в отношении атерогенного апоВ, что приводит к значительному снижению ХС ЛНП, но и существенно снижает уровень ХС ремнантных частиц, богатых триглицеридами и имеющих еще большее значение в атерогенезе, чем изолированное повышение уровня атерогенных ЛНП в плазме крови.
Уменьшение постпрандиальной гиперлипидемии под влиянием эзети-миба является ценным свойством препарата.
Сочетанное применение эзетимиба и различных гиполипидемических средств
Особенности фармакодинамики эзетимиба (торможение всасывания ХС из кишечника) делает его идеальным компонентом комбинированной терапии с различными статинами для большего снижения уровня ХС ЛНП и более быстрого и частого достижения целевых уровней этого атероген-ного ХС.
Сочетанное применение эзетимиба и различных статинов. В пла-цебоконтролируемом исследовании с участием 3030 больных [24] присоединение эзетимиба к статинам дополнительно снижает уровень ХС ЛНП на 25,8% (в группе плацебо прирост составил только 2,7%). Число больных, достигших целевых уровней ХС ЛНП при терапии статинами + плацебо, составило 20,6%, а при комбинированной терапии статин + эзетимиб - 71%. Улучшение указанных показателей бы-
ло отмечено во всех подгруппах больных независимо от расы, возраста, пола и применяемого статина. Имеется целый ряд работ по комбинированному применению эзетимиба с различными статинами: ловастатином [25, 26], симвастатином [20, 27, 28], аторвастатином [20, 21, 30, 31], пра-вастатином [12].
Сочетание эзетимиба с фибратами, секвестрантами желчных кислот
Установлено, что эзетимиб с успехом может сочетаться с другими гипо-липидемическими средствами: фи-братами [26, 31] и секвестрантами желчных кислот [32].
Выявлено, что двойное воздействие на уровень ХС ЛНП (комбинированное лечение симвастатином в дозе 20 мг и эзетимиб в дозе 10 мг) при СД 2-го типа, характеризующемся высоким риском развития атеросклероза и ИБС, дает более выраженный гиполи-пидемический эффект, чем максимальная доза статина. Показано также, что сочетанное применение у больных СД 2-го типа тиазолидиндио-нов, статина и эзетимиба является безопасным [29].
Влияние эзетимиба на ситостеролемию
К сожалению, клиницисты знают мало о физиологии ситостеролов. Между тем их роль в атерогенезе может быть как положительной, так и отрицательной. В ряде случаев, особенно при дефекте генов АТФ - ABCG5 и ABCG8 (аденозин-трифосфат, связывающий кассетный транспортер, или переносчик одного из белков АТФ), наблюдается гиперситостеролемия. Чем больше ситостеролов выводится из кишечника и чем ниже их концентрация в крови, тем меньше риск ате-рогенеза. При гиперситостеролемии
вследствие мутации гена ABCG5 или ABCG8 происходит избыточная абсорбция пищевых стеролов. Вместо того чтобы, находясь в кишечнике, связывать и выводить холестерин из организма, стеролы включаются в процесс синтеза холестерина. С другой стороны, снижается экскреция растительных стеролов печенью и, что особенно важно, холестерина. Это ведет к значительному повышению концентрации сито- и кампестеролов в крови и тканях, гиперхолестеринемии и раннему развитию атеросклероза венечных и других артерий [33]. Salen G. et al. [34] наблюдали 37 больных с этой редкой болезнью. В рандомизированном двойном слепом исследовании этих пациентов лечили эзетимибом или плацебо в течение 8 нед. Под влиянием эзетимиба концентрация ситосте-рола в крови достоверно снизилась на 21%, кампестерола - на 24%; произошло также снижение уровня всех сте-ролов и атерогенного апопротеина В. Таким образом, было показано, что у человека эзетимиб ингибирует всасывание не только холестерина, но и растительных стеролов. Эзетимиб показал свою эффективность при наследственном заболевании, приводящем к развитию атеросклероза и ИБС.
В более крупном исследовании [21] изучали влияние аторвастатина и эзетимиба на уровни нехолестериновых стеролов (т.е. растительных фито-стеролов и кампестеролов). 399 пациентов с гиперлипидемией были рандо-мизированы в группы плацебо, эзетимиб (10 мг), аторвастатин (10-80 мг) и эзетимиб (10 мг/сут) + аторвастатин (10-80 мг/сут). Было установлено, что при монотерапии эзетимиб снижал уровень нехолестериновых стеролов на 53,8% и увеличивал фракцию лато-и десмостеролов, являющихся предшественниками синтеза ХС. Аторвастатин, напротив, достоверно увеличивал абсорбцию нехолестериновых
стеролов и снижал уровни лато- и дес-мостерола (более чем в 2 раза), а комбинированное лечение снижало уровни всех названных стеролов на 49-62%. Это исследование выявило два неизвестных ранее факта: аторвастатин повышал уровень ситостероле-мии, а эзетимиб повышал концентрацию предшественников синтеза ХС. При сочетанном применении этих двух препаратов полностью нивелировались их потенциальные нежелательные эффекты и усиливались антиате-рогенные, что служит стимулом к комбинированному назначению эзетими-ба со статинами.
Социально-
экономическое значение
комбинированного
лечения
(эзетимиб + статин)
Большие надежды возлагаются на появившийся в последнее время комбинированный препарат Inegy (инед-жи), зарегистрированный в ряде стран. Он представляет собой таблетку, содержащую 10 мг эзетимиба и 10 мг симвастатина.
Установлено, что добавление эзетимиба к статинам снижает пятилетний коронарный риск дополнительно к эффекту статинов на 13,7%. По специальным расчетам, произведенным для популяций Германии, Испании и Норвегии, при комбинированном применении эзетимиба в дозе 10 мг в сутки и симвастатина в дозе 10 мг в сутки стоимость продления жизни на 1 год для больных ИБС составляет менее 18000 евро/год, для больных СД 2-го типа - менее 26 000 евро/год, а при титровании монотерапии статином до целевого значения ХС ЛНП - 48000 евро/год (Cook J.R. et al., 2004). 4
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
