CC BY
13Применение диуретиков у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями
Ю.В.Жернакова, И.Е.Чазова
Отдел гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ
Резюме
Применение диуретиков у больных артериальной гипертонией (АГ) с метаболическими нарушениями часто ограничено в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмены. Доступные данные оправдывают применение диуретиков у больных АГ с метаболическими нарушениями в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, преимущественно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Однако в настоящем исследовании тиазидоподобный диуретик - Индапамидретард, обладающий дополнительными вазодилатирующими свойствами, при использовании у больных АГ с метаболическим синдромом проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень артериального давления, но и позитивно влиять на показатели углеводного и липидного обменов как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, ожирение, Индапамид ретард. Prescription of diuretics in patients with arterial hypertension and metabolic desoders
Use of diuretics in hypertensive patients with metabolic disturbances
YuyZhernakova, IE.Chazova
Resume
The prescription of diuretics in patients with arterial hypertension and metabolic disorders is often limited because of their adverse influence on carbohydrate, lipid and purine metabolism. Available data justify the application of diuretics in patients with arterial hypertension and metabolic disorders in the combination with other antihypertensive drugs - mainly with inhibitors of angiotensin conversion enzyme or with anatagonist receptors angiotensin II. However, thiazide-like diuretic - indapamid-retard with additional vasodilatator)/ properties,used in patients with arterial hypertension and metabolic disorders effectively reduces not only the level of BP, but also positively influences carbohydrate, lipid metabolism, both in a monotherapy, and in the combination with other drugs.
Key words: metabolic syndrome, arterial hypertension, obesity, Indapamide retard.
Сведения об авторах
Жернакова Юлия Валерьевна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд. координации и мониторинга научных программ ИКК им. АЛМясникова ФГБУРКНПК
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., дир. ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК, чл.-кор. АМН Российской Федерации
Артериальная гипертония (АГ) является основным фактором повышенного риска преждевременной смерти, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. Мониторинг эпидемиологической ситуации по АГ, проводимый в рамках целевой федеральной программы «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии в России», показал, что за последние 10-15 лет эпидемиологическая ситуация, связанная с АГ, существенно не изменилась. Распространенность АГ в России остается одной из самых высоких в Европе и в настоящее время составляет около 35% среди мужского населения и около 40% среди женского [1].
В многочисленных эпидемиологических исследованиях показано, что у большинства пациентов с АГ помимо повышенного артериального давления (АД) имеются дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом распространенность подобных состояний быстро увеличивается. Так, анализ данных пациентов из Health Search Database выявил, что приблизительно 40% больных АГ имели 3 дополнительных фактора риска против 29% 3 годами ранее [2]. Вместе с тем эффективность терапии и приверженность пациентов лечению зависят от наличия факторов риска, отягчающих течение самой АГ. Так, присутствие нарушений углеводного обмена у больных АГ снижает вероятность достижения эффективного контроля АД в 1,44, гиперхо-лестеринемии - в 1,45 раза, ожирения - в 1,66 раза [3].
Необходимо отметить, что повышение АД часто патогенетически связано с дислипидемией, нарушенной толерантностью к глюкозе, абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией и гипеурикемией. АГ является одним из наиболее частых состояний при ожирении и метаболическом синдроме (МС), а по некоторым данным может быть и пусковым фактором в развитии МС. У пациентов с ожирением АГ выявляется в 2 раза чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела. В общеизвестном исследовании Framingham Heart Study относительный риск развития новых случаев АГ у лиц с ожирением по сравне-
нию с лицами с нормальной массой тела составил 1,75 для мужчин и 1,46 - для женщин [4]. В японском исследовании Tanno-Sobetsu Study абдоминальное ожирение повышало риск развития АГ в 2,33 раза [5]. В настоящее время абсолютно доказано, что АГ и ожирение наряду с метаболическими нарушениями, такими как дисли-пидемия и гипергликемия, относятся к основным факторам повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета (СД) типа 2, а их сочетание приводит к многократному возрастанию этого риска.
По данным работ, проведенных в отделе системных ги-пертензий Института клинической кардиологии им. АЛ.Мясникова, установлено, что тяжесть АГ (степень и наличие поражения органов-мишеней) у пациентов с дополнительными факторами риска напрямую зависит от их количества [6]. При этом подходы к антигипертензив-ной терапии у данной категории пациентов должны отличаться от таковых у пациентов, имеющих низкий риск развития ССЗ. Эти данные были приняты во внимание в европейских и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, при этом интенсивность вмешательства при формировании профилактического и терапевтического подхода должна быть обусловлена суммарным сердечно-сосудистым риском.
Основная цель лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями заключается в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них путем достижения и поддержания целевых уровней АД, а также путем применения методов, направленных на коррекцию всех имеющихся модифицируемых факторов риска. Доказано, что у пациентов с АГ и метаболическими расстройствами эффективным в плане снижения сердечнососудистых осложнений может быть только достаточно низкий уровень целевого АД, вместе с этим именно у этой категории пациентов наиболее сложно достичь целевых значений АД.
К ангигипертензивным препаратам, применяемым для лечения данной категории больных, предъявляются осо-
бые требования: они должны эффективно снижать АД на протяжении суток, не оказывать неблагоприятного влияния на углеводный, липидный, пуриновый обмены, обладать органопротективным действием, снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Современные рекомендации по лечению АГ исходят из принципа равенства всех групп антигипертензивных препаратов при условии адекватного снижения АД, а выбор средства рекомендуют делать, исходя из дополнительных показаний к назначению конкретной группы препаратов.
Несомненным преимуществом для лечения АГ у больных с метаболическими нарушениями пользуются препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) ввиду их высокой антигипертензивной эффективности и отсутствия негативного влияния на углеводный и липидный обмены. Однако в клинической практике сложно представить себе достижение целевого уровня АД у данной категории пациентов без использования диуретиков.
Антигипертензивный эффект диуретиков связывают с влиянием на один из патогенетических механизмов развития АГ - задержку натрия в организме. Обсуждаются два основных возможных механизма гипотензивного действия диуретиков: уменьшение содержания натрия и, следовательно, объема жидкости в организме и воздействие на сосуды независимо от натрийуреза [7]. Таким образом, сразу после назначения лекарства АД снижается из-за уменьшения объема внеклеточной жидкости, приводящего к падению венозного возврата и уменьшению сердечного выброса на фоне незначительного роста общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и активации РААС. В последующем (после 6-8 нед лечения) происходит снижение реакции сосудов на симпатическую нервную стимуляцию (периферическая вазодилатация),
Рис. 1 .Достижение целевых уровней АД через 12 нед терапии индапамидом ретард.
Активное лечение
| Достигли
Контроль
I Не достигли
Рис. 2. Достижение целевых уровней АД через 12 мес терапии индапамидом ретард.
Активное лечение Контроль
Q Достигли Ц Не достигли *p<0,006
Рис. 3. Нормализация теста толерантности к глюкозе на фоне терапии индапамидом ретард.
12 нед Активное лечение
12 мес
| Контроль
*p<0,005
которая может носить компенсаторный характер в ответ на небольшое, но длительное уменьшение объема плазмы крови. На фоне продолжающейся терапии диуретиками отмечается рост сердечного выброса, некоторое увеличение объема внеклеточной жидкости и снижение ОПСС до уровня ниже того, который был до начала терапии. Однако прямое вазодилатирующее действие доказано только для тиазидоподобного диуретика - индапамида. Некоторая активация РААС сохраняется в течение всего времени применения диуретиков.
Выраженность влияния диуретиков на уровень АД является предметом дискуссий уже в течение длительного времени. Большинство авторов считают, что гидрохлоро-тиазид в дозах 50-100 мг оказывает на АД такое же действие, как другие антигипертензивные препараты. Однако некоторые ученые отмечают, что при монотерапии ти-азидные диуретики (ТД) в многоцентровых исследованиях оказались менее эффективными, чем эталонные препараты из основных групп антигипертензивных средств [7]. В то же время при недостаточной эффективности монотерапии препаратами из других групп добавление диуретиков позволяло в большинстве случаев добиться желаемого эффекта.
Эффективность мочегонных препаратов в плане уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ была продемонстрирована множеством исследований. По данным метаанализа, базирующегося на результатах почти 50 крупных рандомизированных клинических исследований, B.Psaty и соавт. выявили, что по всем показателям исходов низкодозовые диуретики превосходят плацебо и р-адреноблокаторы [8]. При применении низких доз диуретиков в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) наблюдается более низкий риск сердечно-сосудистой смертности, инсульта и застойной сердечной недостаточности; с блокаторами кальциевых каналов и а-адрено-блокаторами - сердечно-сосудистой смертности и застойной сердечной недостаточности. Достоверных различий в сравнении с блокаторами рецепторов ангиотен-зина II не отмечено. Важно подчеркнуть, что в метаанализ были включены больные АГ, но без хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, при этом длительность антигипертензивной терапии составляла не менее 1 года. Данные другого метаанализа, проведенного группой BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration - 2-й цикл) и базирующегося на результатах 14 крупных рандомизированных клинических исследований, показали, что сравнение диуретиков/р-ад-реноблокаторов с ИАПФ выявило тенденцию к преимуществу диуретиков/р-адреноблокаторов в отношении снижения риска инсульта на 9% и сердечной недостаточности - на 7%, а при сравнении с блокаторами кальциевых каналов - сердечной недостаточности на 34%. Поданным еще одного метаанализа F.Messerli [9], диуретики оказались гораздо более эффективными, чем р-ад-реноблокаторы, в снижении риска развития инсульта, ишемической болезни сердца, а также общей смертности, смертности от инсульта и сердечно-сосудистой патологии у больных АГ пожилого возраста.
Таким образом, по данным разных метаанализов, диуретики как минимум не уступают другим классам анти-гипертензивных препаратов по влиянию на «жесткие» точки, а у лиц пожилого возраста оказываются гораздо более эффективными, чем р-адреноблокаторы.
Но, к сожалению, большинство диуретических препаратов обладают такими неприятными побочными эффектами, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липид-ного и пуринового обменов, снижение потенции. Накопилось множество наблюдений о неблагоприятном действии мочегонных препаратов на углеводный, липидный обмены и чувствительность тканей к инсулину как у больных СД, так и у больных АГ без СД. Согласно результатам клинических наблюдений, все ТД в той или иной мере
ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД [10]. Диабетогенное действие ТД выражается в повышении тощаковой глюкозы крови, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемиче-ской гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения ТД. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется в среднем после 5 лет непрерывного приема ти-азидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет - в течение первых 1-2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема ТД, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД - через 2-6 лет непрерывного приема препарата. Нарушение углеводного обмена и снижение чувствительности тканей к инсулину на фоне применения тиазидных диуретиков, вероятно, связано с гипокалиемией, которая сопровождается снижением секреции инсулина в поджелудочной железе и увеличением секреции менее активного проинсулина с
уменьшением стимулирующего влияния симпатикоадре-наловой системы на секрецию инсулина.
ТД, помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен, могут оказывать и негативное действие на липид-ный обмен в виде повышения содержания в крови общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) [11]. Результаты ряда клинических исследований показали, что ТД и тиазидоподобный - хлорталидон вызывают повышение уровня ОХС на 5-20%, ТГ - на 15-30% [12, 13]. Нарушение липидного обмена на фоне приема ТД, возможно, опосредовано гиперинсулинемией, которая наблюдается при применении данной группы мочегонных средств.
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Вероятно, механизм диабетогенного действия данного класса мочегонных средств обусловлен прямым торможением транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Противоречивы имеющиеся в литературе сведения о влиянии петлевых диуретиков на липидный обмен. В работах одних авторов имеются указания на повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП [14], в работах других не было обнаружено достоверных изменений липидного профиля на фоне приема петлевых диуретиков [15].
В связи с этим применение большинства диуретических препаратов у больных АГ с метаболическими нару-
Таблица 1. Динамика показателей СМАД за сутки на фоне 24 нед терапии индапамидом ретард, M±m
Показатель До После Р
САДмакс, мм рт. ст. 158,4±4,35 135,0±2,19 <0,001
САДср, мм рт. ст. 128,6±1,87 120,1 ±1,80 <0,001
САДмин, мм рт. ст. 110,7±2,34 92,4±3,76 <0,01
ИВ САД,% 24,9±3,88 18,5±4,16 н/д
ИП САД, мм рт. ст./ч 195,6±62,6 87,7±50,9 н/д
ДАДмакс, мм. рт. ст. 100,25±2,13 88,85±1,67 <0,01
ДАДсред, мм рт. ст. 78,5±5,61 65,3±6,3 <0,05
ДАДмин, мм рт. ст. 67,4±3,9 64,7±5,31 н/д
ИВ ДАД,% 39,35±6,37 25,3±4,5 <0,01
ИП ДАД, мм рт. ст./ч 206,0±67,0 86,4±35,2 н/д
Среднесуточное АД макс,мм рт. ст. 122,0±3,24 100,8±3,26 <0,01
Среднесуточное АДсред, мм рт. ст. 100,6±3,13 85,0±2,53 <0,05
Среднесуточное АДмин, мм рт. ст. 81,6±3,46 66,6±2,31 <0,01
STD САД, мм рт. ст. 14,9±2,14 11,3±1,38 н/д
STD ДАД, мм рт. ст. 10,1±0,58 9,2±0,36 н/д
STD СрАД, мм рт.ст. 12,4±1,5 9,3±1,46 н/д
ЧССсред, уд/мин 70,25±1,87 74,07±1,88 н/д
СИ САД, % 9,2±1,35 11,7±2,5 н/д
СИ ДАД, % 11,5±1,8 12,1±1,9 н/д
Примечание. Здесь и далее в табл. 2 н/д - недостоверно; ИВ - индекс времени; ИП - индекс площади; СИ - суточный индекс; STD - стандартное отклонение.
Таблица 2. Динамика метаболических показателей на фоне 24 нед терапии индапамидом ретард, M±m.
Показатели До После Р
Глюкоза тощаковая, ммоль/л 4,94±0,15 4,70±0,10 н/д
Глюкоза постпр., ммоль/л 6,41 ±0,49 5,62±0,45 <0,005
ХС, ммоль/л 5,94±0,31 5,41±0,15 н/д
ТГ, ммоль/л 3,36±0,51 1,75±0,61 <0,005
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,07 1,2±0,16 н/д
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,58±0,18 3,22±0,14 <0,05
шениями ограничено. Исключение составляют тиазидо-подобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, препараты, такие как индапамид ретард (Арифон® ретард). Эффективная концентрация индапа-мида при использовании в форме замедленного высвобождения - индапамид ретард в дозе 1,5 мг сохраняется по крайней мере 24 ч и обеспечивает стойкий антигипер-тензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день [16]. Особенности препарата индапа-мид ретард заключаются в том, что он обладает двойным действием. С одной стороны, он обеспечивает некоторое увеличение диуреза, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, с другой - у него имеется первичный вазодилатирующий эффект, обусловленный регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки и влиянием на синтез простагландинов.
По данным многих исследований, по своей антигипер-тензивной активности индапамид ретард существенно превосходит гидрохлоротиазид, длительность его стабильного антигипертензивного эффекта может составлять до 32 ч. Преимущества индапамида ретард перед ИАПФ-эналаприлом (одним из наиболее эффективных средств в уменьшении гипертрофии левого желудочка) были продемонстрированы в исследовании LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), при этом на фоне применения препарата индапамид ретард гипертрофия левого желудочка уменьшалась на 6%, против 1,4% при использовании эналаприла [14].
И наконец, индапамид ретард является единственным из диуретиков, доказавшим свою эффективность и безопасность в прямом сравнительном исследовании с эна-лаприлом - NESTOR (Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with Microalbuminuria) у больных СД типа 2. Он не только эффективно уменьшал микроальбуминурию, но и не хуже, чем эналаприл, влиял на биохимические показатели. Соотношение альбумин/креати-нин снижалось достоверно - на 35% в группе индапамида ретард и на 39% - в группе эналаприла. Клиренс креати-нина снизился в группе индапамида ретард на 3,6±11,2 мкмоль/мин, и на 4,0±10,9 мкмоль/мин в группе эналаприла. Изменение уровня калиемии составило -0,2 ммоль/л на фоне назначения индапамида ретард и +0,1 ммоль/л при лечении эналаприлом [15].
Подтверждением благоприятного влияния индапамида ретард на биохимические показатели могут служить и данные I.Fosgen и соавт. [17], полученные у пожилых пациентов с АГ. Так, терапия индапамидом ретард у пожилых пациентов с АГ и сопутствующей патологией сопровождалась снижением уровня глюкозы в крови натощак на 10,9%, гликированного гемоглобина- на 6,6%, ТГ -на 6%, ОХС - на 6,5%. При этом уровень калия снизился всего на 0,14 ммоль/л.
Помимо выраженного кардио- и нефропротективного действия индапамид ретард отличает метаболическая нейтральность. Отсутствие влияния препарата на углеводный, липидный и пуриновый обмены было доказано на основании результатов метаанализа трех рандомизированных двойных слепых исследований, в которых он использовался [18]. В общей сложности в анализе участвовало 1195 пациентов, из которых у 505 имелась гипертрофия левого желудочка. Было установлено, что после 2-3-месячного назначения индапамида ретард достоверных изменений уровня липидов и глюкозы в крови отмечено не было. Метаболическая нейтральность данного лекарственного средства сохранялась и после 9 и 12 мес лечения. Уровень мочевой кислоты незначительно повышался после начала терапии, но в дальнейшем возвращался к исходному уровню.
В Российской Федерации оценка эффективности терапии индапамидом ретард (Арифон® ретард) и его влияния на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и электролитный баланс у больных АГ с МС проводилась в рамках программы МИНОТАВР [19]. Вторичная цель иссле-
дования состояла в изучении влияния немедикаментозных методов лечения ожирения на массу тела, показатели углеводного, липидного, пуринового метаболизма. В связи с этим на протяжении всего исследования всем пациентам давались рекомендации, направленные на снижение массы тела, включающие умеренно гипокалорийную диету и повышение физической активности. Кроме того, оценивалась приверженность больных антигипертензивной терапии индапамидом ретард при интенсивном врачебном контроле и последующем длительном самоконтроле.
Данная программа представляла собой открытую рандомизированную многоцентровую программу с параллельными группами пациентов АГ 1-й степени с МС. Исследование состояло из трех фаз: вводной фазы (скрининг пациентов не ранее 7 дней до рандомизационного визита), 12-недельной фазы активного лечения и наблюдения и 36-недельной фазы самоконтроля пациентов.
В программу включались пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с АГ 1-й степени (систолическое АД - САД - больше 140 и меньше 160 мм рт. ст., диастолическое АД - ДАД больше 90 и меньше 100 мм рт. ст.), индекс массы тела более 27 кг/м2, признаками абдоминального типа ожирения (объем талии/объем бедер более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин и/или объем талии более 89 см для женщин и более 102 см для мужчин) и признаками нарушений углеводного и липидного обменов.
После завершения фазы скрининга, не позднее чем через 7 дней, подходящие для исследования пациенты были рандомизированы методом «конвертов» на две группы. Пациентам группы активного лечения был назначен ин-дапамид ретард в сочетании с немедикаментозными мероприятиями, направленными на снижение массы тела, а пациенты группы контроля применяли только немедикаментозные мероприятия без антигипертензивной терапии. Через 4 нед после начала приема препарата проводился контроль оценки клинического состояния пациента и возможной коррекции терапии в группе активного лечения (при отсутствии ответа на проводимое лечение -снижение САД менее чем на 10 мм рт. ст. и/или ДАД менее чем на 5% от исходного). После завершения всеми пациентами 12-недельного этапа лечения был проведен промежуточный анализ эффективности и переносимости терапии индапамидом ретард, эффективности немедикаментозных мероприятий и комплаентности больных.
Через 12 нед в результате проводимого лечения целевого уровня АД достигли 64% пациентов, принимавших индапамид ретард, и 41% пациентов контрольной группы (рис. 1). После этого визита лечащие врачи дали всем пациентам рекомендации для дальнейшей антигипертен-зивной терапии. К последнему завершающему визиту спустя 12 мес от начала программы 82,3% пациентов группы активного лечения принимали индапамид ре-тард, 13,7% - комбинированную терапию индапамидом ретард и периндоприлом, 3,2% - индапамидом ретард и другими антигипертензивными препаратами и 0,8% -другими антигипертензивными препаратами. Пациентам контрольной группы был назначен в 52,7% случаев индапамид ретард, в 10,5% - комбинация индапамида ретард и периндоприла, в 6,3% - комбинация индапамида ретард с другими антигипертензивными средствами и в 30,5% - другие антигипертензивные препараты. На завершающем визите увеличилось число пациентов, достигших целевого уровня АД в обеих группах. Но по-прежнему в группе активного лечения регистрировалось большее число лиц, достигших целевого уровня АД, по сравнению с контрольной группой - 69,4 и 52,7% соответственно (рис. 2). Спустя 12 мес отмечалось дальнейшее снижение САД и ДАД в обеих группах с явным преимуществом в пользу группы активного лечения, что сопровождалось дальнейшим увеличением числа пациентов, достигших целевого уровня АД в обеих группах.
Более того, терапия индапамидом ретард показала не только его нейтральное, но, вероятно, и положительное дей-
ствие на метаболические процессы. Уже через 12 нед лечения индапамидом ретард большинство пациентов достигли целевых уровней глюкозы. У 37% пациентов группы активного лечения и у 25,2% группы контроля нормализовалась толерантность к глюкозе. Через 1 год число таких пациентов повысилось в обеих группах и составило 62% в группе активного лечения и 50% - в группе контроля (рис. 3).
Как через 12 нед, так и через 1 год на фоне терапии ин-дапамидом ретард отмечалось небольшое снижение уровня мочевой кислоты, однако достоверности не получено. Динамики показателей электролитного состава крови - натрия и калия также не наблюдалось, как у больных, получавших индапамид ретард, так и у пациентов контрольной группы.
Переносимость лечения индапамидом ретард была хорошей. Нежелательные явления встречались в 0,7% случаев у пациентов группы контроля и в 0,4% случаев - у пациентов в группе активного лечения. По оценке лечащих врачей, эти нежелательные явления не имели причинно-следственной связи с проводимой терапией.
В отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. АЛ.Мясникова также изучались ан-тигипертензивные и метаболические свойства индапами-да ретард у пациентов АГ 1-2-й степени с МС в качестве монотерапии, но уже без активных немедикаментозных мероприятий по лечению ожирения [6]. Индапамид ре-тард в дозе 1,25 мг/сут был назначен 30 больным (17 женщинам и 13 мужчинам). Средний возраст больных составил 49,8±1,8 года, клиническое САД и ДАД - 165,2±5,4 и 94,3±1,9 мм рт. ст. соответственно. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу, индекс массы тела составлял 33,31±1,7 кг/(м)2, объем талии - 105,7±3,3 см.
Всем больным до начала терапии и через 24 нед проводилось антропометрическое исследование, определение показателей углеводного, липидного обменов и суточное мониторирование АД (СМАД).
Целевых уровней АД менее 130/85 мм рт. ст. по САД и ДАД достигли 55% пациентов. По результатам СМАД, на фоне 24-недельной монотерапии индапамидом ретард в целом по группе отмечалось достоверное снижение большинства значений АД за сутки (табл. 1).
Со стороны показателей углеводного обмена на фоне терапии индапамидом ретард отмечалось достоверное снижение постпрандиального уровня гликемии с 6,41±0,49 до 5,62±0,45 ммоль/л (р<0,005). Тогда как уровень глюкозы, измеренной натощак, существенно не менялся (табл. 2).
В результате лечения индапамидом ретард произошло достоверное снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с 3,58±0,18 до 3,22±0,14 ммоль/л и ТГ с 3,36±0,51 ммоль/л до 1,75±0,61 ммоль/л (р<0,005) и повышение уровня ХС ЛПВП с 1,15±0,07 ммоль/л до 1,32±0,16 ммоль/л, однако повышение ХС ЛПВП было недостоверным. Уровень ОХС сыворотки крови достоверно не менялся (см. табл. 2).
Масса тела пациентов, принимающих индапамид ре-тард, за время лечения существенно не изменилась.
Таким образом, доступные данные оправдывают применение диуретиков у больных АГ с метаболическими нарушениями, преимущественно в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Однако тиази-доподобный диуретик индапамид ретард, обладающий дополнительными вазодилатирующими свойствами, имеет несомненные преимущества в лечении АГ у пациентов с метаболическими расстройствами перед другими диуретическими препаратами. В программе МИНОТАВР у больных АГ с МС индапамид ретард в комбинации с немедикаментозным лечением ожирения проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обменов. Аналогичные данные были получены в ходе работ по изучению антигипертензивных и метаболических свойств индапа-
1. Jaillon Р, Asmar R. And the Investigators of the 32-h ABPM study. J Hypertens.2001;19(suppl 2):S234.2. London G,Schmieder R, Calvo С, Asmar R. Am J Hypertension. 2006;19:113-121.3. Ambrosioni E, Safar M, Degautec J-P, et al. JHypertens.1998;l б: 1677-1684.4. Akram J, Sheikh UE, Mahmood M, Donnelly R. Cur Med Res Opin.2007;23:2929-2936.5. Gadong Z, Symonides B. Expert Opln. Pharmacother.2010;l 1:2579-2597.6. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al.N Engl J Med. 2008; 358:1887-1898.7. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. J Hypertens. 2000;18:1465-1475.8. Marre M, Garda J, Kokot F, et al. J Hypertens. 2004; 22:1613-1622. EDIPSO 11 FL 1013 VA - This document is intended only for the use of Servier representatives. 9. Недогода C.B., Сердце, 2007, Том 6 №3
Регипрационный «опер п №015249/01 ^—-- U5054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3.
-si™™ SERVIER Тел.: (495) 937 0700; факс: (495) 937 0701.
мида ретард, выполненных в отделе системных гипер-тензий института клинической кардиологии им. АЛ.Мяс-никова. Однако в последнем случае активных немедикаментозных мероприятий по лечению ожирения не проводилось. Установленные в результате данных исследований дополнительные позитивные метаболические эффекты индапамида ретард при лечении больных АГ с МС наряду с его антигипертензивной эффективностью и известными из литературных источников выраженными кардио- и нефропротективным свойствами делают его препаратом выбора из группы мочегонных для лечения больных АГ и с метаболическими нарушениями.
Литература
1. Результаты второго этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии в Российской Федерации (2005-2007 гг.), проведенного в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации». Информационно-статистический сборник. М., 2008.
2. Sturkenboom M et al. Prevalence and treatment of hypertensive patients with multiple cardiovascular risk factors in Italy. Pharmacoepidemiol DrugSaf2005; 14 (Suppl. 2): 48-9.
3. Тимофеева ТН, Деев АД., Шальнова СА и др. Аналитическая справка об эпидемиологической ситуации по артериальной гипертонии в 2008 году и ее динамике с 2003 по 2008 год по трем проведенныммониторингам. М., 2009.
4. Wilson PW, D'Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002; 162: 1867-72.
5. Ohnishi H, Saitoh S, jAkasaka H et al. Incidence of hypertension in individuals with abdominal obesity in a rural Japanese population: the Tanno and Sobetsu study. Hypertens Res 2008; 31:1385-90.
6. Жернакова ЮВ. Клиническая характеристика различных вариантов течения метаболического синдрома и возможности влияния антигипертензивной терапии на уровень
артериального давления, состояние углеводного, липидного обменов и выраженность ожирения у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Дисс... д-ра мед. наук. М, 2012.
7. Метелица ВИ. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е изд. 2005: 14-1536.
8. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD. JAMA 2003; 289 (19): 2534-44-
9.MesserliFH. JAMA 1998; 279: 1903-7.
10. Houston MC. The Effects of antihypertensive drags on glucose intolerance in hypertensive nondiabetics and diabetics. Am HeartJ 1988; 115 (3): 640-56.
11. Ames RP. Negative effects of diuretic drugs on metabolic risk factors of coronary heart disease: possible alternative drug therapies. Am J Cardiol 1983; 51: 632-8.
12. Gluck Z, Weidmann P, Mordasini R. Increased serum low-density lipoprotein cholesterol in men, treated short-term with the diuretic chlorthalidone. Metabolism 1980; 29:240-5.
13. Johnson BF. The emerging problem of plasma lipid changes during antihypertensive therapy.J Cardiovasc Pharmacol 1982; 4 (Suppl. 2): S213-S221.
14. Gosse P, Sheridan DJ, ZannadF et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465-75.
15. Marre M, Puig JG, Kokot F еt al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study. J Hypertens 2004; 22: 1613-22.
16. Grimm RH, Grandits GA, CulterJA et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of Mild hypertension Study. Arch Intern Med 1997; 157:638-48.
17. Fosgen I. EurJ Ger 2001; 3: 1-6.
18. Weidman P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension. Drug safety 2001; 24:1155-165.
19. Мычка В.Б., Чазова ИЕ. Российская доказательная медицина -программа МИНОТАВР: преимущества ретардной формы индапамида при лечении метаболического синдрома. Cons. Med. 2006; 8 (5): 46-50.
Коррекция дислипидемий при сопутствующей артериальной гипертонии с позиций обновленной парадигмы сердечно-сосудистого риска
В.С.Гуревич
Медицинский факультет ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет; Центр атеросклероза и нарушений липидного обмена
Резюме
Обзор посвящен особенностям комбинированной терапии дислипидемии и артериальной гипертонии с учетом новой оценки уровней сердечно-сосудистого риска, изложенной в Европейских и Российских рекомендациях 2011-2012 гг. Рассматриваются современные представления о синергетических взаимоотношениях между дислипидемией и артериальной гипертензией. Приводятся данные клинических исследований, посвященных изучению эффективности комбинированного применения амлодипина и аторвастатина у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертонией. Обсуждаются результаты использования фиксированных комбинаций этих препаратов с целью улучшения приверженности пациентов к лечению. Ключевые слова: дислипидемия, артериальная гипертония, комбинированная терапия, аторвастатин, амлодипин, приверженность к терапии
Correction of dyslipidemias in concurrent hypertension in the context of an updated paradigm of cardiovascular risk
VS.Gurevich
Summary
The review deals with the specificfeatures of combination therapy for dyslipidemias and hypertension in view of the new cardiovascular risk assessment set forth in the 2011-2012 European and Russian guidelines. It considers current view of synergistic relationships between dyslipidemia and hypertension.
The data of clinical trials of the efficiency of co-administration ofamlodipine and atorvastatin in patients with dyslipidemia and hypertension are given. The results of using the fixed-dose combinations of these drugs to improve patient compliance with treatment are discussed. Key words: dyslipidemia, hypertension, combination therapy, atorvastatin, amlodipine, therapy compliance.
Сведения об авторе
Гуревич Виктор Савельевич - д-р мед.наук, проф., зав. Отделом Атеросклероза Научно-клинического и образовательного центра «Кардиология» медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета; руководитель Центра атеросклероза Клинической больницы №122 им. ЛГ.Соколова ФМБА Минздрава РФ
