CC BY
22
ПРИМЕНЕНИЕ ДЕНОСУМАБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
© Л.Я. Рожинская*, С.А. Гронская, Е.О. Мамедова, Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва
Обоснование: Деносумаб (ДМБ) является высокоэффективным и безопасным средством первой линии для лечения остеопороза, с доказанной эффективностью и после лечения бисфосфонатами (БФ) и терипаратидом. ДМБ безопасен и эффективен при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В структуре остеопороза, выявленного у женщин в постменопаузе (ПМО), часто встречаются мягкие формы первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), то есть в большинстве случаев остеопороз имеет смешанный генез. Однако достаточного количества публикаций об эффективности лечения остеопороза ДМБ на фоне ПГПТ нет. Данные о применении ДМБ в реальной клинической практике при различных формах остеопороза могут представлять интерес для практических врачей.
Цель: Изучение эффективности и безопасности ДМБ при лечении остеопороза различной этиологии (ПМО, в сочетании с ПГПТ, глюкокортикоидного (ГКО)) в реальной клинической практике.
Методы: Одноцентровое, несравнительное, ретроспективное исследование эффективности и безопасности ДМБ. Включено 85 пациенток с ПМО, 16 мужчин и женщин с ГКО, и 61 пациент на фоне ПГПТ, не подвергшихся хирургическому лечению. Не включали пациентов с тяжелым ПГПТ; так же с СКФ по ЕР1 менее 30 мл/мин/1,73 м2; Результаты денситометрии анализировали по Т-Бсоге с определением медианы прироста МПК в поясничных позвонках и в шейке бедренной кости, а пациентам с ПГПТ дополнительно в лучевой кости. Исследовали общий кальций крови (Са), С-концевой телопептид коллагена 1типа (СТх), кальций суточной мочи, паратгормон (ПТГ). Результаты: Во всех группах выявили достоверный прирост МПК в поясничных позвонках, в группе ПМО и ПГПТ также и в шейке бедренной кости, а в группе ПГПТ и в лучевой кости. Прирост МПК не зависел от предшествующей терапии БФ. Обнаружено значимое снижение уровня общего Са, в пределах референсных значений, СТх. В группе ПГПТ прирост МПК и снижение СТх не зависели от наличия или отсутствия хронической болезни почек (ХБП). Уровень общего Са более значимо снижался у пациентов с ХБП, при этом не достигая значений гипокальциемии. Заключение: Во всех группах показана безопасность лечения ДМБ, значимое повышение МПК в поясничных позвонках, в группах с ПМО и ПГПТ в шейке бедра, а при ПГПТ и в лучевой кости. Во всех группах отмечено снижение уровня Са крови, более выраженное при ПГПТ, что несомненно является положительным эффектом при ПГПТ. Для обоснования применения ДМБ у пациентов с остеопорозом на фоне ПГПТ необходимы дальнейшие проспективные сравнительные исследования.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Остеопороз; первичный гиперпаратиреоз; деносумаб; минеральная плотность кости; кальций
THE COMPARATIVE EFFECTIVENESS OF DENOSUMAB TREATMENT IN PATIENTS WITH POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS, PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM AND GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS IN REAL CLINICAL PRACTICE
© Liudmila Ya. Rozhinskaya*, Sofya A. Gronskaya, Elizaveta O. Mamedova, Zhanna E. Belaya, Galina A. Melnichenko
The National Medical Research Centre for Endocrinology, Moscow, Russia
Background: Denosumab is a highly effective and safe first-line treatment for osteoporosis. Primary hyperparathyroidism is a prevalent condition found in patients with osteoporosis. However, data regarding effectiveness of denosumab treatment in patients with PHPT are scarce.
Aims: To estimate the comparative effects of denosumab to treat postmenopausal osteoporosis (PMO) and osteoporosis caused by primary hyperparathyroidism (PHPT) or glucocorticoid-induced osteoporosis (GIOP) in postmenopausal women in routine clinical practice.
Materials and methods: Retrospective study based on the medical card records. Patients over 50 years of age with verified osteoporosis (based on bone mineral density (BMD) T-score < -2.5 SD and/or low-trauma fracture), who had at least 3 denosumab injections were included in the study.
Results: 162 patients were included and divided into three groups according to the etiology of osteoporosis. The first group consisted of postmenopausal women with osteoporosis (PMO) [(n=85); median age 70 [64;78]]. Patients with gluco-corticoid-induced osteoporosis (GIOP) were enrolled in the second group [(n=16); male to female ratio =1:15; median age 60 [57,8; 66,3]]. The third group consisted of patients with PHPT and osteoporosis [(n=61); male to female=2:59; median age 68 [63; 75]]. Among all patients, denosumab treatment significantly increased BMD and decreased serum levels of calcium and CTx compared with baseline. PMO: the median increase in BMD according to the T-score was L1-L4 0,6 (p<0,001),
© Russian Association of Endocrinologists, 2020_by nc nd
femoral neck 0,2 (p<0,001); serum calcium -0,04 (p=0,004). PHPT: the median increase in BMD according to the T-score was L1-L4 0,6 (p<0,001), femoral neck 0,2 (p<0,001); radius 33% 0,25 (p=0,002), serum calcium -0,04 (p<0,001). In patients with GIOP, denosumab increased BMD in the lumbar spine L1-L4 0,5 (p=0,004). There was no difference in BMD increase or in levels of bone turnover suppression between the groups. A marked decline in levels of serum calcium was noted among patients with GFR less than 60 ml / min / 1.73 m2 (median A Ca serum=0,24 p<0,001), compared to patients without CKD (median A Ca serum=0,08 p<0,001).
Conclusion: Denosumab treatment is similarly effective for increasing BMD and decreasing bone turnover markers in patients with PMO and PHPT among postmenopausal women. The hypocalciemic effect of denosumab is most significant in subjects with PHPT.
KEYWORDS: Osteoporosis; primary hyperparathyroidism; denosumab; DXA
ОБОСНОВАНИЕ
В настоящее время существуют широкие лекарственные возможности для лечения остеопороза. С 2012 года в России применяется антирезорбтивный препарат дено-сумаб (ДМБ) - первый таргетный препарат для лечения остеопороза (ОП), моноклональное человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (КАЫКЦ - ключевой молекулы образования зрелых остеокластов и их функциональной активности [1].
В отличие от бисфософонатов (БФ), ДМБ тормозит образование новых остеокластов, а не нарушает функцию зрелых клеток; кроме того, отсутствует накопление препарата в костной ткани, а эффект лечения обратим [2]. Лечение ДМБ постменопаузального остеопороза (ПМО) более эффективно (больший прирост минеральной плотности кости (МПК)) по сравнению с алендронатом [3, 4]. Более того, назначение ДМБ после терапии БФ приводит к дальнейшей прибавке МПК [5].
Результатами многих исследований доказана эффективность ДМБ в лечении ПМО и глюкокортикоидного остеопороза (ГКО), обосновано назначение ДМБ для профилактики и лечения остеопороза у мужчин на фоне ан-дроген-депривационной терапии рака предстательной железы [6], и для женщин, получающих ингибиторы аро-матазы при раке молочной железы [7, 8]. ДМБ повышает МПК [3], подавляет биохимические маркёры костного обмена, а также предотвращает новые переломы [4].
В структуре остеопороза, выявленного у женщин в постменопаузе, достаточно часто встречаются мягкие формы ПГПТ, что может свидетельствовать о смешанном генезе остеопороза в таких случаях [9]. Однако достаточного количества публикаций об эффективности лечения ДМБ остеопороза на фоне ПГПТ у лиц старше 50 лет нет.
ЦЕЛЬ
Целью нашего исследования являлось изучение эффективности и безопасности ДМБ при лечении остео-пороза различной этиологии (ПМО, ГКО, остеопороза в сочетании с ПГПТ) в реальной клинической практике у российских пациентов.
МЕТОДЫ
Проведено одноцентровое, несравнительное, ретроспективное исследование эффективности и безопасности ДМБ у пациентов, обратившихся на консультацию к сотрудникам отделения нейроэндокринологии и осте-
опатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с 2013 по 2019 гг.
Критериями включения в исследование являлись: верифицированный диагноз остеопороза либо на основании снижения минеральной плотности кости (МПК) <-2,5 SD T-score в L1-L4 или в шейке бедренной кости (или общем показателе бедра), либо при наличии остеопе-нии в сочетании с низкотравматичным переломом в анамнезе; лечение ДМБ не менее 1 года; наличие исследований денситометрии в динамике на одном и том же аппарате.
Включали пациентов старше 50 лет с ПМО, мужчин и женщин с ГКО, и с остеопорозом на фоне ПГПТ, не подвергшихся хирургическому лечению.
В исследование не включались пациенты, принимающие глюкокортикоиды менее 1 года; исключены случаи тяжелого ПГПТ, имеющие абсолютные показания к хирургическому лечению; пациенты со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ по EPI) менее 30 мл/мин/1,73 м2; пациенты, с динамикой денситометрии на разных аппаратах.
Результаты двухэнергетической денситометрии анализировали по T-критерию с определением медианы прироста МПК в поясничных позвонках и в шейке бедренной кости, а пациентам с ПГПТ - дополнительно в лучевой кости.
Оценивали изменения лабораторных показателей: общего кальция сыворотки крови (Са), С-концевого те-лопептида коллагена 1 типа (СТх), кальция суточной мочи, паратгормона (ПТГ) на основании дельты до и после лечения, а также учитывали количество переломов до и на фоне лечения. В зависимости от длительности лечения пациенты подразделялись на группы 1-3 года лечения и 4-6 лет лечения.
Анализ данных производился в пакете статистических программ IBM SPSS Statistics Base (SPSS, США). Описательная статистика: количественные значения признаков представлены как медианы и 1-й и 3-й квартили. Качественные параметры представлены в процентах. Для оценки изменений количественных параметров в независимых выборках использовался критерий Ман-на-Уитни. Для сравнения параметров в зависимых выборках использовался критерий Вилкоксона. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости (p) меньше 0,05. Значения p рассчитывались для всей выборки как двухсторонние.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 303 пациентов, получавших ДМБ и имеющихся в базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий
ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, в соответствии с критериями включения/исключения было отобрано 162 человека. Все они принимали препараты колекальциферола в необходимых дозах в зависимости от содержания 25ОНР в крови, а пациенты групп ПМО и ГКО - препараты кальция, доза которых устанавливалась на основании анализа пищевого потребления каль-ций-содержащих продуктов.
В зависимости от этиологии остеопороза сформировано 3 группы: в первую вошли пациентки с ПМО, во вторую - пациенты с ГКО, в третью - с остеопорозом на фоне ПГПТ (таблица 1).
Как видно из таблицы 1, практически все пациенты были старше 60 лет. Среди включенных пациентов наибольший процент лиц, у которых ранее уже были переломы, был в группе ГКО - 93,8%; среди пациенток с ПМО переломы были у 72,9%, в то время как в группе с ПГПТ только 44,3% указали на переломы в анамнезе. Группы
не различались между собой по количеству выполненных инъекций ДМБ. Более половины пациенток с ПМО ранее лечились БФ, и треть больных с ГКО и ПГПТ получали БФ до назначения ДМБ.
Группа ПМО
У пациенток с ПМО медиана возраста составила 70 лет [64; 78]. Большинство из них (п=68, 80%) получали ДМБ от 1 года до 3 лет, а 17 человек выполняли инъекции от 4 до 6 лет. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось у 18 (21,2%) человек. Предшествующие переломы до лечения диагностированы у 62 (72,9%) пациенток. До приема ДМБ 47 (55,2%) пациенток лечились БФ, 32 (37,6%) женщины не получали патогенетической терапии остеопороза.
В сравнении с исходными данными выявлен статистически значимый прирост МПК во всех отделах скелета (таблица 2), медиана прироста МПК по Т-критерию
Таблица 1. Характеристики пациентов, включенных в исследование.
Характеристика ПМО (N=85) ГКО (N=16) ПГПТ (N=61)
Пол, М:Ж 0:85 1:15 2:59
Возраст, лет Медиана [1-й и 3-й квартили] 70 [64; 78] 60 [57,8; 66,3] 68 [63; 75]
Терапия до ДМБ: Без терапии, п, % Бисфосфонаты, п, % Терипаратид п, % Бисфосфонаты и Терипаратид п, % Лечение неизвестно п, % 32 (37,6) 47 (55,2) 1 (1,2) 5 (6,0) 0 (0) 7 (43,8) 6 (37,5) 1 (6,3) 2 (12,4) 0 (0) 34 (55,7) 23 (37,7) 0 (0) 0 (0) 4 (6,6)
Переломы до лечения, п, % 62 (72,9) 15 (93,8) 27 (44,3)
Переломы на фоне лечения, п, % 6 (7,1) 3 (18,8) 3 (4,9)
Среднее количество выполненных инъекций 4,22 4,43 4,18
Т-критерий И-Ь4 Медиана [1-й и 3-й квартили] -2,95 [-3,5; -2] -2,65 [-3,57; -2,1] -2,85 [-3,28; -1,62]
Т-критерий шейки бедра Медиана [1-й и 3-й квартили] -2,3 [-2,7; -1,9] -2,77 [-2,93; -2,28] -2,3 [-2,8; -1,83]
Т-критерий лучевой кости
Медиана [1-й и 3-й квартили] -3,3 [-3,8; -2,7]
Таблица 2. Динамика МПК у пациентов с ПМО.
Отдел скелета Количество случаев Т-эсоге Т-эсоге до лечения* после лечения* Медиана от Л T-score* P-value
ПМО Общая группа (п=85)
L1-L4 85 -2,95 [-3,5; -2] -2,2 [-3; -1,3] 0,6 [0,3; 0,8] p<0,001
Ш.б. 85 -2,3 [-2,7; -1,9] -2,1 [-2,43; -1,68] 0,2 [0; 0,4] p<0,001
ПМО 1-3 года лечения (n=68)
L1-L4 68 -2,9 [-3,5; -1,9] -2,2 [-3; -1,28] 0,5 [0,3; 0,8] p<0,001
Ш.б. 68 -2,3 [-2,7; -1,7] -2,1 [-2,4; -1,7] 0,2 [0; 0,4] p<0,001
ПМО 4-6 лет лечения (n=17)
L1-L4 17 -3,1 [-3,48; -2,56] -2,2 [-2,65; -1,25] 0,7 [0,57; 0,92] p=0,002
Ш.б. 17 -2,35 [-2,6; -1,98] -2,1 [-2,4; -1,8] 0,25 [0,1; 0,32] p=0,004
Примечание: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. - шейка бедра
Таблица 3. Динамика лабораторных показателей у пациентов с ПМО(п=85).
Лабораторный показатель
Кол-во случаев
Медиана до лечения*
Медиана после лечения*
Медиана от Л* P-value
Общий кальций сыворотки, ммоль/л 56 2,42 [2,31; 2,48] 2,36 [2,29; 2,44] -0,04 [-0,12; 0,02] p=0,004
С-концевой телопептид, нг/мл 24 0,46 [0,26; 0,71] 0,08 [0,06; 0,11] -0,38 [ -0,61; -0,26] p<0,001
ПТГ, пг/мл 26 40,7 [28,3; 61] 46,7 [28,5; 70] 1,75 [ -15,8; 11,8] р=0,56
Кальций суточной мочи, ммоль/сут 17 3,85 [2,47; 7,19] 4,8 [2,5; 6,44] -0,4 [-1,8; 1,72] р=0,98
*Медиана [1-й и 3-й квартили].
Таблица 4. Динамика прироста МПК у пациентов с ПМО, получавших терапию бисфосфонатами до лечения ДМБ и у «наивных» пациентов.
Отдел Название Кол-во Т-эсоге
T-score
скелета группы случаев до лечения * после лечения '
Сравнение дельты прироста Р-уа!ие МПК между группами
Р-уа!ие
L1-L4
Ш.б.
БФ
47 -2,9 [-3,48; -1,9] -2,3 [-2,9; -1,5] p<0,001
1_1-1_4 Без лечения 32 -3 [-3,75; -2,1] -2,2 [-2,85; -1,28] р<0,001
БФ
47 -2,3 [-2,7; -1,78] -2 [-2,4; -1,4] p<0,001
р=0,76
--р=0,42
Ш.б. Без лечения 32 -2,3 [-2,65; -1,9] -2,1 [-2,55; -1,75] р=0,02
Примечания: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. - шейка бедра. БФ -пациенты, получавшие лечение бисфосфонатами. Без лечения - «наивные» пациенты.
составила в И-Ь4 0,6 (р<0,001), в шейке бедренной кости 0,2 (р<0,001), что было статистически значимо по обеим локализациям. При разделении группы ПМО на тех, кто лечился до 3 лет и лиц, получивших ДМБ от 4 до 6 лет, существенного различия в приросте МПК не выявлено (р=0,06). Скорее всего это связано с небольшим количеством пациентов, лечившихся 4-6 лет.
Как видно из таблицы 3, на фоне лечения ДМБ выявлено статистически значимое уменьшение СТх (р<0,001), что свидетельствует о выраженном снижении резорбции костной ткани. При этом у всех пациенток снижение СТх было более 60% - медиана изменения СТх в процентах 83,9 [70,2; 87,1]. Обнаружено значимое снижение Са сыворотки (р=0,004), но в пределах референсных значений. Динамики в уровнях ПТГ в крови и экскреции кальция с суточной мочой не обнаружено.
Проведен анализ динамики показателей МПК у женщин, получавших БФ до лечения ДМБ, и в группе «наивных» пациентов (без предшествующего лечения ОП). Как видно из таблицы 4, достоверный прирост получен в обеих группах на фоне лечения ДМБ. Значимых различий в приросте МПК между этими группами на фоне лечения ДМБ не обнаружено.
Что касается безопасности применения ДМБ в этой группе: кожных нежелательных явлений (НЯ) в анализируемой группе не было, но из тех, кто не был включен в анализ, у двух пациенток наблюдался дерматит на ки-
стях рук, причем он возобновился при повторном введении ДМБ через 6 месяцев. Поскольку эти пациентки пролечились менее года, а препарат был отменен, в анализ они включены не были. Как во всей группе, так и в подгруппах с БФ и без них, гипокальциемии, снижения СКФ в динамике не выявлено. На фоне лечения ДМБ произошло 6 низкоэнергетических переломов костей у 85 пациенток в течение первых двух лет лечения: 4 - позвонков, 2 - костей голени;
Группа с ГКО
Медиана возраста пациентов со стероидным осте-опорозом составила 60 лет [57,8; 66,3]. 14 (87,5%) пациентов получало ДМБ от 1 года до 3 лет, а 2 человека лечились от 4 до 6 лет. Побочных эффектов терапии ни у кого не было. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось у 5 (31,3%) человек. Предшествующие переломы до лечения диагностированы у 15 (93,8%) больных, а на фоне терапии повторные переломы зафиксированы в 3 (18,8%) случаях. До приема ДМБ 7 (43,8%) пациентов не получали патогенетической терапии, 6 (37,5%) человек проводили лечение остеопороза БФ.
В связи с небольшим размером выборки, проводилось сравнение прироста МПК в целом по группе. Пациенты с ГКО на фоне лечения имели статистически значимый прирост МПК только в поясничном отделе
позвоночника, медиана прироста МПК по Т-критерию составила в И-Ь4 0,5 (р=0,004) (таблица 5).
Как видно из таблицы 6, выявлено статистически значимое снижение СТх (р=0,02). Са сыворотки не снижался, ПТГ и кальций суточной мочи не анализировались.
При анализе показателей МПК у пациентов с ГКО, получавших БФ до лечения ДМБ, и в группе «наивных» пациентов, как видно из таблицы 7, достоверных различий между этими пациентами ни по одной области измерения МПК не обнаружено.
Группа остеопороза на фоне ПГПТ
Медиана возраста пациентов с ПГПТ составила 68 лет [63; 75]. Большинство (п=49; 80,3%) получало ДМБ
от 1 года до 3 лет, а 12 (19,6%) человек проводили инъекции от 4 до 6 лет. Побочных эффектов терапии ни у кого не было. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 23 (37,7%) человек. Предшествующие переломы до лечения диагностированы у 27 (44,3%) человек, а фоне лечения повторные переломы зафиксированы в 3 (4,9%) случаях. До лечения ДМБ 34 (55,7%) пациента не получали патогенетической терапии, 23 (37,7%) человека лечились БФ.
В сравнении с исходными данными выявлен статистически значимый прирост медианы МПК по Т-кри-терию во всех трех отделах скелета, и составил в И-Ь4 0,6 (р<0,001), в шейке бедренной кости 0,2 (р<0,001); в дистальном отделе лучевой кости 0,25 (р=0,002) (таблица 8).
Таблица 5. Динамика МПК у пациентов с ГКО.
л Кол-во Отдел скелета случаев Т-эсоге до лечения * Т-эсоге после лечения * Медиана от Л Т-эсоге* P-value
L1-L4 16 -2,65 [-3,58; -2,1] -2,49 [-2,98; -1,03] 0,5 [0,2; 1,1] p=0,004
Ш.б. 16 -2,77 [-2,93; -2,28] -2,3 [-2,75; -1,9] 0,2 [-0,02; 0,71] р=0,16
Примечания: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. - шейка бедра
Таблица 6. Динамика лабораторных показателей у пациентов с ГКО.
Лабораторный Кол-во показатель случаев Медиана до лечения* Медиана после лечения* Медиана от Л* P-value
Общий кальций 9 сыворотки (ммоль/л) 9 2,29 [2,28; 2,43] 2,37 [2,25; 2,47] 0,03 [-0,01; 0,11] p=0,44
С-концевой 6 телопептид (нг/мл) 0,61 [0,47; 0,74] 0,24 [0,09; 0,35] 0,29 [-0,41; -0,2] p=0,02
*Медиана [1-й и 3-й квартили].
Таблица 7. Динамика прироста МПК у пациентов с ГКО, получавших терапию БФ до ДМБ и у «наивных» пациентов.
Отдел скелета Название Кол-во группы случаев Т-эсоге до лечения * Т-эсоге послелечения * P-value Сравнение дельты прироста МПК между группами Р-уа!ие
L1-L4 L1-L4 БФ 6 Без лечения 7 -2,5 [-3,25; -2,3] -3,1 [-3,7; -2] -1,9 [-2,48; -0,8] -2,65 [-2,88; -1,45] Р= Р= =0,06 =0,04 Р= =0,16
Ш.б. Ш.б. БФ 6 Без лечения 7 -2,8 [-2,9; -2,8] -2,4 [-3; -1,9] -2,3 [-2,83; -1,85] -2,15 [-2,38; -1,4] Р= Р= =0,07 0,28 Р= 0,76
Примечания: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. -бисфосфонатами. Без лечения - «наивные» пациенты. шейка бедра. БФ - пациенты, получавшие лечение
Таблица 8. Динамика МПК у пациентов с ПГПТ.
Отдел скелета Кол-во случаев Т-эсоге до лечения* Т-эсоге после лечения* Медиана от Л Т-эсоге* P-value
1_1-1_4 61 - -2,85 [-3,28; -1,62] -2 [-2,5; -1,3] 0,6 [0,3; 0,9] p<0,001
Ш.б. 61 -2,3 [-2,8; -1,83] -2 [-2,35; -1,6] 0,2 [0,1; 0,4] p<0,001
Луч 33% 61 -3,3 [-3,8; -2,7] -3 [-3,6; -2,4] 0,25 [0; 0,6] р=0,02
ПГПТ 1-3 года лечения (n=49)
L1-L4 49 -2,8 [-3,25; -1,64] -2,2 [-2,5; -1,3] 0,5 [0,3; 0,9] p<0,001
Ш.б. 49 -2,3 [-2,7; -1,7] -2 [-2,4; -1,6] 0,2 [01; 0,4] p<0,001
Луч 33% 49 -3,3 [-3,85; -2,65] -3,3 [-3,6; -2,3] 0,25 [0; 0,48] p=0,01
ПГПТ 4-6 лет лечения (n=12)
L1-L4 12 -2,9 [-3,3; -1,75] -1,85 [-2,3; -0,93] 1 [0,83; 1,1] p=0,004
Ш.б. 12 -2,65 [-2,9; -2,1] -2,05 [-2,35; -1,8] 0,25 [0,1; 0,38] p=0,02
Луч 33% 49 -3,2 [-3,65; -2,98] -3 [-3,8; -2,7] 0,4 [0,13; 0,68] p=0,04
Примечание: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. - шейка бедра. Луч 33% - дистальный отдел лучевой кости.
Как видно из таблицы 9, выявлено статистически значимое снижение СТх (р<0,001) и Са крови (р<0,001), кальций суточной мочи снижался, но статистически незначимо, динамики ПТГ на представленной выборке не зафиксировано.
Проведен анализ динамики показателей МПК у пациентов с ПГПТ, получавших БФ до лечения ДМБ, и в группе «наивных» пациентов. Как видно из таблицы 10, достоверных различий между этими пациентами ни по одной области измерения МПК получено не было.
Подгруппы пациентов с ПГПТ и остеопорозом в зависимости от наличия ХБП
Внутри группы ПГПТ сравнивали пациентов, с хронической болезнью почек (ХБП) С3а-С4 (СКФ 59-30 мл/мин/1,73 м2) [п=23; М:Ж=1:22; медиана возраста 73 [62,5; 82,5] года], и без таковой [п=38; М:Ж=1:37; медиана возраста 67 [63; 72] года].
Как видно из таблицы 11, статистически значимой разницы в приросте МПК между группами не выявлено.
Таблица 9. Динамика лабораторных показателей у пациентов с ПГПТ.
Лабораторный показатель Кол-во случаев Медиана до лечения * Медиана после лечения * Медиана от Л * P-value
Общий кальций сыворотки, ммоль/л 61 2,62 [2,5; 2,73] 2,48 [2,39; 2,59] -0,04 [-0,12; 0,02] p<0,001
С-концевой телопептид, нг/мл 26 0,58 [0,33; 0,99] 0,08 [0,07; 0,12] -0,38 [-0,78; -0,21] p<0,001
ПТГ, пг/мл 53 95 [69,9; 153] 102 [59; 144] 4 [-10; 23] р=0,19
Кальций суточной мочи, ммоль/сут 22 7,03 [3,49; 8,51] 5,7 [3,6; 8,84] -0,17 [-1,34; 2,3] р=0,83
*Медиана [1-й и 3-й квартили].
Таблица 10. Динамика прироста МПК у пациентов с ПГПТ, получавших терапию БФ до лечения ДМБ и у «наивных» пациентов.
Отдел скелета Название группы Кол-во случаев Т-эсоге до лечения * Т-эсоге после лечения* P-value Сравнение дельты прироста МПК между группами Р-уа!ие
1_1-1_4 1_1-1_4 БФ Без лечения 23 34 -2,55 [-3,33; -1,6] -2,6 [-3,2; -1,6] -1,7 [-2,4; -1,05] -2,2 [-2,5; -1,3] p<0,001 p<0,001 р=0,67
Ш.б. Ш.б. БФ Без лечения 23 34 -2,3 [-2,65; -1,75] -2,35 [-2,8; -1,83] -1,9 [-2,3; -1,6] -2 [-2,5; -1,6] р=0,2 p<0,001 р=0,63
Луч 33% Луч 33% БФ Без лечения 23 34 -3,35 [-3,95; -2,88] -2,9 [-3,45; -2,53] -3,2 [-3,8; -3] -2,8 [-3,55; -2,33] р=0,01 p=0,006 р=0,52
Примечания: *Медиана [1-й и 3-й квартили]. 11-14 - поясничный отдел позвоночника. Ш.б. - шейка бедра. Луч 33% дистальный отдел лучевой кости. БФ - пациенты, получавшие лечение бисфосфонатами. Без лечения - «наивные» пациенты.
Таблица 11. Динамика МПК у пациентов с ПГПТ с ХБП и без ХБП.
Отдел скелета Группа (ХБП/без ХБП) Кол-во случаев Т-эсоге до лечения * Т-эсоге после лечения* Медиана от Л Т-эсоге* Сравнение разницы прироста МПК между группами Р-уа!ие
1_1-1_4 1_1-1_4 ХБП Без ХБП 23 38 -1,95 [-2,98; -1,38] -2,95 [-3,63; -2,1] -1,3 [-2,2; -0,7] -2,35 [-3; -1,78] 0,5 [0,3; 0,9] 0,65 [0,38; 1,03] р=0,642
Ш.б. Ш.б. ХБП Без ХБП 23 38 -2,4 [-2,8; -1,93] -2,3 [-2,73; -1,78] -2 [-2,45; -1,65] -2 [-2,3; -1,58] 0,3 [0,03; 0,3] 0,2 [0,1; 0,45] р=0,875
Луч 33% Луч 33% ХБП Без ХБП 23 38 -3,25 [-3,78; -2,8] -3,3 [-3,8; -2,65] -3,2 [-3,63; -2,65] -3 [-3,6; -2,3] 0,15 [0,15; 0,47] 0,3 [0,2; 0,6] р=0,27
Примечания: L1-L4 - поясничный отдел [1-й и 3-й квартили]. позвоночника. Ш.б. - - шейка бедра. Луч 33% - дистальный отдел лучевой кости. *Медиана
Таблица 12. Динамика лабораторных показателей у пациентов с ПГПТ с ХБП и без ХБП.
_ ,. „ Группа „ .. Медиана
Лабораторный ,„.-,, , Кол-во Медиана
к к (ХБП / н после
показатель
«.-тч случаев до лечения* без ХБП) лечения*
Сравнение динамики Медиана лабораторных
от Л* показателей между
группами Р-уа!ие
Общий кальций сыворотки, ммоль/л Общий кальций сыворотки, ммоль/л ХБП Без ХБП 20 34 2,65 [2,55; 2,7] 2,6 [2,5; 2,74] 2,4 [2,32; 2,5] 2,54 [2,42; 2,59] -0,24 [ -0,08 [ -0,37; -0,09] -0,15; -0,02] Р= 0,008
С-концевой телопептид, нг/мл С-концевой телопепти,д, нг/мл ХБП Без ХБП 7 19 0,65 [0,39; 1,07] 0,49 [0,36; 0,9] 0,11 [0,08; 0,13] 0,08 [0,06; 0,1] -0,5 [-0,37 [ 0,78; -0,18] -0,74; -0,28] Р= 0,95
ПТТ, пг/мл ХБП 20 108 [80; 171] 100 [59; 156] -2,5 [ -31,3; 29,4] Р= 0,33
ПТГ, пг/мл Без ХБП 33 94 [68; 146] 106 [72; 141] 4 [-3; 23]
*Медиана [1-й и 3-й квартили].
Как видно из таблицы 12, в группе со сниженной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, выявлено статистически значимое (р=0,008) снижение Са в сыворотке, по сравнению с пациентами без ХБП, но в пределах референсных значений. Статистически значимой разницы в показателях ДСТХ, ДПТГ между группами не получено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящее исследование является первым в Российской Федерации анализом результатов лечения ДМБ различных форм остеопороза в реальной клинической практике. В рандомизированных контролируемых исследованиях была доказана высокая эффективность ДМБ для лечения ПМО, ГКО для предупреждения новых переломов и повышения МПК [1, 10]. ДМБ повышает МПК и снижает маркеры костного обмена и после предшествующего лечения БФ [11], терипаратидом [12]. Более того, ДМБ сохраняет эффективность и безопасность при снижении СКФ менее 30 мл/мин [13], что не свойственно БФ и терипаратиду. Вместе с тем, опыт по применению ДМБ на фоне ПГПТ ограничен [18].
В результате проведенной работы было показано статистически значимое снижение маркера костной резорбции, прибавка МПК и снижение уровня Са в сыворотке крови независимо от этиологии остеопоро-за, что сопоставимо с ранее проведенными работами [9, 15, 16, 17]. Снижение уровня Са, а также прибавка МПК в лучевой кости помимо других участков скелета у пациентов с остеопорозом на фоне ПГПТ определяет дополнительное преимущество применения ДМБ у этой категории пациентов. При применении ДМБ в течение 2-6 лет не было выявлено серьезных нежелательных явлений или побочных эффектов, ранее не описанных в инструкции к препарату. Препарат был в равной степени эффективен для прибавки МПК и безопасен при применении у пациентов, ранее получавших лечение
БФ, а также у лиц со сниженной скоростью клубочковой фильтрации.
В целом, анализ результатов лечения включенных 85 российских женщин с ПМО показал, что на фоне лечения ДМБ достоверный прирост МПК отмечался во всех измеряемых отделах скелета у всех пациенток, что согласуется с большинством литературных данных [1, 14, 19, 20]. Часть пациенток (37,6%) не лечились по поводу остеопороза до назначения ДМБ, 55,2% - ранее получали терапию БФ. В обеих подгруппах наблюдался значимый прирост МПК в поясничных позвонках и в шейке бедренной кости (р<0,001) при этом различий в прибавке МПК между подгруппами не было. Этот факт подтверждает концепцию, что несмотря на антирезорб-тивный эффект как БФ, так и ДМБ, разный механизм их действия на костное ремоделирование обеспечивает продолжение прироста МПК и поддержание костного метаболизма на низком уровне при лечении ДМБ после БФ [11].
Поскольку основной механизм действия ДМБ - ан-тирезорбтивный, то эффективность лечения до измерения МПК можно оценить по снижению уровня маркера костной резорбции, в нашем исследовании - СТх. Согласно клиническим рекомендациям, снижение этого маркера более, чем на 30%, свидетельствует об эффективности назначенного лечения [14]. В группе ПМО медиана изменения СТх составила -0,38 (р<0,001). У всех пациенток снижение СТх было более 60% -медиана изменения СТх в процентах 83,9 [70,2; 87,1]. Кроме того, обнаружено статистически значимое снижение уровня Са крови, но в пределах референсных значений. Ни в одном случае не было зафиксировано гипокальциемии, что свидетельствует о безопасности лечения ДМБ.
В группе с ГКО (16 пациентов) значимый прирост МПК наблюдался только в поясничных позвонках, что отличается от данных большинства авторов, отмечав-
ших значимый прирост МПК и в проксимальных отделах бедренной кости, даже в сравнении с БФ [10]. Это отличие, скорее всего, связано с малым объемом выборки. У пациентов с ГКО выявлено статистически значимое снижение маркера костной резорбции: медиана снижения СТх -0,29 (р=0,02). За время наблюдения случаев гипокальциемии зафиксировано не было, средний уровень Са в крови во всей группе также статистически значимо не изменился.
С нашей точки зрения, наибольший интерес представляют пациенты с подтвержденным ПГПТ старше 50 лет, не подвергшиеся по разным причинам хирургическому лечению, и имевших показания к лечению остеопороза. В доступной литературе имеются единичные работы по оценке эффективности ДМБ у этих больных [18]. Если общая распространенность ПГПТ 0,9%, то у женщин в постменопаузе она достигает 2-3% [9], причем чаще имеют место мягкие формы или заболевание проявляется остеопорозом и переломами. С точки зрения лечения остеопороза и возможности снижения уровня кальция использовались БФ, но результаты противоречивы [21, 22].
Как известно, ДМБ оказывает свое антирезорбтив-ное действие через блокаду ВДЫКЬ - ключевой молекулы образования зрелых остеокластов и их функциональной активности [1]. С другой стороны, у пациентов с ПГПТ низкая МПК и высокий риск переломов могут быть обусловлены ПТГ-опосредованной активацией КЛЫК/КЛЫКЬ системы [23]. Поэтому есть теоретическое обоснование эффективности ДМБ - уменьшать потерю МПК и снижать костную резорбцию, значимо повышенную при ПГПТ. Также существенной особенностью действия ДМБ является снижение уровня кальция в крови, что при ПГПТ может быть положительным моментом.
В нашем исследовании у 61 пациента с ПГПТ и осте-опорозом мы наблюдали достоверный прирост МПК во всех исследованных отделах: поясничных позвонках, шейке бедренной кости и лучевой кости. В работе С. Е11ег-Уа1п1сЬег и соавт. среди 25 пациентов с ПГПТ и остеопорозом за 2 года лечения ДМБ также получен значимый прирост МПК в И-Ь4, шейке бедра и большом вертеле [18].
Динамика уровня кальция в крови продемонстрировала его значимое снижение с повышенных цифр до нормализации этого показателя, как у пациентов без ХБП (с 2,6 до 2,54 ммоль/л), так и у пациентов с ХБП (с 2,65 до 2,44), это снижение было более выражено в группе с ХБП: медиана от Л соответственно 0,08 и 0,24, р=0,008, р<0,008, что несомненно является позитивным эффектом у пациентов с ПГПТ. В исследовании С. Е11ег-Уа1шсЬег и соавт. [18] авторы выявили небольшое, но значимое снижение уровня кальция в крови как в динамике лечения ДМБ пациентов с ПГПТ, так и в сравнении с группой ПМО, при этом авторы выяснили, что потребление пищевого кальция было достоверно ниже у пациентов с ПГПТ.
В нашей работе подтверждено существенное снижение СТх на фоне лечения ДМБ при ПГПТ с 0,49 нг/мл до 0,08 нг/мл у пациентов без ХБП, так и у пациентов с ХБП с 0,65 нг/мл до 0,11 нг/мл, что свидетельствует о выраженном антирезорбтивном эффекте ДМБ у этих категорий больных. Наши данные подтверждаются результатами, полученными ранее, по снижению активности щелочной фосфатазы у пациентов с ПГПТ при лечении ДМБ, причем в большей степени, чем это наблюдалось у пациенток с ПМО [18].
При назначении лечения ДМБ необходимо ответственно относиться к возможной отмене лечения, так как ДМБ обладает полностью обратимым эффектом, и через 6 месяцев после его последнего введения начинает ускоряться костный обмен и снижаться МПК, что в условиях предшествующих переломов, особенно тел позвонков, может привести к новым компрессиям. На этот счет уже имеются рекомендации как международного фонда остеопороза [14], так и Российской ассоциации по остео-порозу [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведено исследование эффективности и безопасности ДМБ у пациентов с ПМО, ГКО и при остеопорозе на фоне ПГПТ в реальной клинической практике. Во всех группах показана безопасность лечения ДМБ, значимое повышение МПК в поясничных позвонках, в группах с ПМО и ПГТП в шейке бедра, в при ПГПТ и в лучевой кости. Во всех группах отмечено снижение уровня Са крови (в группах ПМО и ГКО - в пределах референса) и более выраженное при ПГПТ, что, несомненно, является положительным эффектом при ПГПТ. Во всех группах, включая ПГПТ, не изменился уровень ПТГ, но отмечалось существенное снижение СТх, что свидетельствует о выраженном антирезорбтивном действии ДМБ при остео-порозе различного генеза.
Для обоснования применения ДМБ у пациентов с остеопорозом на фоне ПГПТ, не подвергшихся хирургическому лечению, необходимы дальнейшие проспективные сравнительные исследования.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Л.Я. Рожинская - идея проведенного исследования, дизайн организации исследования и написания статьи, анализ данных, подготовка текста статьи, проведение исследования, сбор данных. С.А. Гронская - написание, подготовка текста статьи, подготовка данных и их статистическая обработка, анализ данных. Е.О. Мамедова -подготовка текста статьи, организации дизайна исследования., правка и редактирование статьи. Ж.Е. Белая - написание, правка и редактирование статьи, организация дизайна исследования. Г.А. Мельниченко -организация исследования, коррекция дизайна исследования, правка и редактирование статьи
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Белая ЖЕ, Рожинская ЛЯ. Новые направления в терапии остеопороза - применение моноклональных человеческих антител к RANKL (Деносумаб) // Остеопороз и остеопатии. -2011. - Т. 14. - №2. - C. 23-26. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Novye napravleniya v terapii osteoporoza - primenenie monoklonal'nykh chelovecheskikh antitel k RANKL (denosumab). Osteoporosis and Bone Diseases. 2011;14(2):23-26. (In Russ.)]
doi: https://doi.org/10.14341/osteo2011223-26.
2. Reid IR, Miller PD, Brown JP, et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: The FREEDOM and STAND studies. J. Bone Miner. Res. 2010;25(10):2256-2265. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.149.
3. Seeman E, Delmas PD, Hanley DA, et al. Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: Differing effects of denosumab and alendronate. J. Bone Miner. Res. 2010;25(8):1886-1894. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.81.
4. Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2017;5(7):513-523. doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(17)30138-9.
5. Brown JP, Roux C, Ho PR, et al. Denosumab significantly increases bone mineral density and reduces bone turnover compared with monthly oral ibandronate and risedronate in postmenopausal women who remained at higher risk for fracture despite previous suboptimal treatment with an oral bisphosphonate. Osteoporos. Int. 2014. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-014-2692-7.
6. Smith MR, Saad F, Egerdie B, et al. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J. Urol. 2009;182(6):2670-2676. doi: https://doi.org/10.1016/jjuro.2009.08.048.
7. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Effect of denosumab on bone mineral density in women receiving adjuvant aromatase inhibitors for non-metastatic breast cancer: subgroup analyses of a phase 3 study. Breast Cancer Res. Treat. 2009;118(1):81-87. doi: https://doi.org/10.1007/s10549-009-0352-y.
8. Gu H-F, Gu L-J, Wu Y, et al. Efficacy and Safety of Denosumab in Postmenopausal Women With Osteoporosis. Medicine. 2015;94(44):e1674. doi: https://doi.org/10.1097/md.0000000000001674.
9. Lundgren E, Rastad J, Thurfjell E, et al. Population-based screening for primary hyperparathyroidism with serum calcium and parathyroid hormone values in menopausal women. Surgery. 1997;121(3):287-294. doi: https://doi.org/10.1016/s0039-6060(97)90357-3.
10. Yanbeiy ZA, Hansen KE. Denosumab in the treatment
of glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Des. Devel. Ther. 2019;Volume 13:2843-2852. doi: https://doi.org/10.2147/dddt.s148654.
11. Lyu H, Jundi B, Xu C, et al. Comparison of Denosumab and Bisphosphonates in Patients With Osteoporosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Clin. Endocr. Metab. 2019;104(5):1753-1765. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236.
12. Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. The Lancet. 2015;386(9999):1147-1155. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(15)61120-5.
13. Nitta K, Yajima A, Tsuchiya K. Management of Osteoporosis
in Chronic Kidney Disease. Intern. Med. 2017;56(24):3271-3276. doi: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.8618-16.
14. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis
in postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2018;30(1):3-44. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-018-4704-5.
15. Дыдыкина И.С., Коваленко П.С., Смирнов А.В., Глухова С.И., Насонов ЕЛ. Опыт применения деносумаба в терапии остеопороза у больных ревматоидным артритом, получающих глюкокортикоиды // Современная ревматология. — 2018. — T. 12. - №2. — C. 50-57. [Dydykina IS, Kovalenko PS, Smirnov AV, et al. Experience with denosumab therapy for osteoporosis
in rheumatoid arthritis patients receiving glucocorticoids. Modern Rheumatology Journal. 2018;12(2):50-57. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-2-50-57.
16. Toropcova NV, Nikitskaya OA, Korotkova TA, Demin NV. Application of recombinant denosumab preparation in women with postmenopausal osteoporosis: two-year study in clinical practice. Lvrach Medical Journal. 2017; №4.
17. Saag KG, Pannacciulli N, Geusens P, et al. Denosumab Versus Risedronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Final Results of a Twenty-Four-Month Randomized, Double-Blind, Double-Dummy Trial. Arthritis & Rheumatology. 2019;71(7):1174-1184. doi: https://doi.org/10.1002/art.40874.
18. Eller-Vainicher C, Palmieri S, Cairoli E, et al. Protective Effect of Denosumab on Bone in Older Women with Primary Hyperparathyroidism. J. Am. Geriatr. Soc. 2018;66(3):518-524. doi: https://doi.org/10.1111/jgs.15250.
19. Белая Ж.Е., Bilezikian J.P., Ершова О.Б., и др. Возможности длительной терапии постменопаузального остеопороза: обзор результатов клинических исследований деносумаба и резолюция совета экспертов российской ассоциации по остеопорозу (РАОП) // Остеопороз и остеопатии. - 2018. - Т. 21. - №1. - C. 17-22. [Belaya ZE, Bilezikian JP, Ershova OB, et al. Long-term treatment options for postmenopausal osteoporosis: results of recent
clinical studies of Denosumab. Osteoporosis and Bone Diseases. 2018;21(1):17-22. (I n Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo9760.
20. Пигарова Е.А. Пролиа (деносумаб): анализ последних публикаций американского общества исследования костного и минерального обмена (ASMBR) 2014. // Остеопороз
и остеопатии. - 2014. - Т. 17. - №3. - C. 38-39. [Pigarova EA. Prolia (Denosumab): Review of the Latest Publications of American Society of Bone and Mineral Research (Asmbr) in 2014. Osteoporosis and Bone Diseases. 2014;17(3):38-39. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2014338-39.
21. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nature Reviews Endocrinology. 2017;14(2):115-125.
doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.104.
22. Leere JS, Karmisholt J, Robaczyk M, Vestergaard P. Contemporary Medical Management of Primary Hyperparathyroidism:
A Systematic Review. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017;8. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00079.
23. Zanocco KA, Yeh MW. Primary Hyperparathyroidism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017;46(1):87-104. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2016.09.012.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Рожинская Людмила Яковлевна, д.м.н., профессор [Liudmila Ya. Rozhinskaya, MD, PhD, professor];
адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д.11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia];
e-mail: [email protected]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7041-0732; eLibrary SPIN: 5691-7775
Гронская Софья Александровна [Sofya A. Gronskaya, resident]; email: [email protected]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7055-2407; eLibrary SPIN: 7624-0391
Мамедова Елизавета Октаевна, к.м.н. [Elizaveta O. Mamedova, MD, PhD]; e-mail: [email protected];
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9783-3599; eLibrary SPIN: 3904-6017
Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н., профессор [Zhanna E. Belaya, MD, PhD, Professor];
email: [email protected]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 4746-7173
Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАН, д.м.н., профессор [Galina A. Melnichenko MD, PhD, Professor];
email: [email protected]; ; ORCID: http://orcid.org/0000-002-5634-7877; eLibrary SPIN:8615-0038
ЦИТИРОВАТЬ:
Рожинская Л.Я., Гронская С.А., Мамедова Е.О., Белая Ж.Е. Мельниченко Г.А. Применение деносумаба для лечения осте-опороза различного генеза в реальной клинической практике // Остеопороз и остеопатии. - 2020. - Т. 23. - №1. - C. 4-13. doi: https://doi.org/10.14341/osteo12415
TO CITE THIS ARTICLE:
Rozhinskaya LY, Gronskaya SA, Mamedova EO, Belaya ZE, Melnichenko GA.The comparative efficiency of denosumab treatment in patients with postmenopausal osteoporosis, primary hyperparathyroidism and glucocorticoid-induced osteoporosis in real clinical practice. Osteoporosis and bone diseases. 2020;23(1):4-13. doi: https://doi.org/10.14341/osteo12415
