CC BY
68
УДК 616.33 : 615.276 (048.8)
H.A. Болоняева, Е.Ю. Животова, М.Ю. Флейшман, Л.П. Исаенко. E.H. Сазонова, С.А. Алексеенко, С.С. Тимошин
ПРИМЕНЕНИЕ ДАЛАРГИНА
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НПВП-ГАСТРОПАТИЙ
ГУЗ "Консультативно-диагностический центр "Вивея"; Дальневосточный государственный медицинский университет, г. Хабаровск
Нестероидиые противовоспалительные препараты (НГ1ВП) — универсальный класс лекарственных веществ, чрезвычайно широко применяемых в современной медицине. Ежегодно НПВП принимают более 300 млн человек. Считается, что это самая распространенная группа лекарственных средств, используемая в клинической практике и повседневной жизни. [4]. Вместе с тем, для этой группы препаратов характерны побочные эффекты, наиболее частым из которых является поражение ЖКТ.
Осложнения со стороны ЖКТ при лечении НПВП подразделяются на две категории:
1. Симптоматические проявления: тошнота, боли в эпигастральной области, изжога, диарея, запоры.
По данным различных исследований, при длительном применении НПВП диспепсический синдром имеет место в 10-30% случаев [13, 15].
2. Для НПВП-гастропатии характерен выраженный морфологический субстрат, проявляющийся в виде эрозий, язв слизистой оболочки желудка, желудочных кровотечений [14].
Этот термин предложен, чтобы отдифференцировать поражения желудка при употреблении НПВП от классической язвенной болезни. НПВП-гастропатия не всегда сопровождается диспепсическими проявлениями. Более 50% больных, госпитализированных в связи с желудочным кровотечением, имели бессимптомное течение НПВП-гастропатии [6, 7].
К факторам риска развития НПВП-гастропа-тий относится наличие в анамнезе язвенной болезни [6], возраст пациентов более 65 лет [9], курение [3], высокие дозы НПВП или применение более чем одного НПВП [10, 16].
Современная стратегия предупреждения НПВП-гастропатии включает 4 основных направления:
1. Антагонисты Н2-рецепторов гистамина.
2. Ингибиторы протонной помпы.
3. Аналог простагландинов мизопростол.
4. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ2.
Ранее мы отмечали, что каждый из этих методов, обладая своими достоинствами, не решает проблему профилактики НПВП-гастропатии [1]. Это послужило поводом для исследования возможности использования лиганда опиоидных рецепторов даларгина в качестве средства профилактики и лечения НПВП-гастропатии.
Резюме
Приводятся экспериментальные и клинические обоснования эффективности использования даларгина в профилактике и лечении НПВП-гастропатий. Предварительное пятикратное введение даларгина белым мышам, подвергнутым воздействию ацетилсалициловой кислоты, достоверно снижает степень поражения слизистой оболочки желудка и увеличивает индекс включения ЗН-тимидина в ядра эпителиоцитов желудка. У пациентов, принимающих HIIB11 (диклофенак) на фоне курса лечения даларгином, значительно уменьшен эндоскопический индекс тяжести поражения слизистой оболочки желудка; эффект сопровождается достоверным возрастанием иммуногистохимического мечения маркера пролиферации Ю-67 в эпителии антрального отдела желудка. Стимуляция пролиферативной активности эпителия под воздействием даларгина является важным механизмом адаптации слизистой оболочки желудка при приеме НПВП.
N.A. Bolonaeva, E.U. Givotova, M.U. Fleishman, L.P. Isaenko, E.N. Sazonova, S.A. Alexeenko, S.S. Timoshin
DALARGIN IN NSAID-GASTROPATHY PROPHYLACTIC AND TREATMENT MEASURES
State medical establishment "Vivea ";
Far East State medical university, Khabarovsk
Summary
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) may have both a therapeutical effect and adverse reactions on the gastrointestinal mucosa, namely NSAID-gastropathy. Appropriate therapy substantially reduces the incidence of severe gastrointestinal complications or prevents them. Opioid peptide dalargin considerably decreases NSAID-induced gastric ulceration and stimulates proliferation activity of gastric mucosa epithelium.
Материалы и методы
Экспериментальная часть работы проводилась на мышах-самцах массой 25-30 г. Животные были разделены на три равноценные группы.
1 группа — животные, которым при помощи желудочного зонда вводили раствор ацетилсалициловой кислоты (400 мг/кг);
2 группа — мыши, которым на протяжении 5 сут ежедневно внутрибрюшинно инъецировали да-ларгин в дозе 100 мкг/кг и на 6 сут однократно
при помощи желудочного зонда вводили раствор ацетилсалициловой кислоты (400 мг/кг);
3 группа — контроль — животным пятикратно внутрибрюшинно инъецировали изотонический раствор хлорида натрия и однократно при помощи желудочного зонда вводили изотонический раствор хлорида натрия.
Всего в эксперименте использовали 27 мышей. Эвтаназию животных осуществляли через 24 ч после внутрижелудочного введения раствора ацетилсалициловой кислоты. За 1 ч до забоя животным вводили ЗН-тимидин из расчета 1 мкКюри/г массы тела. Сразу после эвтаназии желудки вскрывали и расправляли на предметном стекле. На них наносили 1 % раствор флюоресцина и на установке компьютерной морфометрии "МЕКОС" осуществляли определение площади поражения слизистой оболочки желудка (эрозий и язв). Фрагменты пи-лорического отдела желудка фиксировали в растворе ФСУ (формалин : спирт : уксусная кислота = 6:3:1) и использовали для приготовления радиоавтографов по принятой в лаборатории методике. Индекс меченых ядер (ИМЯ) оценивали на основании просмотра 1500 ядер эпителия желудка в пролиферативной зоне.
Клиническую группу наблюдения составили 49 больных, страдавших остеоартритом. Среди включенных в исследование больных было 11 мужчин и 38 женщин, средний возраст 52,4±0,2 г. Находящиеся под наблюдением пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы, рандомизированные по полу, возрасту, индексу массы тела, характеру и длительности основного заболевания. Каждый пациент подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании.
1 группу составляли пациенты, получавшие только нестероидный противовоспалительный препарат. В качестве нестероидного противовоспалительного препарата использовали диклофенак в дозе 0,05 г 2 раза. НПВП был назначен больным впервые или после 5-6 дней периода "wash out" (без приема НПВП). Длительность лечения составила 28 дней. Пациенты 2 группы на фоне лечения НПВП получали даларгин подкожно в дозе 0,002 г. Длительность наблюдения и лечения также составила 28 дней.
Всем больным проводили общеклиническое обследование, эндоскопическое исследование в динамике — до начала лечения и через 4 нед. терапии НПВП. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) проводилась по общепринятой методике аппаратами фирмы "Olympus". Для количественной оценки повреждений желудка использовали критерии А. Euler [8].
У всех обследованных больных осуществляли прицельную биопсию слизистой оболочки (СОЖ) антрального отдела желудка. Биопсийный материал подвергали морфологическому исследованию в соответствии с Сиднейской классификацией (1990) и рекомендациями Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Анализ активности пролиферативных процессов в
эпителии СОЖ осуществляли иммуногистохими-чески по уровню экспрессии Ki-67 антигена стандартным авидин-биотин-перокидазным методом [2]. Подсчет проводили после дополнительного окрашивания гематоксилином в продольных срезах желез желудка. Индекс Ki-67-позитивных клеток рассчитывали как процент позитивно-окрашенных эпителиоцитов после подсчета в среднем 1000 клеток.
Качество жизни пациентов оценивали по опроснику SF-36 [15]. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы MAP-R 1.0 for Windows и SAS 6.12 for Windows XP.
Результаты исследования
Проведенное экспериментальное исследование выявило выраженное повреждающее влияние раствора ацетилсалициловой кислоты на СОЖ подопытных животных. СОЖ у мышей контрольной группы (3 группа) не имела видимых участков повреждения. У мышей, подвергнутых однократному внутрижелудочному введению раствора ацетилсалициловой кислоты, средняя площадь деэпите-лизации СОЖ составила 74,05± 19,60 усл. ед. У животных 2 группы, получивших до воздействия ацетилсалициловой кислоты пятикратное введение даларгина, имело место достоверное снижение площади поражения СОЖ до 13,51+2,90 усл. ед. (Р<0,01).
Результаты авторадиографического анализа свидетельствуют, что ИМЯ эпителия желудка в контрольной группе составил 8,27±0,56%. ИМЯ у животных, подвергнутых воздействию раствора ацетилсалициловой кислоты, достоверно не отличался от показателя контроля и был равен 9,27+0,90%. Данные литературы о влиянии ацетилсалициловой кислоты на показатели ДНК-синтетической активности СОЖ у подопытных животных противоречивы. В течение первых суток после воздействия препарата имеет место угнетение клеточного деления, которое сменяется в последующем компенсаторной стимуляцией [5]. ИМЯ эпителия СОЖ мышей, получивших до воздействия ацетилсалициловой кислоты пятикратное введение даларгина, был достоверно выше аналогичного показателя 1 и 3 экспериментальных групп и составил 13,82±0,44% (р=0,02).
При иммуногистохимическом анализе активности пролиферативных процессов в клиническом биопсийном материале нами были выявлены следующие закономерности. У пациентов 1 группы наблюдения, получавших в течение 28 дней диклофенак, индекс метки Ki-67 не претерпевал достоверных изменений: количество меченых ядер до начала лечения было 29,97±2,95%; после курса лечения НПВП - 26,88±3,06% (р>0,05). При этом индекс тяжести поражений СОЖ достоверно возрос: до начала лечения — 3,67±0,80 балла; после лечения НПВП - 6,67±0,67 балла (р=0,01).
Иная картина имела место у пациентов, получавших на фоне лечения диклофенаком даларгин (2 группа наблюдения). У пациентов этой группы
наблюдалось достоверное уменьшение индекса тяжести поражения СОЖ с 5,57±0,61 балла до 3,19±0,38 балла (р-0,07). При этом индекс Ю-67-позитивных ядер увеличился с 23,76±1,29% до 28,99±1,40% (р=0,01).
Таким образом, даларгин проявил гастропро-тективные свойства как в эксперименте при введении ацетилсалициловой кислоты, так и в клинических условиях. В обоих случаях применение даларгина уменьшило индекс визуально выявляемого поражения СОЖ. Активация пролифератив-ной активности эпителия СОЖ при применении даларгина, по-видимому, является одним из важных механизмов защиты слизистой от повреждающего воздействия НПВП [11, 12].
У всех обследованных больных наблюдался положительный эффект на прием нестероидного противовоспалительного препарата, уменьшился болевой синдром, улучшилась подвижность суставов, показатели качества жизни достоверно улучшились по шкалам как физического, так и психического здоровья (р<0,001). При сравнении показателей качества жизни у пациентов 1 и 2 групп до и после проведенного курса лечения достоверных различий не выявлено. Побочных эффектов на введе-кис даларгина у обслсдованных больных не отмс~ чено.
Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о целесообразности применения даларгина как фактора профилактики и лечения НПВП-гастропатий.
Работа выполнена при поддержке гранта Администрации Хабаровского края.
Литература
1. Алексенко С.А., Тимошин С.С., Болоняева НА. // Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2004. № 2. С.32-34.
2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998. 496 с.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. // Тер. архив. 1999. №2. С.26-30.
4. Каратеев А.Е., Насонова В.А. // Тер. архив. 2004. №2. С. 79-82.
5. Цодиков Г.В. Механизм и диагностика повреждений желудка, возникающих при лечении противоревматическими препаратами (клинико-морфологическое и экспериментальное исследование). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1978. 18 с.
6. Шептулин А.А. // Клин, медицина. 1999. №2. С. 12-16.
7. Armstrong С., Blower А. // Gut. 1987. Vol. 28, Р.527-532.
8. Euler A.R. // Gastroenterology. 1990. Vol. 98, No 6. P. 1549-1557.
9. Griffin M.R., Piper J.M., Daugherty J.R. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. Vol. 114, P.257-263.
10. Henry D., Lim L.L.-Y., Garcia-Rodriguez L.A. et al. // Brit. Med. J. 1996. Vol. 312, P. 1563-1566.
1 1 Vr,nti)ri>V f W r»err>Kincl/; Л Qf/ill P ot al
i i . 1W111U1 4/lv J . 1 , . , L^ULiLUlllOtVl O. , k^lUll »v. Ul Ul.
// Gut. 1994. Vol. 35, P.l 197-1204.
12. Levi S., Goodland R.A., Lee C.Y. et al. // Gastroenterology. 1992. Vol. 102, P.1605-1611.
13. Levy M. // New England Med. 1979. Vol. 290, P.l 159-1168.
14. Roth S.H. // Arch Intern Med. 1996. Vol. 156, P.1623-1627.
15. Ware J.E. // SPINE. 2000. Vol. 25, No 24. P.3130-3139.
16. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341, No 7. P.548-556.
□ □□
УКД 616.379 - 008.64 - 036.22 О.В. Ушакова
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА В ХАБАРОВСКОМ КРАЕ
Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения министерства здравоохранения Хабаровского края, г. Хабаровск
В настоящее время эпидемиология сахарного диабета выделена в отдельный раздел диабетоло-гии, включающий изучение основных закономерностей формирования эпидемиологической ситуации и условий в отношении данного заболевания
[2, 3]. Для изучения эпидемиологической ситуации в регионе в отношении сахарного диабета широко используется Регистр сахарного диабета.
По данным краевого Регистра, на 01.01.2004 г. зарегистрировано 15781 больной сахарным диабе-
