CC BY
0
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13112
Применение апиксабана в контексте кардиоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий: современные подходы и клинические рекомендации
^ А.С. Шилова1' 2, А.М. Пивцова2
1 Кафедра интервенционной кардиологии и кардиореабилитации ФДПО ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва 2 ГБУЗ "Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова " Департамента здравоохранения города Москвы
Ишемический инсульт является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности, это нарушение часто возникает из-за кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий (ФП). Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) произвели революцию в профилактике осложнений ФП, обладая более предсказуемым фармакологическим профилем и имея меньше ограничений по сравнению с традиционными антагонистами витамина К. Статья включает обзор литературы по эпидемиологии, патофизиологии и клиническим рекомендациям по применению ПОАК у пациентов с ФП, в том числе при развитии острого нарушения мозгового кровообращения.
Ключевые слова: ишемический инсульт, фибрилляция предсердий, прямые оральные антикоагулянты, антагонисты витамина К, профилактика тромбоэмболии.
Введение
Ишемический инсульт является одной из основных причин заболеваемости и смертности, это нарушение часто возникает в исходе кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий (ФП). Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) произвели революцию в профилактике осложнений ФП, обладая более предсказуемым фармакологическим профилем и имея меньшие ограничения по сравнению с традиционными антагонистами витамина K (АВК) [1].
Эпидемиология ФП и ишемического инсульта
Фибрилляция предсердий значительно повышает риск ишемического инсульта.
Контактная информация: Пивцова Анна Михайловна, pivtsova95@gmail.com
Примерно 20% всех случаев ишемического инсульта в общей популяции приходится на пациентов, имеющих ФП. Инсульты, связанные с ФП, протекают более тяжело, с более высоким риском смерти и инва-лидизации. Уровень смертности в течение 30 дней после кардиоэмболических инсультов составляет приблизительно 25% по сравнению с 14% у пациентов без ФП. При этом годовая смертность в данной когорте возрастает примерно до 50% [2].
Патофизиология кардиоэмболического инсульта при ФП
Кардиоэмболический инсульт, связанный с ФП, возникает из-за формирования тромботических масс в левом предсердии и их миграции в сосудистый бассейн головного мозга.
Профилактика инсульта
Потеря координированных сокращений предсердий вызывает замедление кровотока, особенно в ушке левого предсердия, что способствует стазу крови, активации тромбоцитов и формированию тромбов. Эндо-телиальная дисфункция и воспалительные процессы в предсердиях также играют роль в тромбообразовании [3].
Заболеваемость и смертность
Риск инсульта у пациентов с ФП значительно выше, чем в общей популяции. При этом нарушения мозгового кровообращения, протекающие на фоне аритмии, как правило, более тяжелые и приводят к более значимому неврологическому дефициту по сравнению с инсультами другой этиологии [4]. Пациенты с ФП имеют значительно более высокий общий риск смерти. Помимо более высокого риска смерти у пациентов с ФП отмечаются более высокие риски инвалидизации ввиду тяжелого неврологического дефицита, что, несомненно, приводит к ухудшению качества жизни [5].
Эти данные подчеркивают важность профилактики и эффективного лечения ФП для снижения заболеваемости и смертности от кардиоэмболических инсультов.
Профилактика тромбоэмболии как ключевое направление в терапии ФП
Лечение ФП включает в себя контроль сердечного ритма и профилактику тром-боэмболических осложнений. Профилактика тромбоэмболии — важнейший аспект терапии ФП, направленный на снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов.
Антикоагулянты являются основным методом профилактики тромбоэмболиче-ских осложнений у пациентов с ФП. Прямые оральные антикоагулянты предпочтительны по сравнению с АВК благодаря более предсказуемому фармакокинетиче-скому профилю и меньшему риску внутричерепных кровоизлияний [1].
Клинические рекомендации
Современные клинические рекомендации советуют применять ПОАК вместо АВК для профилактики инсультов у пациентов с неклапанной формой ФП, если отсутствуют противопоказания. Рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) включают комплексную оценку тромботи-ческих и геморрагических рисков с использованием таких инструментов, как шкалы CHAjDSj-VASc и HAS-BLED, перед началом антикоагулянтной терапии.
Шкала CHAjDSj-VASc предназначена для оценки риска инсульта у пациентов с ФП.
Пациентам с >2 баллов (мужчины) или >3 баллов (женщины) по CHA2DS2-VASc рекомендуется назначение антикоагулянтов для снижения риска инсульта (класс рекомендаций IA).
У пациентов с 1 баллом (мужчины) или 2 баллами (женщины) по CHA2DS2-VASc следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов, так как у них имеется промежуточный риск инсульта. Решение должно быть основано на индивидуальной оценке риска тромбоэмболии и кровотечений (класс рекомендаций IIaB).
Пациентам с 0 баллов (мужчины) или 1 баллом (женщины) по CHAjDS2-VASc ан-тикоагулянтная терапия не рекомендуется, так как потенциальные риски превышают выгоды (класс рекомендаций I).
С использованием шкалы HAS-BLED оценивают риск серьезных кровотечений у пациентов, получающих антикоагулянт-ную терапию. Показатель >3 баллов свидетельствует о высоком риске кровотечения, требующем осторожности и систематического мониторинга. Факторы, влияющие на этот показатель, включают артериальную гипертонию, нарушение функции почек/печени, перенесенный инсульт, кровотечения в анамнезе или предрасположенность к ним, неустойчивое значение международного нормализованного отноше-
ния (МНО), пожилой возраст (>65 лет) и употребление наркотиков или алкоголя.
Оценка риска инсульта по шкале CHAjDSj-VASc и риска кровотечений по шкале HAS-BLED является важной частью в принятии решений о назначении антикоагулянтов. Пациенты с высоким риском инсульта должны получать антикоагулянт-ную терапию, а у пациентов с высоким риском кровотечений необходимы тщательный мониторинг и коррекция модифицируемых факторов риска.
В руководстве ESC рекомендуется использование ПОАК для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной формой ФП и результатом оценки по шкале CHAjDS2-VASc >2 баллов у мужчин и >3 баллов у женщин. Американская ассоциация кардиологов (American Heart Association, AHA) и Американская коллегия кардиологов (American College of Cardiology, ACC) также подчеркивают значимость использования ПОАК для профилактики инсультов у пациентов с неклапанной формой ФП и рекомендуют их применение как предпочтительный метод терапии [6, 7].
Прямые оральные антикоагулянты: новая эра в антикоагулянтной терапии
Прямые оральные антикоагулянты, включая прямой ингибитор тромбина и ингибиторы фактора Ха, были разработаны для устранения ограничений, связанных с применением АВК. Эта фармакологическая группа обладает более предсказуемой фармакокинетикой, меньшими диетическими ограничениями и не требует регулярного контроля МНО.
Данные регистров и наблюдательных исследований подтверждают результаты клинических исследований и свидетельствуют о том, что ПОАК снижают риск инсульта и системных эмболий, а также имеют более низкий риск геморрагических осложнений в сравнении с варфарином [8].
Эффективность, безопасность и удобство применения ПОАК при ФП: результаты рандомизированных исследований и метаанализов
Прямые оральные антикоагулянты предоставляют значительные преимущества в лечении пациентов с ФП, обладая улучшенными профилями эффективности, безопасности и удобства по сравнению с традиционными АВК.
В ряде опубликованных на текущий момент метаанализов продемонстрировано, что применение ПОАК ассоциируется с меньшим риском внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином [1]. В работе D.J. Graham et al. указано, что ПОАК имеют более благоприятный профиль безопасности в сравнении с АВК, включая меньший риск больших кровотечений и смерти [8].
Исследование ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) является одним из ключевых клинических исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности применения апиксабана у пациентов с ФП [9].
Основной целью исследования ARISTOTLE было сравнение апиксабана и варфарина по следующим критериям: 1) частота инсультов и системных эмбо-лий (первичная конечная точка); 2) частота больших кровотечений (основная вторичная конечная точка); 3) общая смертность (вторичная конечная точка).
В ARISTOTLE вошло более 18 000 пациентов с ФП и как минимум 1 дополнительным фактором риска инсульта, что сделало его одним из самых крупных и значимых исследований в этой области.
Апиксабан продемонстрировал более низкую (на 21%) частоту инсультов и системных эмболий в сравнении с варфарином (1,27 против 1,60% в год). Также была отмечена более низкая (на 11%) общая смертность у пациентов, принимавших апи-ксабан (3,52 против 3,94% в год). Частота больших кровотечений была на 31% ниже у
Профилактика инсульта
пациентов, принимавших апиксабан (2,13 против 3,09% в год). Апиксабан также продемонстрировал значительно меньшую частоту внутричерепных кровоизлияний и других опасных кровотечений.
Пациенты, принимавшие апиксабан, имели более стабильные уровни антикоагуляции, что отменяло необходимость частого мониторинга и корректировки дозировки, как это требуется при приеме вар-фарина.
Результаты исследования ARISTOTLE подтверждают, что использование апикса-бана является более эффективным и безопасным вариантом антикоагуляции у пациентов с ФП в сравнении с применением АВК. Снижение частоты системных эм-болий и геморрагических событий делает апиксабан предпочтительным выбором в клинической практике [10].
Преимущества применения ПОАК в клинической практике
Одним из ПОАК, применяемых для профилактики системных эмболий при ФП, является апиксабан. В имеющихся в настоящее время публикациях отмечен ряд преимуществ применения апиксабана как фармакологического агента в сравнении с АВК.
• Снижение риска инсульта и системных эмболий. Апиксабан продемонстрировал значительное снижение частоты инсультов и системных эмболий у пожилых пациентов по сравнению с варфарином. Это особенно важно для пациентов старше 75 лет, которые имеют высокий риск тромбоэмболических событий [7].
• Снижение риска больших кровотечений. Пожилые пациенты более склонны к кровотечениям из-за физиологических изменений и сопутствующих заболеваний. Апиксабан ассоциируется с меньшим риском больших кровотечений, включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения [9].
• Стабильность антикоагуляции. Апикса-бан обеспечивает более стабильные уров-
ни антикоагуляции, что снимает необходимость частого мониторинга, как это требуется при приеме варфарина [11].
• Простота использования. Апиксабан принимается в фиксированных дозах, без необходимости регулярного мониторинга МНО, что упрощает лечение и улучшает приверженность пациента терапии [7].
• Меньшее число лекарственных взаимодействий. Апиксабан имеет меньше лекарственных взаимодействий по сравнению с варфарином, что снижает риск осложнений при приеме других медикаментов [10].
Особенности терапевтической тактики при остром ишемическом инсульте у пациентов, принимающих ПОАК
Пациенты, принимающие ПОАК, имеют особые терапевтические потребности при развитии острого ишемического инсульта.
На начальном этапе важно быстро определить время начала симптомов и статус антикоагуляции пациента. Необходимо собрать точную информацию о последнем приеме ПОАК и его дозировке.
Эксперты ESC и AHA рекомендуют рассмотрение при определенных условиях возможности проведения тромболитиче-ской терапии (ТЛТ) [6].
Дальнейшим необходимым шагом является выполнение лабораторных тестов для определения уровня антикоагуляции. Такими исследованиями могут быть тесты на анти-Ха-активность (для апиксабана, ривароксабана и эдоксабана) или по определению тромбинового времени (для даби-гатрана), однако в реальной клинической практике доступ к данным видам диагностики может быть затруднен. Важно также оценить функцию почек и уровень креати-нина.
Тромболитическая терапия, интервенционные вмешательства
Использование внутривенной ТЛТ (алтеплаза и т.д.) возможно у пациентов, принимающих ПОАК, если последние
их дозы были приняты более 48 ч назад и лабораторные тесты подтверждают отсутствие значимой гипокоагуляции (нормальный уровень активности фактора Ха (<0,5 ЕД/мл), отсутствие увеличения активированного частичного тромбопластино-вого времени, МНО, нормальные уровень тромбоцитов, тромбиновое время (<60 с), отсутствие увеличения времени свертывания) [12]. Прием ПОАК в последние 48 ч обычно является противопоказанием для проведения ТЛТ из-за высокого риска кровотечений [13]. Механическая тромбэкто-мия является предпочтительным методом реваскуляризации у пациентов с крупными окклюзиями артерий и может быть проведена независимо от времени последнего приема ПОАК [14].
Современные данные показывают, что тромбоэкстракция у пациентов с острым ишемическим инсультом, принимающих ПОАК, является относительно безопасной процедурой. Риск геморрагических осложнений и смерти не превышает аналогичные показатели у пациентов, не принимающих антикоагулянты или принимающих АВК.
Метаанализ J.H. Chen et al. включает в себя 15 исследований, в которых участвовали пациенты, принимавшие ПОАК или АВК, а также контрольные группы. В сумме проанализировано более 18 000 пациентов. Пациенты, принимавшие АВК, имели более высокий риск симптоматического внутричерепного кровоизлияния по сравнению с контрольной группой (8,4 против 6,5%). В группе ПОАК частота осложнений была статистически незначимо ниже по сравнению с контрольной группой (2,7 против 5,9%).
Общая смертность среди пациентов, принимавших АВК, была выше, чем в контрольной группе (33 против 24%), в то время как в группе ПОАК смертность была сравнима с таковой в контрольной группе (28 против 22%) [15].
Еще в одной работе были проанализированы данные 6 рандомизированных контролируемых исследований. Общее
количество пациентов, включенных в анализ, составило около 2000. По результатам анализа показана эффективность тромбо-экстракции в улучшении функциональных исходов у пациентов с острым ише-мическим инсультом. Повышенного риска симптоматических внутричерепных кровоизлияний на фоне приема ПОАК не выявлено. Риск смерти варьировался в зависимости от времени начала лечения и других факторов, таких как тяжесть инсульта [16].
Доказательная база для применения антидотов ПОАК перед проведением ТЛТ при остром нарушении мозгового кровообращения
Применение ПОАК значительно улучшило профилактику тромбоэмболических осложнений, однако их наличие в организме при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) может осложнить проведение ТЛТ из-за повышенного риска кровотечений. Для нейтрализации анти-коагулянтного эффекта были разработаны антидоты для ПОАК, такие как идаруцизу-маб и андексанет альфа.
Андексанет альфа (А^ехха) является антидотом для ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан). Он действует как "приманка", связываясь с ингибиторами фактора Ха и блокируя их антикоагулянтное действие [17]. В исследовании ANNEXA-4 было продемонстрировано, что андексанет альфа эффективно снижает антикоагулянтный эффект ингибиторов фактора Ха у пациентов с острыми кровотечениями. Хотя прямые данные по применению андексанета альфа перед проведением ТЛТ при инсульте ограничены, результаты свидетельствуют о его потенциальной пользе в экстренных ситуациях. У пациентов, получивших андекса-нет альфа, наблюдалось значительное снижение антикоагулянтной активности, что позволяет рассматривать его применение перед началом ТЛТ [18]. Использование андексанета альфа может быть рассмотрено для нейтрализации эффекта ингибито-
Профилактика инсульта
ров фактора Xa перед проведением ТЛТ у пациентов с ОНМК, однако требуются дополнительные исследования для подтверждения его эффективности и безопасности в этом контексте.
При наличии кровотечений или необходимости срочного хирургического вмешательства наряду с реверсирующими агентами может быть показано проведение трансфузии компонентов крови (свежезамороженной плазмы или концентратов факторов свертывания).
Возобновление антикоагуляции
Решение о возобновлении антикоагу-лянтной терапии после острого ишемиче-ского инсульта следует принимать индивидуально, с учетом риска повторных ишеми-ческих событий или кровотечений.
В ряде исследований (APACHE-AF, ACTIVE W) изучались некоторые клинические ситуации (активное кровотечение, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, предоперационная подготовка пациентов), при которых, вероятно, целесообразно временное назначение антиагре-гантов до возобновления антикоагуляции, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения [19, 20].
Алгоритм принятия решения о начале или возобновлении терапии антикоагулянтами у пациентов с ишемическим инсультом
У пациентов с ишемическим инсультом и сопутствующей ФП требуется проведение тщательной оценки для принятия решения о начале или возобновлении анти-коагулянтной терапии.
Первично необходимо провести оценку тяжести инсульта с применением шкалы тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), определить время начала симптомов и характер инсульта, а также выполнить нейровизуализа-цию для подтверждения диагноза и оценки объема поражения.
Затем следует определить показания для проведения антикоагулянтной терапии (наличие ФП + оценка риска тромбоэмболии по шкале CHAjDS^VASc), выполнить оценку риска кровотечений по шкале HAS-BLED.
Сроки начала антикоагулянтной терапии:
• ESC рекомендует возобновление антикоагуляции после тщательной оценки риска и в зависимости от клинического состояния пациента. В общем случае рекомендуется возобновление антикоа-гулянтной терапии через 1—3 дня после транзиторной ишемической атаки (ТИА) при отсутствии противопоказаний [6];
• ACC и AHA также рекомендуют индивидуальный подход. Возобновление приема антикоагулянтов через 1—3 дня после ТИА считается безопасным и эффективным, если риск кровотечений низкий [7];
• в некоторых исследованиях предлагается начинать или возобновлять прием ПОАК через 24—48 ч после ТИА у пациентов с высоким риском повторного инсульта и низким риском кровотечения [21].
У пациентов с состоявшимся ОНМК рекомендуется использование следующего подхода:
• легкий инсульт (<4 баллов по NIHSS): начать антикоагулянтную терапию через 3—5 дней после инсульта, если нет противопоказаний;
• инсульт средней тяжести (5—15 баллов по NIHSS): начать антикоагулянтную терапию через 5—7 дней после инсульта при условии стабилизации состояния пациента;
• тяжелый инсульт (>15 баллов по NIHSS): отложить начало антикоагулянтной терапии на 12—14 дней для снижения риска геморрагической трансформации [22]. Пациенты, уже принимающие антикоагулянты, должны быть временно переведены на низкомолекулярный гепарин до принятия решения о возобновлении перораль-ной антикоагулянтной терапии [6].
Заключение
Появление ПОАК ознаменовало значительный прогресс в профилактике кардиоэмболических осложнений ФП. Клинические исследования и данные реальной практики неизменно демонстрируют, что ПОАК по меньшей мере так же эффективны, как и АВК, в снижении риска системной эмболии, а кроме того, обеспечивают превосходный профиль безопасности в отношении больших кровотечений, что делает их выгодной альтернативой АВК. Вместе с тем среди отдельных ПОАК выделяется апиксабан, который оказался более без-
опасным и эффективным по сравнению с варфарином антикоагулянтом у пациентов с ФП.
Рекомендации ведущих кардиологических сообществ одобряют использование ПОАК для профилактики инсульта при неклапанной ФП, подчеркивая их роль в современной антикоагулянтной терапии. Все указанные преимущества данной группы препаратов способствуют их широкому внедрению в клиническую практику.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Use of Apixaban in Context of Cardioembolic Events in Patients with Atrial Fibrillation: Modern Approaches and Clinical Guidelines A.S. Shilova and A.M. Pivtsova
Ischemic stroke is the leading cause of morbidity and mortality, often resulting from cardioembolic complications associated with atrial fibrillation (AF). Direct oral anticoagulants (DOACs) have revolutionized the prevention of AF complications, providing a more predictable pharmacological profile and fewer restrictions compared to traditional vitamin K antagonists. This article includes a literature review on the epidemiology, pathophysiology, and clinical recommendations for the use of DOACs in patients with AF, particularly in cases of acute cerebrovascular events.
Key words: ischemic stroke, atrial fibrillation, direct oral anticoagulants, vitamin K antagonists, thromboembolism prevention.
