CC BY
127
Pharmacology and pharmacy
—--—-
ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ ТОКОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
М.К. Кабисашвили, П.В. Буданов, Ю.И. Толкач
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии Лечебный факультет г. Москва
Преждевременные роды (ПР) по прежнему остается важной проблемой в акушерстве, несмотря на усовершенствовании методов диагностики и лечении. Использование токолитических препаратов, не уменьшают частоту преждевременных родов, они тормозят сократительную активность миометрия, способствуют пролонгированию беременности, позволяют провести профилактику респираторного дистресс-синдрома и перевести беременную в специализированных центрах. р-миметики пролонгируют беременность в течение 48ч, но не снижает неблагоприятных неонатальных исходов. Сульфат магния является спорным для токолиза. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) обладает более выраженным токолитическими эффектом, с меньшими побочными реакциями у матери и плода. Индометацин является эффективным токолитиком. Препарат применяется до 32 недель гестации.
Ключевые слова: преждевременные роды, токолиз, р2-адреномиметики, сульфат магния, блокаторы кальциевых каналов, нестероидные противовоспалительные средство.
Несмотря на интенсивное развитие за последнее время практического акушерство и перинатологии, до сих пор главной проблемой остается проблема преждевременных родов. По данным ВОЗ, термином «преждевременные роды» называют рождение ребенка с 22-х по 37-ю полных неделю беременности. Преждевременные роды (ПР) являются одной из основных проблем здравоохранения во всем мире: 9—12% детей рождаются преждевременно. ПР способствует перинатальной смертности и заболеваемости, частые госпитализации в детском возрасте, 50% неврологических заболеваний, в том числе ДЦП, нарушений зрения (вплоть до слепоты), слуха (вплоть до глухоты), тяжелые хронические заболевания легких [1].
ПР являются мультифакторной патологией. Факторами риска преждевременных родов являются: низкий социально-экономический уровень жизни, возраст — младше 18 и старше 35 лет, низкий вес при беременности, курение, употребление наркотиков, невынашивание беременности различной этиологии в анамнезе и в течение настоящей беременности, истмико-цервикальная недостаточность, хирургическое вмешательство на матке и на шейке матки, многоплодная беременность наступившая после вспомогательных репродуктивных технологии, внутриутробная инфекция, преждевременная отслойка плаценты, аномалии матки:
миома, седловидная, двурогая матка; заболевания сердца (пороки), легких, гипертиреоз, анемия, инфекция мочевыводящих систем; генетические факторы: гены цитокинов, модулирующих иммунный ответ, гены металлопротеиназ и генов свертывания крови и фибринолиза могут оказать существенное участие в развитии ПР [2—4].
В настоящее время критериями угрозы ПР относятся тянущие боли внизу живота и пояснице, ощущение давления в области влагалища и промежности, кровянистые выделения из половых путей, укорочение шейки матки.
Диагностика ПР основано на жалобах беременной, оценке сократительной активности матки по данным кардиотокографии, состояние шейки матки при влагалищном исследовании, ультразву-кавая цервикометрия, проведение теста Aktim Partus (определение фосфорилированной формы про-теина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста — ПСИФР-1), цервикальный стрессовый тест.
Учитывая широкий спектр современных методов диагностики преждевременных родов, на сегодняшней день дискутабельным и важным вопросом является выбор токолитической терапии.
В настоящее время известные и активно применяемые токолитический препарат Р-миметики (гек-сопреналин сульфат) имеют достаточно широкий
—--—
~ 87 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
----—-
спектр противопоказаний и нежелательных побочных эффектов на организм матери и пода. При использовании ß-адреномиметиков из побочных эффектов со стороны матери отмечаются: тошнота, головная боль, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы в крови пациенток, боль в груди, аритмия, психические возбуждения, тахикардия, изменение ЭКГ, отек легких, ишемия миокарда. Со стороны плода-тахикардия, гипогликемия, гипокальциемия, гипербилирубинемия, гипотензия и возможно внутрижелудочковое кровоизлияние [5—7].
Механизм действия сульфата магния, показывающий влияние магния на сокращение матки, до конца не выяснен. Считают, что магний влияет на процесс взаимодействия агонистов с рецепторами, на ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов, модулирует внутриклеточную сигнализацию. Воздействие на активированную легкую цепь миозин-киназы приводит к снижению сокращения миометрия. Несмотря на это, сульфат магния не обладает явным токолитиче-ским эффектом и использование его в качестве то-колитика не рекомендуется [8; 9].
Для лечении угрозы ПР, особенно в странах Европы и США, широко применяются блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) с менее выраженными побочными действиями со стороны матери и плода и явными токолитическими эффектами. Осложнениями применения блокаторов кальциевых каналов являются: снижение АД, тошнота, головная боль, чувство жара со стороны матери [10; 11].
Для подавления маточных сокращений при угрозе ПР используется также индометацин из группы НПВС. Применение индометацина более 32 недель имеет риск сужения d. arterious; его применение ограниченно сроком 32 недель. По результатам отдельных наблюдений за детьми, получившими индометацин внутриутробно, не выявило каких-либо серозных последствий [12].
Пациенты и методы. Клиническое исследование проведено у 40 беременных с угрозой преждевременных родов между 24 и 34 неделями беременности. I группа женщин получала нифедипин 10 мг 4 раза в день, II группа — нифедипин в комплексе с индометацином супозитории 100 мг per rectum на ночь в течение 5 дней, III группа — гексопреналин (гинипрал) в дозе от 750 мкг
до 1500 мкг в сутки, IV группа — магния сульфат 25% 10—20 мл внутривенно. При выраженных структурных изменений шейки матки с разгружающей целью вводили акушерский пессарий после санации влагалища. До начало лечения у 30 (75%) пациенток отмечали тянущие боли внизу живота. Матка при осмотре была возбудима, что подтверждалось результатами кардиотокогра-фии (КТГ) и УЗИ.
Результаты исследования их обсуждения. При изучении данных анамнеза и течения беременности у всех групп беременных (n = 40) были выявлены различные факторы, приводящие к угрозе ПР. У 35 (87,5%) обследованных отмечена ге-нитальная инфекция, у 20 (50%) — один и более абортов в анамнезе, у 10 (25%) — привычное невынашивание в анамнезе. Гиперандрогения различного генеза отмечена у 15 (37,5).
По данным УЗИ гипертонус миометрия выявлен у 30 (75%) женщин. Регулярная родовая деятельность развилась у одной пациентки в III группе на сроке 26—27 недель. По данным влагалищного исследования у 15 (37,5%) наблюдалось укорочение и размягчение шейки матки, не характерное для срока гестации.
Критериями эффективности терапии являлись жалобы беременных, результаты КТГ и УЗИ через 7 дней после начала терапии. Уже на 2—3-й день отмечались субъективные улучшение состояния, уменьшение болей и снижение возбудимости матки. В I-й и II-й группе отмечался более выраженный эффект, который подтверждался данными УЗИ (тонус) и состоянием шейки матки. По данным УЗИ-исследования не наблюдалось малово-дие или патологии плода, после лечения индоме-тацином.
Во I-й и II-й группе беременных, принимавших нифедипин побочные эффекты выявлялись реже и носили адаптационный характер. Ни в одном случае применение нифедипина не вызывало гипотензивных реакций. В III-й группе беременных, принимавших гексопреналин сульфат, отмечались: тахикардия, тремор, снижение артериального давления, слабость, покраснение кожи. В IV-й группе беременных прием сульфата магния был неэффективным в лечении угрозы ПР. Частыми жалобами являлись: головная боль, головокружение, снижение АД, приливы крови к лицу, слабость.
—-г^е^б^-—
— 88 —
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Pharmacology and pharmacy —---
Заключение: применение нифедипина показало наиболее высокую эффективность при угрозе преждевременных родов, меньшую частоту неблагоприятных эффектов по сравнению с лечением гексопреналина сульфатом или сульфатом магния. Нифедипин в сочетании с индометацином обладает большей эффективность при истмико-церви-кальной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nancy C.C. Preterm birth in multiple pregnancy: a glimmer of hope? Lancet. Vol. 382. Iss. 9901. 19—25 Oct. 2013. P. 1314—1315.
2. FAQ 087. By the American College of Obstetricians and Gynecologists. Jul. 2014.
3. Roberto Romero, Digna R. Velez, Juan Pedro Kusa-novic, Sonia S. Hassan, Shali Mazaki-Tovi, Edi Vaisbuch, Chong Jai Kim, Tinnakorn Chaiworapongsa, Brad Pearce, Lara A. Friel, Jacquelaine Bartlett, Madan Kumar Anant, Benjamin A. Salisbury, Gerald F. Vovis, Min Seob Lee, Ricardo Gomez, Ernesto Behnke, Enrique Oyarzun, Gerard Tromp, Scott M. Williams, and Ramkumar Menon, Identification of Fetal and Maternal Single Nucleotide Polymorphisms in Candidate Genes That Predispose to Spontaneous Preterm Labor with Intact Membranes. J Obstet Gy-necol. May 2010; 202(5): 431. e1—431.34.
4. Robert L. Goldenberg, John C. Hauth, William W. Andrews, Intrauterine Infection and Preterm Delivery. N Engl J Med 2000; 342:1500—1507.
5. Панина О.Б., Коваленко А.Е., Сичинава Л.Г., Клименко П.А., Алексеенкова М.В., Евтеев В.Б., Дал-
лакян М.Г. Вопросы гинекологии, акушерство и пе-ринатологии. 2012. 11(3):26—30.
6. Mayer M1, Minichmayr A, Klement F, Hroncek K, Wertaschnigg D, Arzt W, Wiesinger-Eidenberger G, Lechner E. Tocolysis with the P-2-sympathomimetic hexo-prenaline increases occurrence of infantile haemangioma in preterm infants. Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Mar; 98(2): F108—11.
7. Nakajima Y, Masaoka N. Evaluation of creatine ki-nase, lactate dehydrogenase, and amylase concentrations in umbilical blood of preterm infants after long-term tocolysis. Obstet Gynecol Int. 2014;2014:278379.
8. Grimes, David A., Nanda, Kavita. Magnesium Sulfate Tocolysis: Time to Quit // Obstetrics & Gynecology: 2006. Vol. 108. Issue 4. pp. 986—989.
9. Sherwin CM1, Balch A, Campbell SC, Fredrick-son J, Clark EA, Varner M, Stockmann C, Korgenski EK, Bonkowsky JL, Spigarelli MG. Maternal magnesium sulphate exposure predicts neonatal magnesium blood concentrations. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Apr; 114(4):318—22.
10. Dhawle A. Nifedipine versus nitroglycerin for acute tocolysis in preterm labour: a randomised controlled trial. J Obstet Gynecol. 2013 Mar;2(1):61—66.
11. Flenady Vl, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, Stock OM, Murray L, Jardine LA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Mater Research Institute — The University of Queensland Australia Jun 2014.
PRETERM LABOR: COMPARATIVE EFFICIENCY OF MODERN TOCOLYTIC DRUGS
M.K. Kabisashvili, P. V. Budanov, J.I. Tolkach
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Chair of obstetrics, gynecology and perinatology Moscow
Preterm labor (PL) still remains as a major problem in obstetrics, despite the improvement of methods of diagnosis and treatment. The use of tocolytic drugs do not reduce the frequency of preterm labor, they inhibit the contractile activity of the myometrium, contribute to prolong the pregnancy, allow to prevent respiratory distress syndrome and transfer the pregnant woman to specialized centres. p-mimetics are able to prolong the pregnancy within 48h, but they do not reduce adverse neonatal outcomes. Magnesium sulfate is controversial for tocolysis. Calcium channel blockers (nifedipine) has a more pronounced effect of tocolytic, with less side- effects for mother and the fetus. Indomethacin is an effective tocolytic agent. It can be used up to 32 weeks of gestation.
Key words: preterm labor, tocolysis, p2-agonists, magnesium sulfate, calcium channel blockers.
—--—
~ 89 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
REFERENCES
1. Nancy C.C. Preterm birth in multiple pregnancy: a glimmer of hope? Lancet, vol. 382, iss. 9901, 19—25 Oct. 2013, pp. 1314—1315.
2. FAQ 087. By the American College of Obstetricians and Gynecologists. Jul. 2014.
3. Roberto Romero, Digna R. Velez, Juan Pedro Kusa-novic, Sonia S. Hassan, Shali Mazaki-Tovi, Edi Vaisbuch, Chong Jai Kim, Tinnakorn Chaiworapongsa, Brad Pearce, Lara A. Friel, Jacquelaine Bartlett, Madan Kumar Anant, Benjamin A. Salisbury, Gerald F. Vovis, Min Seob Lee, Ricardo Gomez, Ernesto Behnke, Enrique Oyarzun, Gerard Tromp, Scott M. Williams, and Ramkumar Menon, Identification of Fetal and Maternal Single Nucleotide Polymorphisms in Candidate Genes That Predispose to Spontaneous Preterm Labor with Intact Membranes. J Obstet Gy-necol. May 2010; 202(5):431. e1-431.34.
4. Robert L. Goldenberg, John C. Hauth, William W. Andrews, Intrauterine Infection and Preterm Delivery. N Engl J Med 2000; 342:1500—1507.
5. Panina O.B., Kovalenko A.E., Sichinava L.G., Kli-menko P.A., Alekseenkova M.V., Evteev V.B., Dalla-kyan M.G. Voprosy ginekologii, akusherstvo i pe-rinatologii, 2012, 11(3):26—30.
6. Mayer M1, Minichmayr A, Klement F, Hroncek K, Wertaschnigg D, Arzt W, Wiesinger-Eidenberger G,
Lechner E. Tocolysis with the P-2-sympathomimetic hexo-prenaline increases occurrence of infantile haemangioma in preterm infants. Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Mar; 98(2): F108—11.
7. Nakajima Y, Masaoka N. Evaluation of creatine ki-nase, lactate dehydrogenase, and amylase concentrations in umbilical blood of preterm infants after long-term tocolysis. Obstet Gynecol Int. 2014;2014:278379.
8. Grimes, David A., Nanda, Kavita. Magnesium Sulfate Tocolysis: Time to Quit. Obstetrics & Gynecology, 2006, vol. 108, issue 4, pp. 986—989.
9. Sherwin CM1, Balch A, Campbell SC, Fredrick-son J, Clark EA, Varner M, Stockmann C, Korgenski EK, Bonkowsky JL, Spigarelli MG. Maternal magnesium sulphate exposure predicts neonatal magnesium blood concentrations. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Apr; 114(4):318—22.
10. Dhawle A. Nifedipine versus nitroglycerin for acute tocolysis in preterm labour: a randomised controlled trial. J Obstet Gynecol. 2013 Mar;2(1):61—66.
11. Flenady Vl, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, Stock OM, Murray L, Jardine LA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Mater Research Institute — The University of Queensland Australia Jun 2014.
