CC BY
842018, том 21, № 2, вып. 2 УДК 618.11-008.64
ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ ОВАРИАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Петров Ю. А., Блесманович А. Е., Алехина А. Г.
Кафедра акушерства и гинекологии № 2, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия;
Для корреспонденции: Петров Юрий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2, ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru For correspondence: Yurii А. Petrov, MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology № 2, Rostov State Medical University, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru
Information about authors: Petrov Yu. A., http://orcid.org/0000-0002-2348-8809 Blesmanovich A. E., https://orcid.org/0000-0001-6853-1041 Alekhina A. G., https://orcid.org/0000-0003-4328-6224
РЕЗЮМЕ
Преждевременная овариальная недостаточность (ПОН) является серьезной проблемой для женщины, медицины и для государства в целом. Установлено, что при ПОН происходит истощение овариального резерва, развивается дисфункция яичников у молодых женщин репродуктивного возраста, что приводит к бесплодию и дефициту эстрогенов. Отмечено, что распространенность преждевременной яичниковой недостаточности составляет 1-2 %, причем частота встречаемости увеличивается с возрастом. Доказано, что причинами данного состояния могут являться хромосомные аномалии, аутоиммунные процессы, инфекции, химио- и лучевая терапия, хирургические вмешательства на органах малого таза, однако в большинстве случаев этиология неизвестна. Преждевременная овариальная недостаточность характеризуется аменореей, симптомами эстрогенного дефицита, резким снижением фертильности вплоть до бесплодия. Для оценки состояния овариального резерва необходимо определение концентрации антимюллерового гормона и ингибина В, также применяется ультразвуковое исследование. Отмечено, что биопсия яичника не имеет преимуществ перед неинвазивными методами диагностики и не рекомендуется к применению у пациенток с ПОН. Установлено, что основным направлением в лечении преждевременной яичниковой недостаточности является заместительная гормональная терапия. Своевременно начатый прием эстрогенов позволяет предотвратить симптомы и развитие осложнений гипоэстрогении. Для решения проблем с фертильностью на сегодняшний день нет препаратов с доказанной эффективностью, однако не исключается спонтанное восстановление функции яичников и наступление беременности. Немаловажным аспектом является обеспечение женщине психологической поддержки, индивидуального подхода. Показано, что при сочетании медикаментозных и немедикаментозных воздействий можно получить хорошие результаты в предотвращении прогрессирова-ния и осложнений ПОН.
Ключевые слова: преждевременная овариальная недостаточность; бесплодие; овариаль-ный резерв; аменорея; антимюллеров гормон.
PREMATURE OVARIAN FAILURE (LITERATURE REVIEW)
Petrov Yu. A., Blesmanovich A. E., Alekhina A. G.
Rostov State Medical University, Rostov-on-don, Russia
SUMMARY
Premature ovarian failure is a serious problem for women, medicine and the state as a whole. It has been established that in case of premature ovarian failure the ovarian reserve is depleted, ovarian dysfunction develops in young women of reproductive age, which leads to infertility and estrogen deficiency. It was noted that the prevalence of premature ovarian failure is 1-2 %, and the frequency of occurrence increases with age. It has been proved that the causes of this condition can be chromosomal abnormalities, autoimmune processes, infections, chemo- and radiotherapy, surgical interventions on pelvic organs, but in most cases the etiology is unknown. Premature ovarian failure is characterized by amenorrhea, symptoms of estrogen deficiency, a sharp decrease in fertility right up to infertility. To assess the condition ofthe ovarian reserve, it is necessary to determine the concentration of anti-Mullarian hormone and inhibin B, and ultrasound is also used. It has been noted that ovarian biopsy has no advantages over non-invasive diagnostic methods and is not recommended for use in patients with premature ovarian failure. It has been established that the main direction in the treatment of premature ovarian failure is hormone replacement therapy. The timely administration of estrogens can prevent symptoms and development of hypoestrogenic complications. To solve problems with fertility to date, there are no drugs with proven efficacy, but spontaneous recovery of ovarian function and pregnancy cannot be ruled out. An important aspect is providing a woman with psychological support, an individual approach. It is shown that with the combination of medicamentous and nonmedicamentous effects, it is possible to obtain good results in preventing the progression and complications of premature ovarian failure.
Key words: premature ovarian failure; infertility; ovarian reserve; amenorrhea; anti-Mullarian hormone.
Преждевременная овариальная недостаточность (ПОН) характеризуется прекращением функционирования яичников у женщин в возрасте до 40 лет. Проявлениями данного состояния являются аменорея, повышенная концентрация гонадотропных гормонов в крови, гипоэстрогения и сопутствующие ей симптомы. Важным аспектом является наличие бесплодия, формирующегося за счет преждевременного истощения овариального резерва.
Распространенность преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) составляет около 1-2 %, но необходимо отметить, что частота встречаемости увеличивается с возрастом: у женщин старше 30 лет ПЯН выявляется в 100 раз чаще, чем в возрасте до 20 лет, и в 10 раз чаще, чем в промежуток между 20 и 30 годами (1 % и 0,01 %, 0,1 % соответственно) [1].
Этиология ПОН по сей день является причиной споров ученых. Во всем мире проводится масса исследований, направленных на выявление факторов, которые могут приводить к преждевременному прекращению функции яичника. Наиболее часто (65 %) встречается идиопатическая форма. Немаловажная роль отводится изменениям генетического материала. Так, одной из причин, приводящих к ПЯН, является наличие дефектов в половой Х-хромосоме. Аномалии в кариотипе выявляют обычно у небольшого числа женщин чаще в возрасте до 30 лет. Например, при синдроме Шере-шевского-Тернера, характеризующемся наличием лишь одной Х-хромосомы (кариотип 45 ХО), половые клетки в первой половине внутриутробного развития закладываются в соответствии с нормой, однако в дальнейшем происходит их быстрая инволюция, и уже к рождению девочки наблюдается либо резко сниженное количество фолликулов в яичнике, либо полное их отсутствие.
Синдром Мартина-Белла (синдром ломкой Х-хромосомы) характеризуется истончением концов Х-хромосомы, возникающим вследствие значительного увеличения числа повторяющихся последовательностей нуклеотидов цитозин-гуа-нин-гуанин, которые в норме должны повторяться не более 45 раз. При этом наблюдается нарушение функционирования гена БМШ, ответственного за формирование нейронных связей, а также за развитие и дифференцировку нервной системы в целом. При числе повторов, не превышающем 200, возникает премутация, что также является одной из причин преждевременной овариальной недостаточности [2].
Также ПЯН может развиться вместе с рядом заболеваний, обусловленных моногенными мутациями в аутосомах, например, с галактоземией, имеющей аутосомно-рецессивный тип наследо-
вания и характеризующейся нарушением обмена галактозы и невозможностью ее преобразования в глюкозу. Преждевременная овариальная недостаточность сочетается с синдромом BPES 1 типа, проявляющимся блефарофимозом, птозом и эпи-кантус inversus и имеющим Х-сцепленное доминантное наследование. При псевдогипопаратире-озе (болезнь Олбрайта) и лейкодистрофии также отмечена ПЯН. Установлено, что в качестве этиологического фактора ПОН могут выступать изолированные дефекты генов - например, мутация гена ингибина А (INHal), который избирательно ингибирует секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Уже давно обсуждается аутоиммунная природа преждевременной яичниковой недостаточности. Причем ПОН может быть как в виде изолированного заболевания, так и в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС). Ярким примером является АПС второго типа (синдром Шмидта), включающий поражение надпочечников, щитовидной железы, паращитовид-ных желез, гонад, сахарный диабет первого типа. Развитие данного синдрома связывают с наличием антигенов главного комплекса гистосовместимо-сти (HLA-B8, HLA-DW3, HLA-BW35) и дефицитом Т-супрессоров, что приводит к повышенной выработке антител. При развитии аутоиммунного оофорита развивается аутоагрессия к собственным тканям яичника, что в результате приводит к блокированию синтеза стероидов. Важно помнить, что ПЯН аутоиммунного генеза очень часто ассоциирована с поражением надпочечников (болезнь Аддисона). Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) является очень грозной, жизнеугрожающей патологией. У пациенток с преждевременной овариальной недостаточностью примерно в 2 % случаев ХНН протекает бессимптомно, и при воздействии определенных триг-герных факторов возможно развитие острой над-почечниковой недостаточности, следовательно, крайне необходима своевременная диагностика данного состояния. ПОН аутоиммунного генеза может быть установлена при выявлении антиова-риальных аутоантител.
Не исключена роль инфекционных агентов в развитии преждевременной яичниковой недостаточности. Доказано, что при вирусных инфекциях, особенно имеющих частые рецидивы, происходит активация клеточного звена иммунитета, увеличивается выработка антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA II) не только клетками иммунной системы, но и клетками эпителия яичника, что приводит к выработке антиова-риальных антител. По результатам исследования Тиллашайховой М. Х. было выяснено, что женщин
2018, том 21, № 2, вып. 2
с инфекционными процессами в репродуктивной системе, вызванными уреа- и микоплазмами, следует относить к группе риска по развитию преждевременной яичниковой недостаточности. Это обусловлено развитием хронического воспаления, имеющего аутоиммунную природу, в результате чего происходит повреждение ткани яичника и истощение фолликулярного аппарата [3]. Также имеются данные, что при перенесенном эпидемическом паротите с развитием оофорита возможно развитие ПЯН в дальнейшем.
Последствия оперативных вмешательств на органах малого таза представляют весомую проблему на сегодняшний день. Отмечено, что хирургическая агрессия может являться одной из причин развития ПОН. Результаты исследований по выявлению взаимосвязи гистерэктомии и ПЯН носят довольно противоречивый характер. Есть мнения, что при удалении матки нарушается функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, ускоряются инволюционные процессы в гонадах, снижается интенсивность кровоснабжения яичников за счет выключения ветви маточной артерии. Другая точка зрения говорит о том, что все влияния гистерэктомии на функцию яичников являются кратковременными, и через определенный срок происходит относительное ее восстановление. Однако было установлено, что удаление матки вместе с сальпингэктомией имеет более весомое негативное влияние на функционирование гонад в дальнейшем, чем изолированная гистерэктомия [4]. Исследование Сосновой Е. А. показало, что эм-болизация маточных артерий, использующаяся в качестве метода лечения миомы матки, повышает риск развития преждевременной овариальной недостаточности [5].
В связи с тенденцией к росту злокачественных новообразований у лиц репродуктивного возраста не малозначительное место в развитии ПЯН и бесплодия занимает применение химио- и лучевой терапии. Ионизирующее излучение оказывает губительное действие на гонады, наиболее уязвимым является именно фолликулярный аппарат. Применение же алкилирующих препаратов, часто использующихся при лечении лимфом, лимфолей-козов, наблюдающихся как раз в основном в поколении молодых людей и детей, нередко приводит к развитию преждевременной овариальной недостаточности в дальнейшем [6].
На сегодняшний день обсуждается роль нарушения функции митохондриального аппарата в генезе ПОН. Митохондрии намного больше связаны с репродуктивной системой, чем это может показаться на первый взгляд. Во-первых, наличие белка-транслокатора (ТБРО), локализующегося преимущественно на внешней мембране митохон-
дрий, играет роль в синтезе стероидных гормонов. Данный протеин выполняет роль транспортного белка, участвующего в переносе холестерина. Также ТБРО модулирует иммунный ответ и апоптоз. Во-вторых, митохондрии синтезируют универсальный источник энергии аденозинтрифосфат, который необходим в процессе созревания яйцеклетки. Показано, что снижение антиоксидантной защиты может иметь весомое значение в нарушении функции гонад. При дефиците антиоксидантов наблюдается увеличение количества повреждений в митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоте и рост концентрации активных форм кислорода, что, в свою очередь, приводит к нарушению функций митохондрий, вследствие этого повышается активность апоптотических процессов и увеличивается риск развития преждевременной овариальной недостаточности. При дисфункции митохондриального аппарата характерным является развитие окислительного стресса, при котором происходит повреждение многих клеток организма, а в настоящее время именно повышение уровня свободных радикалов считается основной причиной старения [7].
Клиническая картина ПЯН не является специфической. В большинстве случаев у женщин отмечается нормальное течение пубертатного периода с установлением регулярного менструального цикла. Начало преждевременной овари-альной недостаточности может быть постепенным и проявляться в виде олигоменореи. Другой вариант - это манифестация данного состояния с аменореи. Большая часть клиники ПОН связана с гипоэстрогенией. Женщина может предъявлять жалобы на сухость во влагалище, снижение либидо, прибавку массы тела, ухудшение состояния волос и ногтей, раздражительность, ночную потливость, повышение артериального давления и другое. Обычно пациентки обращаются к врачу по поводу внезапного прекращения или уре-жения менструаций и неудачных попыток забеременеть.
Важнейшим аспектом является то, что ПЯН развивается постепенно, то есть снижение ова-риального резерва происходит не одномоментно, следовательно, необходимо постараться выявить данную патологию еще на доклинической стадии, когда фертильность снижена в небольшой степени [8].
Условно можно выделить стадии или этапы развития проявлений преждевременной яичниковой недостаточности:
1. Скрытая форма (латентная) характеризуется сниженной фертильностью (определяется по снижению маркеров овариального резерва - анти-мюллерова гормона, ингибина В и других), нор-
мальным уровнем фолликулостимулирующего гормона. Менструальный цикл не нарушен.
2. Биохимическая форма также сопровождается снижением показателей овариального резерва, однако также может наблюдаться незначительное повышение ФСГ, снижение эстрадиола.
3. Клиническая форма (явная) характеризуется резко сниженной фертильностью, повышенными уровнями гонадотропных гормонов, снижением эстрадиола. Характерны олиго- или аменорея.
Диагностическими критериями для преждевременной овариальной недостаточности являются: отсутствие менструаций по меньшей мере в течение 4 месяцев; снижение уровня эстрадиола; повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (не менее чем при двукратном определении концентрации ФСГ с интервалом в 1 месяц) более 40 МЕ/л.
Диагностику ПЯН целесообразно проводить поэтапно. Для начала необходимо исключить иные заболевания и состояния, которые могут проявляться снижением репродуктивной функции и олиго- или аменореей (синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемию, заболевания щитовидной железы, аменорею, имеющую центральный генез). Для постановки диагноза преждевременной овариальной недостаточности нужно провести комплекс исследований, включающий в себя определение концентрации эстрадиола и гонадотропных гормонов, особенно важное значение имеет ФСГ. Для оценки овариального резерва используется ряд показателей, наиболее часто определяют количество антимюллерова гормона. Данное вещество вырабатывается в гранулезных клетках фолликулов и отражает овариальный резерв. Концентрация ингибина В также может служить маркером фолликулярного запаса [9].
Также в качестве диагностического метода используют трансвагинальное ультразвуковое исследование, позволяющее оценить объем яичника, количество фолликулов. Использование биопсии как способа диагностики ПЯН является спорным вопросом. Её результаты указывают лишь на отсутствие или значительное уменьшение количества фолликулов в яичнике, что не имеет преимуществ перед неинвазивными методами. С целью подтверждения или исключения хромосомных аномалий, моногенных мутаций, изолированных дефектов генов проводят молекулярно-генетиче-ские исследования.
Для определения аутоиммунной природы преждевременной овариальной недостаточности определяют антитела к ткани яичников. Важным аспектом является выявление сопутствующего поражения эндокринных органов. При выявлении
антител к надпочечникам необходимо исключить бессимптомно протекающую ХНН. Для этого используют скрининговый метод, заключающийся в определении уровня кортизола в сыворотке крови натощак в утренние часы. При концентрации гормона более 18 мкг/дл можно исключить недостаточность надпочечников, если же кортизол ниже 18 мкг/дл выполняют стимуляцию АКТГ (адрено-кортикотропный гормон) и в зависимости от результатов подтверждают или исключают ХНН.
Особенно хочется обратить внимание на отдаленные последствия ПОН. Связаны они в основном с преждевременным снижением концентрации эстрогенов. Установлено, что у женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью развивается нарушение функции эндотелия. Известно, что эстрогены увеличивают продукцию веществ, способствующих вазодилятации (N0, простациклин), ингибируют апоптоз эндотелио-цитов, блокируют кальциевые каналы, участвуют в регуляции миграции моноцитов и нейтрофилов, тем самым оказывая мощное антиатерогенное и вазопротективное действие. Следовательно, у женщин с ПЯН на фоне гипоэстрогении повышен риск развития серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы в достаточно молодом возрасте [10].
Основным направлением в терапии преждевременной яичниковой недостаточности является заместительная гормональная терапия. При лечении необходимо подбирать такие дозы препаратов, при которых уровень гормона в крови будет максимально приближен к физиологической норме и будет компенсирован дефицит эстрогенов. Применяется эстрадиол перорально - 2 мг/сутки, также можно использовать трансдермальные формы препарата - 100 мкг/сутки. Отмечено, что эстрогены следует принимать вместе с прогестинами (каждый месяц в течение 12 дней), что позволяет добиться у женщины появления менструальнопо-добных реакций и тем самым профилактировать гиперпластические процессы в эндометрии.
Своевременно начатая заместительная терапия, поддержание здорового образа жизни, контроль веса, сбалансированное питание, оптимальная физическая активность, отказ от вредных привычек позволяет во много раз снизить риск развития таких грозных осложнений гипоэстро-гении, как остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания.
Важным направлением терапии является решение репродуктивных проблем. На данный момент не существует эффективных средств, позволяющих восстановить фертильность при ПОН. Однако в небольшом проценте случаев наблюдается спонтанное восстановление функции яичников и возникает беременность. При ПЯН нередко ис-
2018, том 21, № 2, вып. 2
пользуется забор донорской яйцеклетки, оплодотворение ее в лабораторных условиях и перенос в матку бесплодной женщины [11].
Женщины, которым поставлен диагноз ПЯН, находятся в состоянии безысходности, они не понимают, как им быть дальше, особенно тяжело ими воспринимается информация по поводу бесплодия. Поэтому очень важно найти индивидуальный подход к пациентке, объяснить суть ее заболевания, сделать акцент именно на положительном эффекте от терапии при ПОН, объяснить, что это для них не приговор и существуют пути решения проблемы [12]. В особых случаях необходима консультация психолога.
Преждевременная овариальная недостаточность на сегодняшний день является не до конца изученной патологией. Необходимо продолжать поиски методов терапии, которые позволят реализовать женщине свой репродуктивный потенциал и избежать грозных осложнений эстрогенного дефицита.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дубкова Е. А., Маринкин И. О., Соколова Т. М., Усова А. В. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на уровень антимюллерова гормона в патогенезе преждевременного истощения яичников. Медицина и образование в Сибири. 2014;3:75.
2. Чеботникова Т. В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов. Вестник репродуктивного здоровья. 2007;1:22-32. doi: 10.14341/brh2007122-32.
3. Тиллашайхова М. Х., Мухамедханова Ш. Т., Юлдашева Д. С., Ищенко И. В., Ахмедова Д. Р. Роль вирусной и микоплазменной инфекции в генезе синдрома истощенных яичников. Актуальная ин-фектология. 2015;3(8):59-61.
4. Петров И. А., Тихоновская О. А., Куприянова И. И., Окороков А. О., Логвинов С. В., Петрова М. С., Агаркова Л. А. Механизмы вторичной недостаточности яичников при операциях на органах малого таза (экспериментальное исследование). Акушерство, гинекология и репродукция. 2015;9(4):6-17. doi: 10.17749/2070-4968.2015.9.4.006-017.
5. Соснова Е. А. Эмболизация маточных артерий при миоме матки у пациенток репродуктивного возраста и её роль в формировании аутоиммунного оофорита. Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. 2016;3(2):81-87. doi: 10.18821/2313-8726-2016-3-2-81-87.
6. Волочаева М. В., Шмаков Р. Г., Демина Е. А. Влияние противоопухолевого лечения на репро-
дуктивную систему женщин: методы защиты и сохранения функции яичников. Клиническая он-когематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014;(7)2:114-121.
7. Позднякова А. А., Володина М. А., Ршту-ни С. Д., Марченко Л. А., Высоких М. Ю. Ми-тохондриальная дисфункция как одна из возможных причин нарушения фолликуло- и стероидогенеза при преждевременной недостаточности яичников. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015;9(4):55-65. doi: 10.17749/20704968.2015.9.4.055-065.
8. Назаренко Т. А., Волков Н. И., Мишиева Н. Г., Соловьева Н. Г. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2005;1:36-39.
9. Денисенко М. В., Курцер М. А., Курило Л. Ф. Динамика формирования фолликулярного резерва яичников. Андрология и генитальная хирургия. 2016;17(2):20-28. doi: 10.17650/2070-9781-2016-172-20-28.
10. Игнатьева Р Е., Густоварова Т. А., Иванян А. Н., Крюковский С. Б., Дмитриева Е. В. Влияние полиморфизмов Т-786С и 0894Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота на развитие эндотелиальной дисфункции при преждевременной недостаточности яичников. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2017;16(2):83-87.
11. Игнатьева Р. Е., Густоварова Т. А., Бабич Е. Н., Крюковский А. С. Нарушение функции эндотелия сосудов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016;15(3):93-100.
12. Петров Ю. А. Семья и здоровье. М.: Медицинская книга; 2014.
REFERENCES
1. Dubkova E. A., Marinkin I. O., Sokolova T. M., Usova А. V Influence of combined oral contraceptives on the hormone anti-mullerian level in pathogenesis of premature deterioration of ovaries. Meditsina i obrazovanie v Sibiri. 2014;3:75. (In Russ).
2. Chebotnikova T. V Prezhdevremennaya nedostatochnost' yaichnikov: mnenie ekspertov. Vestnik reproduktivnogo zdorov'ya. 2007;1:22-32. doi: 10.14341/brh2007122-32. (In Russ).
3. Tillashaikhova M. Kh., Mukhamedkhanova Sh. T., Yuldasheva D. S., Ishchenko I. V., Akhmedova D. R. The role of viral and mycoplasmal infection in the origin of primary ovarian failure. Aktual'naya infektologiya. 2015;3(8):59-61. (In Russ).
4. Petrov I. A., Tihonovskaja O. A., Kuprijanova I. I., Okorokov A. O., Logvinov S. V., Petrova M. S.,
Agarkova L. A. The mechanisms of secondary ovarian failure at operations on the pelvic organs (experimental study). Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2015;9(4):6-17. doi: 10.17749/2070-4968.2015.9.4.006017. (In Russ).
5. Sosnova E. A. Uterine artery embolization in uterine fibroids patients ofreproductive age and its role in shaping of autoimmune oophoritis. Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V F. Snegireva. 2016;3(2):81-87. doi: 10.18821/2313-8726-2016-3-2-81-87. (In Russ).
6. Volochayeva M. V., Shmakov R. G., Demina Ye. A. Influence of chemotherapy on reproductive system: methods of protection and preservation of ovarian function. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014;(7)2:114-121. (In Russ).
7. Pozdnyakova A. A., Volodina M. A., Rshtuni S. J., Marchenko L. A., Vysokikh M. Yu. Mitochondrial dysfunction as possible cause of impaired follicular development and steroidogenesis in premature ovarian insufficiency. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2015;9(4):55-65. doi: 10.17749/20704968.2015.9.4.055-065. (In Russ).
8. Nazarenko T. A., Volkov N. I., Mishieva N. G.,
Soloveva N. G. Otsenka ovarial'nogo rezerva u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta i ego znachenie v prognozirovanii uspekha lecheniya besplodiya. Zhurnal Rossiiskogo obshchestva akusherov-ginekologov. 2005;1:36-39. (In Russ).
9. Denisenko M. V, Kurtser M. A., Kurilo L. F. Trends in the formation of the ovarian follicular reserve. Andrologiya i genital'naya khirurgiya. 2016;17(2):20-28. doi: 10.17650/2070-9781-2016-172-20-28. (In Russ).
10. Ignatieva R. E., Gustovarova T. A., Ivanyan A. N., Kryukovsky S. B., Dmitrieva E. V Effect of the T-786C and G894T polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene in the development of endothelial dysfunction with underlying premature ovarian failure. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2017;16(2):83-87. (In Russ).
11. Ignatieva R. E., Gustovarova T. A., Babich E. N., Krukovskiy A. S. Vascular endothelial dysfunction among women with premature ovarian failure. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2016;15(3):93-100. (In Russ).
12. Petrov Yu. A. Sem'ya i zdorov'e. M.: Meditsinskaya kniga; 2014. (In Russ).
