CC BY
178преждевременная недостаточность яичников:
от диагностики к профилактике и лечению последствий заболевания
А. А. Позднякова
Аннотация. Преждевременная недостаточность яичников — заболевание с гетерогенной этиологией, при котором ведущим состоянием является снижение овариального резерва и развитие дефицита половых гормонов, что оказывает негативное влияние не только на репродуктивную функцию женщины, но и на здоровье организма в целом. Своевременная диагностика и проведение лечебно-профилактических
мероприятий оказывают положительный эффект на снижение симптомов эстрогенного дефицита, а также предотвращают развитие его отдаленных последствий.
Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, дефицит эстрогенов, бесплодие, заместительная гормональная терапия.
premature failure OF THE OVARIES: FROM DIAGNOSTICS TO PREVENTION AND TREATMENT OF CONSEQuENCES OF THE DISEASE
A. A. Pozdnyakova function of the woman, but also on the body health as a whole.
Timely diagnosis and treatment and preventive measures have a Annotation. Premature ovarian failure is a disease with a positive effect on reducing the symptoms of estrogen deficiency, heterogeneous etiology in which the leading condition is a decrease and also prevent the development of its long-term effects. in ovarian reserve and the development of a deficiency of sex Keywords: premature ovarian insufficiency, estrogen deficiency, hormones, which has a negative effect not only on the reproductive infertility, hormone replacement therapy.
Современные знания о роли половых гормонов не только в репродуктивной системе женщины, но ив состоянии организма в целом изменили значимость ранней диагностики и профилактики заболеваний, ассоциированных с эстрогендефицитным состоянием. Особое внимание уделяется пациенткам с ранней хирургической менопаузой, которые практически сразу обращаются за помощью врача гинеколога-эндокринолога и получают адекватную заместительную гормональную терапию (ЗГТ), тем самым защищая организм от отдаленных последствий дефицита половых гормонов, таких как сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и сарко-пения. Более гетерогенной и малоизученной когортой остаются молодые женщины с естественной преждевременной недостаточностью яичников, у которых длительное время заболевание протекает в скрытой форме, и зачастую происходит недооценка значимости взаимодействия между специалистами различных направлений при ведении данной категории больных, включая акушеров-гинекологов первичного звена, эндокринологов и кардиологов.
Впервые понятие «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) ввел Fuller Albright в 1942 году, представив общественности клиническую картину вторичной аменореи, схожей с менопаузой, у девушки в возрасте 17 лет [1]. Позднее широкое распространение получили описания случаев синдрома истощения яичников и преждевременной менопаузы, которые ассоциировались с полным и необратимым выключением овариаль-ной функции у молодых женщин. В настоящее время известно, что, в отличие от естественной своевременной и хирургической менопаузы, у женщин с ПНЯ в 5—10% случаев спонтанно восстанавливается менструальный
цикл и наступает беременность после подтверждения диагноза, в связи с чем в исследовательской и клинической практике рекомендуется применять термин «преждевременная недостаточность яичников» как наиболее точно отражающий функциональное состояние гонад и вариабельность клинических проявлений при данной патологии [2, 3].
ПНЯ — это симптомокомплекс, для которого характерны олиго- или аменорея в течение 4-х и более месяцев на фоне гипергонадотропного состояния (уровень фолликулостимулирующего гормона более 25 мМЕ/мл при двух определениях с интервалом в 1 месяц) в возрасте до 40 лет [2]. Помимо этого, у женщин отмечается снижение овариального резерва, падение уровня анти-мюллерова гормона, тестостерона, эстрадиола и ингиби-на В и, как следствие, снижение репродуктивного потенциала и развитие эстрогендефицитного состояния.
Заболеваемость ПНЯ достигает в среднем 1% и зависит от возраста и этнической принадлежности. Распространенность в возрасте 18—25 лет составляет 1 на 10000 случаев, в 25—30 лет — 1 на 1000 и в 35—40 лет — 1 на 100 [4]. Наиболее подвержены данной патологии жительницы европейских стран (1 —1,4%), реже Китая (0,5%) и Японии (0,1%) [3]. При этом в 4—18% случаев ПНЯ является причиной вторичной аменореи и до 5% — эндокринного бесплодия [5, 6].
На сегодняшний день известно, что в основе развития ПНЯ лежат выраженное снижение числа примордиаль-ных фолликулов, нарушение процессов рекрутирования и их ускоренный апоптоз. Среди основных провоцирующих факторов выделяют генетические (наличие синдрома Тернера, премутации гена FMR-1, а также мутации генов FOXL2, NR5A1, BMP15, FSHR или ферментов
гинекология - п рдч
стероидогенеза), аутоиммунные (полигландулярный аутоиммунный синдром, гипотиреоидизм, сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, болезнь Аддисона, тромбоцитопеническая пурпура, витилиго и другие), обменные нарушения (дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, 17-альфа-гидроксилаза / 17, 20-де-фицит десмолазы, мутации гена ароматазы), а также воздействие инфекционных и токсических агентов (вирус иммунодефицита человека, ветряная оспа, краснуха, туберкулез, малярия, шигеллез, табак) [7]. Однако в большинстве случаев причина остается неустановленной, в связи с чем идиопатическая форма продолжает занимать лидирующее место в структуре ПНЯ [8, 9].
Как было сказано ранее, для женщин с ПНЯ характерно нарушение менструального цикла по типу олиго-или аменореи в течение 4-х и более месяцев на фоне высоких уровней гонадотропинов (>25 мМЕ/мл) [2, 7]. Помимо этого, возможно наличие клинических симптомов эстрогенного дефицита, таких как сухость во влагалище, приливы жара, раздражительность, снижение работоспособности. Ввиду молодого возраста пациенток наиболее распространенной жалобой является снижение фертильности.
Особое внимание следует уделять сбору анамнестических данных, поскольку упоминание о семейных случаях раннего (в возрасте до 45 лет) выключения менструальной функции, перенесенных аутоиммунных и инфекционных заболеваниях позволяет предположить склонность к преждевременному выключению функции яичников. Целесообразно провести дополнительную диагностику и обратиться к смежному специалисту с целью коррекции основного заболевания как ведущего фактора развития ПНЯ и возможного негативного воздействия на прогноз течения заболевания. При выявлении семейной формы заболевания следует обратить внимание пациенток на возможный риск развития данной патологии у их потомства [10].
Основные диагностические тесты направлены на оценку состояния гипоталамо-гипофизарно-яичнико-вой оси и дифференциальную диагностику ПНЯ с другими нарушениями репродуктивной системы. При оценке гормонального статуса, в том числе при скрытой форме ПНЯ, выявляется снижение уровня АМГ менее 1,2 нг/мл на фоне нормальных значений ФСГ. По мере прогресси-рования заболевания в дополнение к низкому АМГ отмечаются высокие значения ФСГ (более 25 мМЕ/мл) и лютеинизирующего гормона, а также снижение уровня тестостерона, эстрадиола, ингибина В. При ультразвуковом исследовании характерна картина выраженного снижения овариального резерва и уменьшения объема яичников. Наряду с этим результаты исследований показали, что в 37% случаев у пациенток с ПНЯ при гистологическом исследовании гонад обнаруживают примор-диальные фолликулы [11]. Однако следует отметить, что проведение биопсии с диагностической и прогностической целью у больных с ПНЯ не показано [2].
Определение уровня тиреотропного гормона, антити-реоидных, антиадренальных и антиовариальных антител позволяют не только провести дифференциальную диагностику между возможными причинами вторичной
аменореи, но и исключить наличие полигландулярного синдрома [2, 7].
Для определения генетического маркера заболевания и прогноза течения заболевания рекомендуется проводить исследование кариотипа, оценку числа CGG-повторов гена ПУН-1 и наличие неслучайной инактивации Х-хромосомы [2]. Данный анализ следует назначать в первую очередь пациенткам с отягощенным семейным анамнезом по раннему (в возрасте до 45 лет) и преждевременному выключению функции яичников, а также в случае упоминания о наличии родственников с умственной отсталостью или установленным синдромом Мартина — Белл, о которых свидетельствуют мутации в гене ПМЙ-1.
Помимо ранних проявлений эстрогенного дефицита, с которыми в основном женщины с ПНЯ обращаются на прием к врачу акушеру-гинекологу, особое значение имеют отдаленные последствия. Согласно результатам исследований суррогатных маркеров сердечно-сосудистого риска, у данной категории больных выявляется повышение уровней общего холестерина и ЛПНП, коэффициента атерогенности, высокочувствительного С-реактивного белка, увеличение толщины комплекса интима медиа, а также снижение показателя эндотелий-зависимой дилатации [12, 13, 14]. Наряду с этим, по данным крупномасштабных исследований, у пациенток с ПНЯ отмечается повышенный риск инфарктов и инсультов, а также смертности от них [15, 16].
В качестве терапии первой линии при ПНЯ рекомендуется проведение ЗГТ с целью нивелирования ранних проявлений эстрогенного дефицита (сухость во влагалище, диспареуния, бессонница, лабильность настроения, снижение работоспособности, угнетение либидо, а также нарушение памяти и концентрации внимания) [2, 7]. Помимо этого, ЗГТ оказывает положительный эффект на профилактику ССЗ, остеопороза и саркопении [16]. Проведение гормонотерапии при отсутствии противопоказаний рекомендуется до возраста наступления физиологической менопаузы, который составляет в среднем 51 год [7]. По достижении данного возраста вопрос о пролонгировании ЗГТ решается индивидуально.
Активно обсуждается вопрос об оптимальных дозах, пути и режиме введения препаратов. Рекомендуется назначение циклической гормональной терапии в непрерывном режиме пациенткам с нереализованной репродуктивной функцией, а также применение комбинированных оральных контрацептивов женщинам, нуждающимся в предохранении от беременности. Применение трансдермальных форм препаратов позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень, активацию каскада коагуляции и тем самым снизить возможные побочные эффекты от приема ЗГТ, особенно у женщин с избыточной массой тела и ожирением [17].
Согласно результатам ряда исследований, после манифестации заболевания у женщин с ПНЯ в 24% случаев отмечается восстановление менструальной функции и самостоятельной овуляции, однако беременность наступает лишь у 1,5—4,8% [9, 18]. Основными прогностическими маркерами фертильности являются длительность заболевания, уровень эстрадиола и ингибина В, наличие
антральных фолликулов по данным ультразвукового исследования [2, 18]. В связи с этим молодым женщинам, подверженным риску развития ПНЯ, а также со скрытой формой заболевания (отягощенный семейный анамнез, снижение уровня АМГ и количества антральных фолликулов на фоне нормального уровня ФСГ) рекомендуется оценивать репродуктивный потенциал до дебюта заболевания, а с целью получения и витрификации собственных ооцитов и отложенной реализации репродуктивной функции рекомендуется применение вспомогательных репродуктивных технологий.
Многочисленные исследования показали, что при развитии полной формы ПНЯ не существует эффективного метода достижения беременности с собственными гаметами у данной категории больных; программы стимуляции овариальной функции обладают низкой результативностью (до 5%), в связи с чем оптимальным методом достижения беременности являются программы ВРТ с применением донорских ооцитов или эмбрионов, эффективность которых достигает 57,1% на цикл экстракорпорального оплодотворения [2, 7].
Результаты научных работ свидетельствуют о том, что шанс успешной реализации репродуктивной функции выше у женщин с физиологическим уровнем ФСГ, поскольку при гипергонадотропном состоянии в гранулезных клетках отмечается падение митотического индекса, что способствует низкой продукции стероидов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, в результате чего снижается их жизнеспособность in vitro [19]. Согласно другой теории, прием эстрогенов подавляет уровень сывороточного ФСГ, приводя к восстановлению нормального числа рецепторов к ФСГ в оставшихся фолликулах, что, в свою очередь, может улучшить ответ яичников на действие экзогенных гонадотропинов [20]. В связи с этим всем женщинам, независимо от способа достижения беременности, рекомендуется проведение ЗГТ с целью снижения уровня ФСГ до физиологических значений (менее 15 мМЕ/мл).
Особое внимание уделяется женщинам, у которых обнаружена промежуточная форма (количество повторов CGG от 45 до 54) или премутация гена FMR1 (количество повторов CGG от 55 до 200), поскольку их дети мужского пола подвержены риску развития синдрома ломкой
Х-хромосомы (синдром Мартина — Белл), проявлением которого могут быть умственная отсталость, тремор или мозжечковая атаксия, а в случае рождения детей женского пола повышен риск семейного наследования ПНЯ [2]. Данной категории женщин рекомендуется проведение программ ВРТ с предимплантационным генетическим тестированием на моногенные заболевания.
Одним из перспективных методов преодоления бесплодия на сегодняшний день рассматривается технология in vitro activation (IVA) — активация остаточных фолликулов у больных с ПНЯ, основными этапами которой являются нарушение Hippo-пути (которое происходит при фрагментации ткани яичника), ингибирующего факторы, участвующие в развитии преантральных фолликулов, в сочетании со стимуляцией внутриклеточного сигнального пути Akt посредством обработки яичниковой ткани ингибиторами гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) и/или стимуляторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). В результате данной процедуры происходит активация роста и развития «покоящихся» фолликулов, переход их на первичную и вторичную стадии и дальнейший рост и созревание под влиянием паракринных факторов, а затем и фолликулостимулирующего гормона. В настоящее время известно, что с помощью данной технологии у 9 из 11 женщин отмечен рост антральных фолликулов. Результатом проведения программы ЭКО у данной когорты женщин стали: 1 случай живорождения, 2 прогрессирующие беременности и 1 выкидыш [21]. На сегодняшний день данная методика применяется в 6 странах мира, в том числе в России [22].
Таким образом, несмотря на схожую клиническую картину преждевременной недостаточности яичников с менопаузой, крайне важным является своевременная диагностика и проведение заместительной гормональной терапии женщинам с ПНЯ, что позволяет своевременно оценить репродуктивный потенциал, сохранить собственный генетический материал для последующей реализации программы отсроченного материнства, а также нивелировать последствия как ранних, так и отдаленных последствий эстрогенного дефицита, предотвращая риск ранней заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний у данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Albright F., Smith P. H., Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair // Am. J. Med. Sci. — 1942. — V. 204. — P. 625—648. DOI: 10.1097/00000441-194211000-00001.
2. Webber L., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D., Cartwright B., Cifkova R., de Muinck Keizer-Schrama S., Hogervorst A., Janse F., Liao L., Vlaisavljevic V., Zillikens C., Vermeulen N. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency // Hum. Reprod. — 2016. — May; 31 (5). — P. 926—937. DOI: 10.1093/humrep/dew027. Epub 2016 Mar 22.
3. Kalu E., Panay N. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges // J. Gynecol. Endocrinol. — 2008. — 24 (5). — P. 273—279.
4. Franic-Ivanisevic M., Franic D., Ivovic M., Tancic-Gajic M., Marina L., Barac M., Vujovic S. Genetic Etiology of Primary Premature Ovarian Insufficiency // Act. Clin. Croat. — 2016. — V. 55. — P. 629—635.
5. Luborsky J. L., Meyer P., Sowers M. F., Gold E. B., Santoro N. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition // Hum. Reprod. — 2003. — V. 18. — P. 199—206.
6. O'Flynn N. Assessment and treatment for people with fertility problems: NICE guideline // Br. J. Gen. Pract. [Internet]. — 2014. — 64 (618). — P. 50—51.
7. Mendoza N., Julia M. D., Galliano D., Coronado P., Diaz B., Fontes J., Gallo J. L., Garcia A., Guinot M., Munnamy M., Roca B., Sosa M., Tomas J., Llaneza P., Sanchez-Borrego R. Spanish consensus on premature menopause // Maturitas. — 2015. — Feb; 80 (2). — P. 220—225. DOI: 10.1016/j.maturitas.2014.11.007. Epub 2014 Dec 27.
8. Goswami D., Conway G. S. Premature ovarian failure // Horm. Res. — 2007. — Vol. 68. — P. 196—202.
9. Van Kasteren Y. M., Shoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 5. — P. 483—492.
гинекология
'эи'у!
10. Габибуллаева З. Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников / Дис. ... к.м.н.: 14.00.01. — М., 2008. — 163 с. — Библиогр.: с. 72—102.
11. Жахур Н. А. Дифференцированные подходы в ведении больных с преждевременной недостаточностью яичников / Дис. ... к.м.н.: 14.00.01. — M., 2011. — С. 154—194.
12. Gulhan I., Bozkaya G., Uyar I., Oztekin D., Pamuk B. O., Dogan E. Serum lipid levels in women with premature ovarian failure // Menopause. — 2012. — 19 (9). — P. 1231 — 1234.
13. Kalantaridou S. N., Naka K. K., Papanikolaou E., Kazakos N., Kravariti M., Calis K. A., Paraskevaidis E. A., Sideris D. A., Tsatsoulis A., Chrousos G. P., Michalis L. K. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — V. 89. — P. 3907—3913.
14. Позднякова А. А., Шарашкина Н. В., Иванец Т. Ю., Бутарева Л. Б., Рунихина Н. К., Марченко Л. А. Особенности функционального состояния эндотелия и возможности его коррекции при преждевременной недостаточности яичников // Акушерство и гинекология. — 2016. — №11. — С. 86—94.
15. Wellons M., Ouyang P., Schreiner P. J., Herrington D. M., Vaidya D. Early menopause predicts future coronary heart disease and stroke: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Menopause. — 2012. — 19 (10). — P. 1081—1087.
16. Roeters van Lennep J. E., Heida K. Y., Bots M. L., Hoek A. Cardiovascular disease risk in women with premature ovarian insufficiency: А systematic review and meta-analysis // Eur. J. Prev. Cardiol. — 2016. — 23 (2). — P. 178—186. DOI: 10.1177/2047487314556004.
17. Hamoda H. British Menopause Society and Women's Health Concern. The British Menopause Society and Women's Health Concern recommendations on the management of women with premature ovarian insufficiency // Post Reprod. Health. — 2017. — Mar; 23 (1). — P. 22—35. DOI: 10.1177/2053369117699358.
18. Bidet M., Bachelot A., Touraine Ph. Premature ovarian failure: predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 20. — P. 416—420.
19. Scott R., Hofmann G. Prognostic assessment of ovarian reserve // Fertil. Steril. — 1995. — Vol. 63. — №1. — P. 1.
20. Tartagni M., Cicinelli E., De Pergola G. et al. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 87. — №4. — P. 858—886.
21. Kawamura K., Ishizuka B., Hsueh A. J. W. Drug-free in-vitro activation of follicles for infertility treatment in poor ovarian response patients with decreased ovarian reserve // Reprod. Biomed. Online. — 2019. — Sep. 19. PII: S1472—6483(19)30743—6. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.09.007.
22. Адамян Л. В., Дементьева В. О., Асатурова А. В. Новое в репродуктивной хирургии: одноэтапный хирургический метод активации функции яичников // Акушерство и гинекология. — 2019. — №3. — С. 147—151.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Позднякова Анна Алексеевна — врач — гинеколог-репродуктолог сети центров репродукции и генетики «Нова Клиник», г. Москва;
e-mail: [email protected].
УДК 616.9:578.834.1:614.4
новая коронавирусная инфекция sars-cov-2:
ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
М. А. Гончарова, Ю. А. Петров
Аннотация. Коронавирусная болезнь — это новое заболевание, характеризующееся быстрым прогрессированием и увеличением числа зараженных и смертей с момента его идентификации в Китае в декабре 2019 года. Данное заболевание вызвано новым, неизвестным ранее коронавирусом БЛПБ-CoV-2, который впервые был зафиксирован в Китае, когда появились случаи пневмонии неизвестной этиологии. С тех пор новой инфекции был подвержен весь мир. К настоящему времени во всем мире подтверждено более 5 млн случаев заболевания. В России по данным на 25.05.2020 подтверждено 353 тыс. случаев заболевания. Число инфицированных SARS-CoV-2 ежедневно продолжает расти. Имеются ограниченные данные о коронавирусной болезни 2019 года во время беременности, однако информация о болезнях, связанных с другими высоко-
патогенными коронавирусами, может дать представление о последствиях этого заболевания во время беременности.
Цель данного обзора заключается в составлении представления о новой коронавирусной инфекции и, в частности, в изучении возможных рисков и осложнений течения беременности. В данной статье анализируется восприимчивость беременных женщин к вирусу SARS-CoV-2 с точки зрения анатомических, репродуктивных, эндокринных и иммунных изменений во время беременности, а также рассматриваются мероприятия, которые необходимо соблюдать при ведении беременности у инфицированной женщины.
Ключевые слова: коронавирус, sARS-CoV-2, ближневосточный респираторный синдром, тяжелый острый респираторный синдром, беременность.
UDC 616.9:578.834.1:614.4
NEW CORONAVIRUS INFECTION SARS-COV-2: INFLUENCE ON THE PREGNANCY COURSE
M. A. Goncharova, Yu. A. Petrov
Annotation. Coronavirus disease is a new disease characterized by rapid progression and an increase in the number of infections and deaths since its identification in China in December 2019. This disease is caused by a new, until now unknown coronavirus SARS-CoV-2, which was recorded in China, when there were cases of pneumonia of unknown etiology. Since then, the whole world has been exposed to a new infection. To date, more than 5 million cases of the disease have been confirmed worldwide. According to the data of 25.05.2020, 353 thousand cases of the disease were confirmed in Russia. The number of people infected with SARS-CoV-2 continues to increase daily. There is limited evidence of coronavirus disease
in 2019 during pregnancy; however, the information on diseases associated with other highly pathogenic coronaviruses may provide an indication of the consequences of this disease during pregnancy.
The purpose of this review is to formulate a new coronavirus infection and, in particular, to study the possible risks and complications of pregnancy. This article analyzes the susceptibility of pregnant women to the SARS-CoV-2 virus from the point of view of anatomical, reproductive endocrine and immune changes during pregnancy, as well as measures that must be observed during pregnancy management in an infected woman.
Keywords: coronavirus, SARS-CoV-2, Middle East respiratory syndrome, severe acute respiratory syndrome, pregnancy.
