CC BY
139
ЕЯ ЛЕКЦИИ
Препараты плазмы для коррекции гемостазиопатий
Цвирко Д.Г., Змачинский В.А., Смирнова Л.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Tsvirko D.G., Zmachynski V.A., Smirnova L.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Blood products for treatment of hemostasis disorders
Резюме. Статья содержит классификацию препаратов плазмы, предназначенных для коррекции патологии гемостаза, описание рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения принципов и методов обеспечения их качества и безопасности, описание и анализ свойств препаратов концентратов факторов свертывания крови, антикоагулянтов, полифакторных концентратов, препаратов заместительного, гемостатического и антитромботического действия, показания к их клиническому применению. Приведены рекомендации по выбору препаратов плазмы для коррекции гемостазиопатий, а также их клиническому применению, исходя из приоритета их эффективности и безопасности для пациента.
Ключевые слова.: препараты плазмы, коррекция гемостаза, гемостазиопатии, гемостатические препараты.
Медицинские новости. — 2016. — №11. — С. 21—25. Summary. Article provided the review of blood products for treatment of hemostasis disorders according to WHO registry of clotting factor concentrates, approaches to ensure the safety and quality of clotting factor and anticoagulant concentrates. Article contains recent recommendations for clinical application of blood products for treatment of different hemostatic disorders.
Keywords: plasma medicinal products, hemostasis correction, hemostasiopathy, hemostatic medicinal products. Meditsinskie novosti. - 2016. - N11. - Р. 21-25.
Сегодня биотехнологические компании производят широкий спектр
препаратов из донорской плазмы, предназначенных для заместительной и корригирующей терапии наследственных и приобретенных дефектов про- и анти-коагулянтного звена системы гемостаза, купирования их геморрагических и тромбо-тических проявлений. Фактически можно говорить о возможности замещения всех основных компонентов этой системы, дефициты и дефекты которых являются клинически значимыми, аналогичными компонентами, выделенными из донорской плазмы или полученными с помощью ре-комбинантных технологий. В клинической практике используются также препараты компонентов гемостаза, модифицирующие функционирование отдельных его звеньев с целью достижения максимального гемо-статического, антикоагулянтного, тромбо-литического, иммуномодулирующего и других эффектов, необходимых в соответствующей клинической ситуации.
Классификация
По назначению:
- гемостатические препараты системного действия:
- монофакторные концентраты;
- полифакторные концентраты;
- препараты комбинированного состава;
- гемостатические препараты для местного применения;
- антитромботические препараты -препараты естественных антикоагулянтов и их кофакторов.
По механизму действия:
- препараты заместительного действия;
- препараты с шунтирующим механизмом действия.
По источнику получения и технологии производства:
- «плазматические» препараты, получаемые методами преципитации, гельхро-матографии, ионообменной хроматографии, иммуноаффинной хроматографии и их сочетанием;
- рекомбинантные препараты (продуцируемые клетками животных и человека).
По функциональному состоянию действующих компонентов (факторов свертывания, антикоагулянтов):
- концентраты нативных факторов свертывания (антикоагулянтов);
- концентраты активированных(полно-стью, частично) факторов свертывания (антикоагулянтов).
Обеспечение качества и безопасности препаратов плазмы [1-4]
Основные пути:
- отбор подходящих (безопасных) доноров;
- лабораторный скриннинг плазмы (сырья);
- применение вирусинактивирующих и элиминирующих технологий в производственном процессе.
Меры обеспечения вирусной безопасности препаратов плазмы:
- применение процедур отбора безопасных доноров;
- обязательное серологическое тестирование всех плазмодач на вирус иммунодефицита человека (HIV), гепатиты В и С;
- карантинизация плазмы;
- тестирование минипулов плазмы на вирусный геномный материал (NAT) гепатита С (HCV-RNA), в перспективе -
HIV гепатита В (HBV), парвовируса B19, гепатита А (HAV);
- тестирование производственных пулов плазмы на вирусные маркеры и вирусный геномный материал;
- включение одного и более вали-дированных методов вирусинактивации/ элиминации в технологический процесс;
- полная «прозрачность пути» плазмы от донора до конечного продукта.
Отбор доноров (критерии исключения):
- анамнестические данные о гемо-трансмиссивных инфекциях;
- внутривенное введение лекарственных препаратов;
- высокая вероятность сексуального пути заражения гемотрансмиссивными инфекциями (рискованное сексуальное поведение - гомосексуализм, проституция);
В клинической практике используются также препараты компонентов гемостаза, модифицирующие функционирование отдельных его звеньев с целью достижения максимального гемостатического, антикоагулянтного, тромболитического, иммуно-модулирующего и других эффектов, необходимых в соответствующей клинической ситуации
- реципиенты компонентов крови и тканей;
- выполнение травматичных медицинских процедур;
- прочие риски парентерального заражения (тату, пирсинг).
Обследование (лабораторный скрининг) доноров на гемотрансмиссивные вирусные инфекции:
- обязательные тесты: анти-HIV анти-HCV, HbsAg (гепатит В);
- рекомендуемые: HIV RNA, HCV RNA, HBV DNA, B19 DNA, HAV RNA.
нах (в США - каждые 4 месяца);
- HIV 1-2 - во всех странах, в Южной Корее еще и на р-24 антиген (альтернатива HIV 1);
- HTLV-1 и 2 - США (бесплатные доноры), Финляндия (первая донация и затем каждые 3 года), Нидерланды, Франция, Австралия, Новая Зеландия (первая донация), Гонконг Япония (только HTLV-1);
- HBcAb - США (бесплатные доноры), Октафарма (Швеция, Австрия, Германия, США - доноры компонентов, но не плазмы на переработку), Франция, Япония;
- HBsAb - Франция, Гонконг Япония;
- HCVAb - все страны (в Южной Корее еще и NAT на HCV);
- ALT - США (продукты для внешних рынков), Биотест (Австрия, Бельгия, Германия, США), Интерсеро (Австрия, Бельгия, Германия), Германия (бесплатные доноры), Grifols (Испания, Чехия, Словакия), Kedrion (Италия), Япония, Южная Корея, КНР;
- парвовирус В19 - Япония.
Карантинное хранение и NATминипу-
лов плазмы:
- карантинизация:
- 60 и более дней - ЦСЛ Беринг (США, Германия), Бакстер (США, Австрия), Талекрис (США), Грифолс (США, Испания, Чехия, Словакия), Биотест, Интерсеро, Германский Красный Крест, Октафарма, Кедрион, КНР;
- 80 и более дней - Франция;
- 6 мес. - Япония;
- 45 дней - Южная Корея;
- размеры минипулов:
- от 1(single-bag testing) - Австралия, новая Зеландия, Сингапур (ЦСЛ)
- до 960 - 1000 - Франция, Германия (Биотест, Интерсеро);
- NAT минипулов:
- максимальный спектр (HAY HBV, HCV, HIV-1 и 2, B19) - ЦСЛ Беринг (США, Германия), Бакстер (США, Австрия), Та-
лекрис (США), Грифолс (США, Испания, Чехия, Словакия), Биотест, Интерсеро, Германский Красный Крест, Октафарма;
- минимальный спектр (hCv, HIV) - Австралия, Новая Зеландия, Гонконг, Сингапур, Малайзия (ЦСЛ центры);
- NAT технологических пулов:
- максимальный спектр (HAY HBV, HCV, HIV-1 и 2, B19) - ЦСЛ Беринг (США, Германия), Бакстер (США, Австрия), Та-лекрис (США), Грифолс (США, Испания, Чехия, Словакия);
- BPL, UK, Германский Красный Крест, Октафарма, Кедрион;
- не тестируют - Австралия, Новая Зеландия, Гонконг, Сингапур, Малайзия (ЦСЛ центры);
- NAT конечного продукта на HAV, HBV, HCV, HIV B19 - только в Японии.
Методы вирусинактивации [4]:
- сольвент-детергентный: очень эффективен в отношении оболочечных вирусов, относительно прост, не вызывает денатурации белков и снижения их функциональной активности, неэффективен в отношении безоболочечных вирусов (В19 и HAV);
- пастеризация (прогревание при 60°С в течение 10 часов): может инактивировать не только вирусы с липидной оболочкой, но и с нелипидной (HAV), необходимо точное соблюдение температурного режима, использование реагентов-термопротекторов, которые могут защищать не только факторы свертывания, но и вирусы, не инактивирует В19, низкий выход лабильных факторов свертывания, возможна генерация неоантигенов;
- горячий пар: может инактивировать оболочечные и безоболочечные вирусы (HAV), сохраняется риск передачи HCV и HBV не инактивирует В19;
- финальное сухое прогревание (прогревание лиофилизированного продукта в конечном контейнере при 60°С или 80°С 72 часа, либо при ОТС 30 или 120 минут, либо при 65°С 96 часов): может инакти-вировать оболочечные и безоболочечные вирусы (HAV), не инактивирует В19, приводит к потере 10-20% активности факторов свертывания, требует строгого контроля остаточной влажности продукта.
Методы вирусэлиминации [4]:
- нанофильтрация через 15nm мембрану: обеспечивает элиминацию всех крупных вирусов, включая HAV и В19, а также
предположительно прионов, нет денатурации белков, высокий выход активности факторов, требуется валидация целостности и элиминирующей способности фильтра, неизбежна потеря крупномолекулярных белков (ф. Виллебранда из комплекса ф^У/ф. Виллебранда), их деградация с потерей специфической активности;
- нанофильтрация через 35nm мембрану: применяют для обработки концентратов ф^Ш, причем с обязательной диссоциацией и реассоциацией ф^Ш и ф. Виллебранда, приводящей к неизбежной деградации и потере функциональной активности последнего, неполная элиминация малых вирусов.
Сольвент-детергентный метод сегодня считается «золотым стандартом» вирусинактивации в отношении оболочечных вирусов, нанофильтрация является предпочтительным методом удаления вирусных агентов для концентратов факторов свертывания с небольшой молекулярной массой (к примеру, фактора IX).
Для снижения риска инфицирования безоболочечными вирусами применяют дополнительные (помимо вирусинактива-ции/элиминации) методы профилактики: вакцинацию реципиентов (HAV), снижение вирусной контаминации пулированной плазмы до инфекционно безопасного уровня под контролем NAT [1].
Иммуногенность препаратов плазмы, обусловленная генерацией неоантигенов в производственном процессе, и в первую очередь, в результате инактивации и элиминации патогенов тепловыми методами (пастеризацией) и нанофильтрацией крупномолекулярных продуктов, а также в результате внесения белковых стабилизаторов, должна оцениваться по результатам их клинических испытаний, то есть по частоте иммунных осложнений на введение испытуемых препаратов, включая аллергические реакции и генерацию ингибитотрных антител [2, 3].
Препараты плазмы
Цельная пулированная вирусинактиви-рованная свежезамороженная плазма (СЗП)
Октаплас - пулированная вирусинак-тивированная СЗП.
Преимущества Октапласа перед СЗП:
- вирусная безопасность, обусловленная тестированием пулов плазмы на вирусную контаминацию (помимо стандартных серологических тестов NAT на геном вирусов гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовируса В19), уровень антител к безоболочечным вирусам HAV и В19, достаточный для нейтрализации их следовых количеств в пулированной плазме доноров, сольвент-детергентной вирусинактивацией и на-нофильтрацией;
Сольвент-детергентный метод сегодня считается «золотым стандартом» вирусинактивации в отношении оболочечных вирусов, нанофильтрация является предпочтительным методом удаления вирусных агентов для концентратов факторов свертывания с небольшой молекулярной массой (к примеру, фактора IX)
Тестирование доноров плазмы: - минимальный спектр (НЭД в со-
- на сифилис тестируют во всех стра- ответствии с Европейской фармакопеей)
ЁМЯ Лекции
- стандартизированное (гарантированно нормальное) содержание факторов свертывания и естественных антикоагулянтов, обусловленное использованием больших пулов донорских плазм (до 1500 индивидуальных доз);
- минимальный (нулевой по опыту трансфузий около 6 млн доз с 1991 года) риск трансфузионно обусловленного острого повреждения легких (ТООПЛ), обусловленный разведением анти-HLA и антинейтрофильных антител в большом пуле донорских плазм (9% донорских доз обычной СЗП содержат анти-HLA и антинейтрофильные антитела, с наличием которых связано до 90% случаев ТООПЛ).
Показания к применению и дозирование аналогично СЗП.
Концентраты ф.МН [1, 5]
Концентраты из донорской плазмы, полученные методами преципитации, гельхрома-тографии и ионообменной хроматографии:
- специфическая активность (МЕ ф^Ш на 1 мг белка, исключая добавленный альбумин) - от 2,5-4 МЕ (Factor 8 Y BioProd-ucts Lab., England) до 800 МЕ (Optivate, тот же производитель); средний показатель специфической активности - 100 МЕ;
- вирусинактивация - двойная для большинства концентратов (сольвент-детер-гентный+тепловой методы) - Октанат Вилат (Октафарма), Эмоклот (Кедрион), Иммунат (Бакстер), Коэйт ДВИ (Талекрис), Альфанат (Грифолс) и др.; однократная (пастеризация) - 1емат П, Гумат П, Бериат П (ЦСЛ Беринг);
- наличие ф. Виллебранда - Октанат, Вилат (Октафарма), Эмоклот (Кедрион), Иммунат (Бакстер), Коэйт ДВИ (Талекрис), Альфанат (Грифолс), причем Вилат содержит его в физиологическом относительно ф^Ш количестве (1:1); Гемат П, [умат П, (ЦСЛ Беринг) содержат ф. Виллебранда в количестве, в 2,2 превышающем его физиологический уровень относительно ф.МН (1:2,2); Бериат П (ЦСЛ Беринг) не содержит ф. Виллебранда;
- содержание добавленного белкового стабилизатора (альбумина) - не содержат альбумина Октанат, Вилат (Октафарма), Эмоклот (Кедрион), Бериат П (ЦСЛ Беринг); содержат альбумин Иммунат (Бак-стер), Коэйт ДВИ (Талекрис), Альфанат (Грифолс), Гемат П, Гумат П, (ЦСЛ Беринг).
Данная подгруппа концентратов ф^Ш наиболее многочисленна. Соотношение цена/качество оптимально для стран с развивающейся экономикой. С точки зрения эффективности (качества) и безопасности предпочтительны концентраты с высокой специфической активностью, подвергнутые не менее чем двойной вирусинакти-вации, содержащие ф. Виллебранда, не
содержащие добавленного альбумина. Немаловажным параметром является допустимость длительного хранения препарата при комнатной температуре.
Таким образом, препарат Октанат (Ок-тафарма) по этим параметрам является оптимальным для заместительной терапии гемофилии А, в том числе в домашних условиях.
Концентраты из донорской плазмы, полученные методом иммуноафинной хроматографии:
- Октанатив М (Октафарма), Моно-клат П (ЦСЛ Беринг), Гемофил М АГФ (Бакстер) и др.;
- специфическая активность более 2000-3000 МЕ;
- однократная вирусинактивация соль-вент-детергентным методом (Октанатив М, Гемофил М АГФ), пастеризацией (Моноклат п) или сочетанием вирусинактивации/элимина-ции (Cross Eight M, Japaness Red Cross);
- отсутствие ф. Виллебранда;
- наличие добавленного альбумина.
Рекомбинантные препараты ф^Ш:
- Когенэйт ФС (Байер), Геликсат ФС (ЦСЛ Беринг), Рекомбинат рАГФ, Адват рАГФ ПФМ (Бакстер), РеФакто (Виет);
- специфическая активность от 26006800 МЕ до 13 000 МЕ;
- сольвент-детергентная вирусинактивация;
- не содержат ф. Виллебранда, содержат либо полную молекулу ф^Ш, либо лишенную В-домена (РеФакто);
- не содержат человеческого либо животного альбумина (Когенэйт ФС, Ге-ликсат ФС, Адват рАГФ ПФМ, РеФакто); содержит человеческий альбумин (Реком-бинат рАГФ);
- Нувик (Октафарма) - первый немо-дифицированный и реально человеческий рекомбинантный препарат ф^Ш. Впервые для его производства используется человеческая клеточная линия без добавления продуктов животного происхождения, что исключает присутствие молекул ф^Ш, содержащих «нечеловеческие» антигенные эпитопы, синтезируемых клеточными линиями хомяков, обеспечивает снижение вероятности появления иммунного ингибитора, развития аллергических реакций, делает возможной персонификацию программ профилактического применения с уменьшением частоты введения пре-
парата (благодаря удлинению периода циркуляции);
- отсутствие «нечеловеческих» антигенных эпитопов обеспечивает низкий иммуногенный потенциал препарата;
- высокая аффинность ф^Ш к ф^ благодаря отсутствию примеси молекул с несульфатированным тирозином в Y1680 положении, обладающих в 5 раз сниженной аффинностью к ф^ (в отличие от Когенэйт ФС, Адват рАГФ ПФМ, РеФакто);
- минимизация циркуляции несвязанного с ф^ ф^Ш ведет к снижению иммуногенности;
- защита ф^Ш от выведения;
- высокая чистота - без добавления продуктов животного и человеческого происхождения в процессе производства и очистки (альбумина);
- одинаковая активность ф^Ш в одностадийном и хромогенном методах определения (отсутствие ограничений для их использования с целью мониторинга уровня ф^Ш у пациента);
- высокая эффективность при введении «по требованию» и с целью профилактики у детей и взрослых, а также гарантированная безопасность (не зарегистрированы случаи появления иммунного ингибитора и серьезные нежелательные явления, связанные с введением препарата) по результатам клинических испытаний.
Концентраты ф^/ф.УШ для лечения болезни Виллебранда [1, 5]:
- получают из плазмы методами преципитации и хроматографии;
- подвергают двойной вирусинакти-вации: Вилате (Октафарма), Альфанат, Фанди (1рифолс), Иммунат (Бакстер) и др.;
- однократной: 1емат-Р/Гумат-Р (ЦСЛ Беринг);
- специфическая активность от 50 МЕ (Фактор 8Y) до >100 МЕ (Вилате) ф^/1 мг белка;
- VWF:RCo/Ag: от 0,6 (Иммунат) до оптимальных 0,9-1,0 (Вилате);
- VWF:RCo/FVШ: от 0,75 (Иммунат) до 60 (Вилфактин), оптимально физиологическое соотношение, равное 1 (Вилате).
Концентрат ф^Ш с физиологическим содержанием ф. Виллебранда Вилате (Октафарма) является общепризнанным стандартом в заместительной терапии болезни Виллебранда.
С точки зрения эффективности (качества) и безопасности предпочтительны концентраты с высокой специфической активностью, подвергнутые не менее чем двойной вирусинактивации, содержащие ф. Виллебранда, не содержащие добавленного альбумина. Немаловажным параметром является допустимость длительного хранения препарата при комнатной температуре
Концентраты ф.1Х [1, 5]
Высокоочищенные плазматические концентраты ф.1Х:
- специфическая активность 50->200 МЕ, оптимально не менее 120-150 МЕ;
- двойная вирусинактивация - Имму-найн (Бакстер), Аймафикс (Кедрион);
- вирусинактивация/элиминация - Ок-танайн, Нанотив (Октафарма), Мононайн (ЦСЛ Беринг), Альфанайн (Грифолс) и др.;
- отсутствие добавленного альбумина;
и гепарина - Бернинайн П (ЦСЛ Беринг), МоноФМ-VF (ЦСЛ Биоплазма), Аймафикс (Кедрион).
Рекомбинантные препараты ф.!Х -БенеФ!Х (Виет, Бакстер):
- специфическая активность более 200 МЕ;
- вирусэлиминация нанофильтрацией;
- не применяются человеческие и животные протеины в процессе производства, отсутствует добавленный альбумин.
Концентраты протромбинового комплекса (РСС) [1, 5]:
- получают из плазмы хроматографи-ческими методами;
- обязательные компоненты фЛ, VII, IX, X;
- специфическая активность определяется по фД и составляет от 1 до >8 МЕ;
- Октаплекс (Октафарма), Бери-плекс П/Н (ЦСЛ Беринг), PPSB-human SD/Nano 300/600 (German Red Cross), Протромбинекс ВФ (ЦСЛ Биоплазма) -вирусинактивация/элиминация сольвент-детергентным либо тепловым методом + нанофильтрация; УМАН Комплекс Д.И. (Кедрион) - двойная вирусинактивация; Проплекс-Т, Протромплекс-Т, Бебулин VH (Бакстер), Профилнайн СД (Грифолс) и др.
- однократная вирусинактивация;
- низкая концентрация ф^Уа - Октаплекс (10-13%);
- все концентраты содержат протеины С и S, причем Октаплекс, Бериплекс
- в физиологических количествах;
- ряд препаратов содержит добавленные для снижения тромботического риска Ат III и гепарин - Бериплекс, Про-тромбоплекс, PPSB, УМАН Комплекс Д.И. - либо только гепарин - Бебулин, Октаплекс;
- не содержат добавленного альбумина Октаплекс, Профилнайн СД, Про-тромбинекс ВФ, Протромплекс-Т Бебулин, PPSB, УМАН Комплекс Д.И.
Показания к применению:
- заместительная терапия наследственных дефицитов витамин К-зависимых факторов при отсутствии монофакторных концентратов;
- коррекция приобретенных коагу-лопатий, связанных с дефицитом витамин К-зависимых факторов (кровотечения при передозировке непрямых антикоагулянтов и прямых ингибиторов ф.Ха, патологии печени, коагулопатии потребления);
рапия в хирургических, акушерских и других ситуациях.
Наиболее опасное побочное действие - тромбозы сосудов.
С точки зрения предупреждения тромбозов наиболее оптимальны концентраты с минимальным содержанием ф^Уа и активированных форм других факторов, а также с физиологическим содержанием естественных антикоагулянтов (Октаплекс).
Наличие добавленного Ат III в комплексе с гепарином может создать угрозу усиления кровоточивости, особенно при эмпирической гемостатической терапии.
Концентраты, первично предназначенные для использования у пациентов с иммунными ингибиторами (активированные концентраты, препараты с шунтирующим механизмом действия) [1, 5]
Плазматический концентрат активированного протромбинового комплекса Фейба VH (Бакстер), полученный методом преципитации, вирусинактивированный горячим паром, не содержащий гепарина.
Применяют для обеспечения гемостаза у пациентов с ингибиторной формой гемофилии.
Рекомбинантный препарат ф^Уа эпта-ког альфа активированный - НовоСевен, Ниастаза (Ново Нордиск), не подвергается вирусинактивации.
Применяют для обеспечения гемостаза у пациентов с ингибиторной формой ге-мофилиит и приобретенной гемофилией, заместительной терапии наследственной гипопроконвертинемии (в США).
Концентраты других факторов свертывания [1, 5]
Концентраты фибриногена: Клоттаген (ЛФБ), Фибриноген НТ (Бенезис), ФИБРО-РААС (Шанхай РААС), Гемокомплеттан П (ЦСЛ Беринг) - препараты, получаемые фракционированием плазмы или сочетанием хроматографических методов
(Клоттаген), вирусинактивированные соль-вент-детергентным и/или тепловыми методами, не содержащие или содержащие (Гемокомплеттан П) добавленный альбумин.
Назначение - обеспечение гемостаза при наследственных и приобретенных гипо- и дисфибриногенемиях.
Концентраты ф.МЬ ф.М (Бакстер), ф^У (Био Продуктс, Англия), ф^У (LFB, France) - препараты, получаемые из плазмы методами ионообменной хроматографии и абсорбции на гидроокиси алюминия, вирус-инактивированные сольвент-детергентным или тепловыми методами, не содержащие добавленного альбумина (ф^У).
Назначение - заместительная терапия наследственной гипопроконвертинемии.
Концентрат ф.Х - ф.Х Behring (ЦСЛ Беринг), выделенный из плазмы преципитацией и хроматографией, вирусинакти-вированный пастеризацией, содержащий также ф.!Х, добавленн ые АТ III и гепарин, не содержащий ф.У и VII, а также добавленного альбумина.
Назначение - заместительная терапия наследственного дефицита ф.Х.
Концентраты ф.Х!: ф.Х! (Био Продуктс, Англия), Гемолевен (ЛФБ), получаемые из плазмы хроматографическими методами, вирусинактивированные тепловым и сольвент-детергентным + нанофильтрация методами соответственно, содержат добавленные гепарин и АТ III, а также С-1 эстеразный ингибитор (Гемолевен).
Назначение - гемостатическая заместительная терапия гемофилии С.
Концентрат ф.ХШ Фиброгаммин П (ЦСЛ Беринг), получаемый из плазмы методом множественной преципитации, вирусинак-тивированный пастеризацией, содержащий добавленный альбумин препарат для заместительной гемостатической терапии наследственного дефицита ф.ХШ.
Концентраты естественных антикоагулянтов [1, 5]
Концентраты Ат III Атенатив (Окта-фарма), АТ III человеческий (Бакстер), ACLOTINE (LFB), Anbinex (Grifols), AT III (BPL), Kybemin P (CSL Behring), Trombate-III (Talecris) и др., получаемые из плазмы различными методами (от спиртового фракционирования - Trombate-III, до аффинной хроматографии на гепарин-сефарозном геле - Атенатив), вирусинактивированные пастеризацией (Kybemin P Trombate-III), пастеризацией и нанофильтрацией (ACLOTINE, Anbinex, AT III), сочетанием сольвент-детергентного и теплового методов (Атенатив), содержащие добавленный гепарин (АТ III человеческий, ACLOTINE, Anbinex, AT III, Trombate-III) либо не содержащие его (Атенатив, Kybemin P).
С точки зрения предупреждения тромбозов наиболее оптимальны концентраты с минимальным содержанием ф^На и активированных форм других факторов, а также с физиологическим содержанием естественных антикоагулянтов (Октаплекс)
- добавление антитромбина III (Ат III) - эмпирическая гемостатическая те-
ЕЩ Лекции
Препараты предназначены для заместительной терапии наследственных и приобретенных дефицитов Ат III, в том числе на фоне заболеваний печени, сепсиса, травм, шока, операций, гестозов, HELLP-синдрома, венооклюзионной болезни печени, нефротического синдрома, воспалительных процессов толстой кишки, энтеропатии, диабета, гемодилюционной коагулопатии, гепаринотерапии, приема оральных эстрогенов, L-аспарагиназы, плазмафереза, гемодиализа, экстракорпорального кровообращения.
По критериям эффективности и безопасности оптимален Атенатив: двойная вирусинактивация, отсутствие примеси денатурированного нефункционирующего Ат III и добавленного гепарина (минимизация риска кровотечения).
Концентраты протеина С Anact C (activated protein C, Kaketsuken, Япония), Cepro-tin (Baxter), PROTEXEL (LFB), получаемые из плазмы хроматографическими методами, вирусинактивированные тепловым методом и нанофильтрацией (Anact C), сольвент-детергентым и тепловым (Ce-protin), сольвент-детергентым (PROTEXEL) методами, содержащие добавленный альбумин (Ceprotin) и не содержащие его (Anact C, PROTEXEL) препараты.
Рекомбинантные препараты активированного протеина С (гАРС) - Дротрекогин альфа (активированный), Зигрис (Лилли).
Назначение - терапия тяжелого сепсиса, в том числе осложненного ДВС крови. Наиболее эффективны гАРС, они же рекомендованы для коррекции ДВС (BCSH, SISET ISTH). Плазматические концентраты АРС и неактивированного РС не рекомендованы для лечения ДВС (SISET). Необходим учет противопоказаний и возможных побочных эффектов rAPC, связанных с высоким риском геморрагических осложнений, особенно на фоне гепаринотерапии, тромбоцитопении, применения антиагрегантов, коагулопатии потребления, необходимости выполнения оперативных вмешательств и травмирующих манипуляций.
A.J. Marti-Carvajal и соавт. (2012) проанализировали данные пяти рандомизированных контролируемых исследований (5101 пациент) эффективности применения гАРС. Применение препарата не сопровождалось уменьшением летальности в течение 28 суток (отношение риска 0,97, 95% ДИ 0,78-1,22, Р=0,82, I2=68%), увеличивало риск кровотечения (отношение риска 1,47, 95% ДИ 1,09-2,00, Р=0,01, I2=0%). У детей применение гАРС не уменьшало риск летального исхода (отношение риска 0,98, 95% ДИ 0,66-1,46, Р=0,93).
Авторы пришли к заключению, что отсутствует научная обоснованность применения rAPC у пациентов с тяжелым сепсисом и инфекционно-токсическим шоком; применение препарата сопровождается увеличением риска повышенной кровоточивости; до получения дополнительных научных фактов не следует поддерживать применение препарата.
В октябре 2011 года Европейское медицинское агентство опубликовало пресс-релиз об отзыве компанией Eli Lilly препарата rAPC с рынка в связи с отсутствием позитивного эффекта на показатель летальности в течение 28 суток в исследовании PROWESS-SHOCK. Компания Eli Lilly анонсировала прекращение всех других продолжающихся клинических исследований.
В 2012 году B. Casserly и соавт. выполнили ретроспективный анализ результатов лечения больных, включенных в базу данных Кампании за выживаемость при сепсисе, у которых применяли rAPC. Проанализированы результаты лечения 15 022 пациентов. Среди них rAPC назначали 1009 (8%) больным. Авторы приходят к заключению, что применение препарата все же сопровождается уменьшением летальности внутри стационара.
Рекомбинантные препараты других компонентов системы гемостаза
Рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин предназначен для коррекции ДВС; на сегодняшний день показана неэффективность препарата при ДВС по результатам проведенных клинических трайлов и его применение не рекомендовано. Ведутся исследования механизмов действия препарата и обосновывается целесообразность его целенаправленного применения у пациентов со снижением экспрессии моноцитами эндогенного тромбомодулина.
Рекомбинантные тромболитические препараты:
- тканевой активатор плазминогена Альтеплаза (Актилизе, Берингер);
- негликозилированный фрагмент молекулы тканевого активатора плазми-ногена Ретеплаза (Ретавазе, Берингер);
- мутантный тканевой активатор плазми-ногена Тенектеплаза (Метализе, Берингер);
- урокиназа Укидан (Сероно);
- проурокиназа Пуролаза (Техноген).
Клиническая ценность препаратов для
коррекции гемостазиопатий определяется эффективностью и безопасностью их применения, оцениваемыми по результатам контролируемых клинических исследований. Однако накопление таких
результатов требует зачастую немалого времени в связи с редкостью многих гемо-стазиопатий. По мере накопления данных наши представления об эффективности и безо-пасности, а значит и целесообразности клинического применения препаратов компонентов гемостаза нередко меняются в значительной степени. Примером тому судьба рекомбинантных препаратов активированного протеина С, а также отчасти и эптакога альфа активированного. К тому же применение препаратов плазмы сопровождается прогнозируемым риском развития осложнений, связанных с передачей гемотрансмиссивных инфекций, сенсибилизацией пациента белковыми антигенами, дисфункцией иммунной системы. В отсутствие достоверных клинических данных о безопасности конкретных препаратов следует стремиться к минимизации прогнозируемых рисков, связанных с их применением, анализируя доступные технологические параметры препаратов, касающиеся вирусной безопасности, присутствия балластных белков, функционального состояния действующих компонентов, их удельной активности с учетом особенностей клинических ситуаций, в которых они применяются. Примеры такого сравнительного анализа безопасности технологически различающихся препаратов приведены выше: безопаснее и, следовательно, предпочтительнее плазматические препараты ф^Ш, подвергнутые двойной вирусинактивации, не содержащие балластного альбумина и обладающие высокой удельной активностью в сравнении с аналогичными, но однократно вирусинактивированными, стабилизированными альбумином и содержащими балластные белки и т.д. Цель такого подхода - максимальная безопасность пациента.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Guide for the assessment of clotting factor concentrates. WFH, 2003, 2008.
2. Guideline on plasma-derived medicinal products. European Medicines Agency, 2011. EMA/CHMP/ BWP/706271/2010. Committee for medicinal products for human use (CHMP).
3. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. European Medicines Agency, 2011. EMA/CHMP/ BPWP/144533/2009. Committee for medicinal products for human use (CHMP).
4. Guidelines on viral inactivation and removal procedures intended to assure the viral safety of human blood plasma products. WHO Technical Report, Series N924, 2004, Annex 4.
5. Registry of clotting factor concentrates. Ninth edition, 2012. WHF 2012.
Поступила 22.08.2016 г.
