CC BY
134
УДК 615.322:615.217.34 БУРЧИНСКИЙ С.Г.
ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», г. Киев
ПРЕПАРАТЫ ГИНКГО в современной стратегии нейропротекции: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Резюме. В основе развития возраст- и стресс-зависимых заболеваний ЦНС (цереброваскулярные заболевания, психосоматическая патология, депрессии, деменции и др.) лежат изменения мозга на самых различных уровнях его организации — от молекулярного до системного. Одними из наиболее перспективных средств коррекции таких нарушений являются препараты гинкго, содержащие стандартизированный сухой экстракт EGb 761. Он обладает основными фармакологическими эффектами: антиоксидантным, мембраностабилизирующим, нейромедиаторным, нейротрофическим, вазотропным. Доказано, что препараты гинкго оказывают благоприятное влияние на когнитивные функции и память, улучшают общее состояние и социальную активность больных, обеспечивают профилактическое действие в отношении риска развития болезни Альцгеймера у пожилых людей. Включение препарата в схему лечения в раннем периоде ишемического инсульта способствовало более раннему устранению неврологического дефицита. Кроме того, установлена исключительно высокая безопасность экстракта гинкго. Особого внимания заслуживает препарат Билобил производства компании КРКА (Словения), который имеет три дозовые формы, что позволяет максимально индивидуализировать лечение.
Ключевые слова: деменция, свободнорадикальное окисление, препараты гинкго.
Inj
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ НАУЧНЫЙ ОБЗОР /SCIENTIFIC REVIEW/
Проблема нейро- и геропротекции в современной медицине
Нейро- и психофармакология сегодня является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей современной медицины. Это связано прежде всего с тем обстоятельством, что нервная и психическая патология находится среди ведущих причин заболеваемости и смертности населения всего мира. Согласно данным ВОЗ, около 30 % популяции развитых стран регулярно принимает различные нейро- и психотропные средства. Еще выше (до 45—50 %) этот показатель у лиц пожилого и старческого возраста, чей удельный вес в современном обществе неуклонно возрастает. Так, доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23—25 % всей популяции, а согласно прогнозам демографов до 2025 г. данный показатель превысит 30 % [16]. У лиц старше 60 лет нервные и психические заболевания выявляются в 40—70 %, причем основную их часть составляют сосудистая патология и нейродегенера-тивная патология, а также непсихотические психические расстройства.
В связи с этим необходимо отметить то обстоятельство, что цереброваскулярные заболевания являются одними из наиболее характерных проявлений возраст-зависимой патологии мозга, к которым, кроме инсульта, относятся преходящие нарушения мозгового кровообращения, ате-
росклеротическая энцефалопатия, сосудистые деменции, т.е. нозологические формы, преимущественно встречающиеся в пожилом и старческом возрасте [14]. Поэтому своевременное и эффективное лечение и профилактика цереброваскулярной патологии являются одной из наиболее приоритетных задач отечественной медицины и в первую очередь неврологии и гериатрии.
Исключительно важное место в современной неврологии и психиатрии принадлежит деменциям различной природы: нейродегенеративной, сосудистой и смешанной.
Деменция — одно из наиболее распространенных заболеваний в пожилом и старческом возрасте. Если после 60 лет различные формы психических расстройств наблюдаются примерно у 40—70 % населения в различных странах, то почти треть из них составляют деменции [10, 29], т.е. они встречаются у 15—20 % всех лиц в отмеченном возрасте, причем этот показатель имеет неуклонную тенденцию к росту. Особенно быстро увеличивается число лиц с демен-циями сосудистой этиологии. Вместе с тем нельзя не отметить и факт «омоложения» клинической манифестации данной группы патологий. Это объясняется как совершенствованием диагностических критериев (что актуально, например, для болезни Альцгеймера — БА), так и повышением заболеваемости инсультами, атеросклеротической энцефалопатией и другими формами цереброваскулярной
патологии в возрасте 50—60 лет. Клинически деменция различного генеза приводит к развитию синдрома слабоумия, проявляющегося резким снижением памяти, особенно краткосрочной, нарушениями повседневной активности, ориентации в пространстве и времени, повышением или снижением двигательной активности и т.д. В дальнейшем развитие вышеупомянутого синдрома становится причиной полной инвалидизации больных [8, 20].
Не меньшее патогенетическое значение для развития упомянутых форм патологии в современных условиях имеет характерное для всех категорий населения состояние хронического психоэмоционального стресса, что в сочетании с нарушениями питания и образа жизни, неблагоприятными экологическими факторами приводит уже в среднем возрасте к развитию нейрометаболических нарушений на клеточном и молекулярном уровне и, в частности, к ослаблению биосинтеза белков, нарушению проницаемости клеточных мембран, сдвигам в функционировании нейромедиаторных систем и т.д. Таким образом, у значительной доли населения активного трудоспособного возраста возникают изменения, типичные для процесса старения мозга [5, 8]. В течение определенного времени эти изменения не проявляются клинически, формируя латентную фазу своего развития, или «предболезнь». Тем не менее уже на этой стадии могут отмечаться такие сдвиги, как ослабление памяти, ориентации, внимания, способности к обучению и интеллектуальной деятельности (т.е. когнитивные нарушения), преходящие умеренные головные боли, эмоциональные расстройства и т.д. В дальнейшем при отсутствии адекватного лечения описанные изменения могут, прогрессируя, манифестировать в форме конкретной патологии (цереброваскулярные заболевания, психосоматическая патология, депрессии, деменции и др.). Поэтому своевременная коррекция нейрометаболических и сосудистых нарушений на этапе «предболезни» с помощью соответствующей стратегии фармакопрофилактики является важнейшим фактором предупреждения развития многочисленной группы заболеваний, приводящих к социальной дезадаптации и инвалидизации больных [6].
В итоге все большее значение приобретают поиск и разработка путей ранней медикаментозной терапии и профилактики отмеченных возраст- и стресс-зависимых заболеваний ЦНС, тесно сопряженных с проблемой ней-ро- и геропротекции. Особую важность данная проблема представляет для врачей общей практики (в т.ч. семейных врачей), так как именно терапевтами диагностируется до 80 % всей вновь выявляемой патологии в целом [12].
В основе развития всех вышеперечисленных заболеваний лежат возрастные изменения мозга на самых различных уровнях его организации — от молекулярного до системного. Наиболее важными с клинико-фармаколо-гической точки зрения являются: а) нарушения нейроме-таболических процессов на уровне нейрона (мембранные и внутриклеточные); б) нарушения нейромедиаторных процессов (биосинтеза, высвобождения и рецепторного связывания большинства нейромедиаторов в ЦНС); в) нарушения корково-подкорковых и межполушарных взаимосвязей, определяющих сдвиги в межполушарном обмене информацией и, соответственно, изменения когнитивных
функций; г) нарушения кровоснабжения мозга, связанные как с морфологическими изменениями сосудистой стенки в результате развития атеросклеротического процесса, так и с функциональными сдвигами на почве дисбаланса в активности регуляторных систем, ответственных за поддержание оптимального тонуса сосудов.
В то же время следует подчеркнуть, что изучение далеко не всех из упомянутых аспектов нейро- и геропротекции нашло свое адекватное отражение в клинической практике. Так, возрастные изменения нейромедиаторных систем давно уже стали объектом направленного фармакологического воздействия. Сегодня достаточно хорошо разработаны принципы и схемы фармакотерапии, например, депрессивных состояний в старости с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадрена-лина, болезни Альцгеймера — с помощью ингибиторов холинэстеразы и т.д. В то же время обоснование подходов к лечению заболеваний ЦНС в старости с помощью средств нейрометаболической и вазотропной фармакотерапии, направленной прежде всего на коррекцию внутриклеточных обменных нарушений, сопряженных с возрастом (ослабление биосинтеза белка, энергообеспечения клетки, ее пластических функций, структурно-функциональные изменения нейрональных мембран и т.д.), а также на нормализацию процессов микроциркуляции, реологии крови и т.д., получило свое развитие только в самое последнее время и все еще остается недостаточно разработанным. В связи с этим необходимо помнить, что вышеупомянутые изменения нейрометаболических и нейромедиаторных процессов, а также кровоснабжения мозга, переработки информации и ее обмена очень тесно сопряжены между собой. Поэтому в идеале нейрофармакологическое средство, применяемое для коррекции возрастных нарушений ЦНС и лечения возраст- и стресс-зависимой патологии мозга, должно обладать комплексным, полипатогенетическим воздействием на все звенья их развития (или по крайней мере на большинство из них).
Важнейшими являются: а) антиоксидантное; б) мем-браностабилизирующее; в) нейромедиаторное; г) вазо-тропное действие.
В последнее время к процессам свободнорадикального окисления, их роли в физиологических и патологических реакциях организма, механизмам их повреждающего воздействия и значению в патогенезе разнообразных заболеваний, стрессорных реакций и старения мозга приковано внимание как биохимиков, физиологов, морфологов, так и клиницистов различного профиля. Особенно актуальной данная проблема является для фармакологии и фармакотерапии.
Свободнорадикальное окисление служит неотъемлемой и важной составляющей механизмов возрастных изменений организма и повреждающего действия хронического стресса. Патологическое воздействие свободных радикалов связано прежде всего с их влиянием на структурно-функциональные характеристики биологических мембран. Как известно, одним из основных компонентов мембраны служат фосфолипиды. В условиях ишемии и гипоксии происходит активация перекисного окисления липидов, и в частности мембранных фосфолипидов. В
результате нарушается природная транспортно-защитная функция биологических мембран, повышается их микровязкость, изменяется проницаемость для различных ионов, что приводит к изменениям в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем — к ее деструкции и гибели [13, 32].
Особенно опасны свободные радикалы для митохондрий, в частности для митохондриальной ДНК (мтДНК) [13]. Вследствие окислительного повреждения молекул мтДНК повышается вероятность возникновения мутаций.
Особое значение в последнее время придается роли митохондрий в программированной гибели клеток — апоптозе, который рассматривается как один из ведущих механизмов старения и патогенеза целого ряда нейроде-генеративных патологий, в том числе деменций различного генеза, болезни Паркинсона, а также реализации гипоксического воздействия при хронических нарушениях мозгового кровообращения. Как было выявлено, продукты перекисного окисления липидов непосредственно в малых концентрациях стимулируют апоптоз, а в больших — вызывают некроз клетки. Результатом этого является окислительное повреждение молекулы мтДНК и, соответственно, повышение вероятности возникновения мутаций [54]. Как известно, нарушения белкового синтеза играют важнейшую роль как в процессах патогенеза разнообразных неврологических и психиатрических заболеваний, так и в процессах старения мозга.
Что касается нарушений нейромедиаторных систем при старении, стрессе и нейродегенерации, то основной их характеристикой является комплексный дисбаланс активности различных нейромедиаторов. Особое место в этом дисбалансе принадлежит ослаблению холинергических процессов, играющих ведущую роль в патогенезе когнитивных расстройств, нарушениях памяти, развитии различных форм деменций и т.д. Эти изменения отмечаются на всех уровнях холинергической регуляции — пре-, интра- и пост-синаптическом (уменьшение биосинтеза и высвобождения ацетилхолина, ослабление его обратного захвата, снижение числа постсинаптических М-холинорецепторов). Поэтому направленное эффективное воздействие на упомянутые возраст- и стресс-зависимые нарушения является важнейшим условием реализации нейро- и геропротекторной фармакотерапии.
Наконец, серьезной переоценке в последнее время подверглось и понятие «вазотропная терапия».
Сегодня вазотропная терапия является гораздо более широким понятием, чем обычно ранее подразумеваемое под ней лекарственное воздействие непосредственно на сосудистую стенку. В идеале конечной целью применения вазотропного средства является оптимизация всей системы периферической гемоциркуляции в целом, т.е. нормализация тонуса и обменных процессов в стенке сосуда, улучшение реологических свойств крови и системы микроциркуляции, профилактика тромбообразования и ишемических поражений органов и систем, стимуляция обменных и белоксинтетических процессов в тканях. Именно подобный комплексный фармакологический эффект представляется абсолютно необходимым условием успешной фармакотерапии столь сложной и многозвеньевой в патогенетическом и клиническом плане патологии,
как цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания головного мозга [4].
Таким образом, следует заключить, что вышеперечисленным требованиям к клинико-фармакологическому спектру препаратов для реализации целей и задач нейро- и геропротекции соответствует весьма ограниченный круг лекарственных средств. Несмотря на интенсивное развитие ноотропной и вазотропной фармакологии и фармакотерапии за последние десятилетия, данная проблема не может считаться полностью решенной.
Одними из наиболее своеобразных и перспективных средств такого рода следует назвать препараты гинкго.
Препараты гинкго
как нейро- и геропротекторы
Препараты гинкго известны в народной восточной медицине с древнейших времен, но в качестве официально утвержденных лекарственных средств стали применяться только с 1960-х гг. За сравнительно небольшой отрезок времени в результате многочисленных экспериментальных исследований были выявлены многие стороны их уникального, комплексного механизма действия и доказана их клиническая эффективность при широком круге патологических процессов. Следует подчеркнуть, что это касается только эталонных препаратов гинкго, содержащих стандартизированный сухой экстракт EGb 761, определяющий все фармакологические и клинические свойства данных препаратов.
Основные биологические эффекты EGb 761 связаны с наличием в его составе флавоновых гликозидов, терпен-лактонов (гинкголиды, билобалиды), проантоцианидов и биологических кислот. EGb 761 сочетает в себе нейро-, геро- и стресспротекторный потенциал, обладая следующими основными фармакологическими эффектами:
а) антиоксидантный;
б) мембраностабилизирующий;
в) нейромедиаторный;
г) нейротрофический;
д) вазотропный (вазорегулирующий и антиагрегант-ный).
При этом важно подчеркнуть, что механизмы реализации упомянутых эффектов существенно отличаются от большинства других ноотропных и вазотропных средств (пирацетама, ницерголина, винпоцетина, циннаризина и др.) прежде всего: 1) комплексностью; 2) сбалансированностью; 3) физиологичностью.
Рассмотрим упомянутые эффекты подробнее.
Антиоксидантное действие. Уникальной особенностью EGb 761 является свойственное ему как прямое, так и непрямое влияние на процессы свободнорадикального окисления, активизирующиеся при всех формах церебро-васкулярной, нейродегенеративной и психосоматической патологии.
Флавоноиды, входящие в состав EGb 761, обладают способностью нейтрализовать гидроксильные и перок-сидные радикалы, супероксидные анионы и оксид азота, а также предупреждать развитие процессов перекисного окисления в мембранах нейронов за счет проникновения в липидный бислой мембраны [43, 47]. Непрямое анти-
оксидантное действие экстракта гинкго определяется его свойствами угнетать образование свободных радикалов в митохондриях, повышать активность физиологической антиоксидантной защитной системы — супероксиддис-мутазы и каталазы, стимулировать синтез глутатиона [24] и, кроме того, уменьшать возраст-зависимую активацию моноаминоксидазы типа В — фактора свободноради-кального окисления и важного маркера старения мозга [48]. При этом терпенлактоны потенцируют и ускоряют действие флавоноидов.
В соответствии со свободнорадикальной теорией старения применение веществ антиоксидантного типа действия является одним из наиболее эффективных и перспективных направлений нейро- и геропротекции [17], причем наличие комплексного, поликомпонентного антиоксидантного эффекта существенно повышает клинический потенциал такого рода средств. С учетом того факта, что типичные для старения нарушения мозговой гемодинамики приводят к развитию тканевой гипоксии, в свою очередь служащей основой активации оксидативного стресса, можно отметить, что EGb 761 обладает и антиги-поксическим эффектом, повышая устойчивость нейронов к недостатку кислорода.
Особенно важным аспектом действия экстракта гинкго представляется возможность направленной анти-оксидантной защиты митохондрий — клеточной структуры, определяющей энергетический потенциал клетки и реализацию процессов биосинтеза [49]. Известно, что повреждение митохондрий играет ключевую роль в инициации механизмов апоптоза. Его индукторами являются нарушение выработки энергии нейронами, снижение мембранного потенциала, накопление в клетке ионов кальция, т.е. процессы, характерные как для ишемии и гипоксии на почве цереброваскулярной патологии, так и для нейродегенерации, лежащей в основе развития демент-ного процесса различной этиологии [11, 30, 56]. Также в результате нормализующего влияния EGb 761 на функции митохондрий происходит накопление макроэргических фосфатов — фундамента биоэнергетики мозга.
Упомянутые защитные эффекты экстракта гинкго наиболее выражены в гиппокампе, стриатуме и черной субстанции, т.е. в структурах ЦНС, в наибольшей степени подверженных возрастным изменениям. Также важно отметить, что эти эффекты носят дозозависимый характер, т.е. усиливаются при повышении дозы препарата [53].
Учитывая роль гиппокампа в реализации когнитивных функций, важно подчеркнуть наличие прямого нейро-пластического действия EGb 761 в отношении нейронов гиппокампа и увеличения числа межнейронных связей, что позволяет говорить о нем как о своеобразном «активаторе» познавательной сферы [1, 41].
Тесно связано с антиоксидантным и мембраностаби-лизирующее действие EGb 761. Основным его компонентом является стабилизация параметров микровязкости нейрональных мембран [51]. Как известно, именно с возрастным повышением микровязкости мембран нейронов во многом связано усиление нейродегенеративных процессов при старении [54]. В итоге экстракт гинкго совмещает в своем фармакологическом спектре раз-
ностороннее влияние на фундаментальные механизмы старения нейрона, что значительно повышает его ценность как геропротектора.
EGb 761 обладает еще одним исключительно своеобразным свойством — прямым тормозным эффектом в отношении геномных механизмов, связанных с биосинтезом бета-амилоида — основного морфологического субстрата болезни Альцгеймера [22, 42]. И хотя молекулярно-гене-тические механизмы данного эффекта остаются еще не вполне понятными, их дальнейшее изучение позволит глубже обосновать эффективность экстракта гинкго при сенильных деменциях, о чем речь будет идти ниже.
Нейромедиаторное действие EGb 761 прежде всего связано с его активирующим влиянием на процессы хо-линергической медиации и, в частности, со стимуляцией обратного захвата холина в синаптосомах и повышением плотности М-холинорецепторов в коре и гиппокампе [39] — регионах мозга, прямо связанных с реализацией когнитивных и психоэмоциональных функций. Аналогичные эффекты характерны и для его воздействия на серотонинергические и адренергические процессы [1, 34], нарушения которых при старении и стрессе тесно связаны с развитием депрессивных расстройств, психастенического синдрома и снижением адаптационно-компенсаторных реакций в ЦНС. Именно с этим воздействием связаны исключительно ценные в клиническом плане эффекты препаратов гинкго — сочетанное антидепрессивное и анксиолитическое действие, в принципе не характерное (в отличие от простого психостимулирующего и/или успокаивающего действия) для ноотропов и вазотропов как класса лекарственных средств.
Нейротрофическое действие EGb 761 выявлено недавно и связано с увеличением под его влиянием концентраций в мозге и сосудистой стенке ростовых факторов — ней-ротрофинов за счет активации их экспрессии [52]. При учете все возрастающей роли, которую играет ослабление трофических процессов в ЦНС в патогенезе деменций и в действии на мозг хронической ишемии, данный факт приобретает особое значение и раскрывает новые перспективы применения препаратов гинкго в клинической практике.
Вазотропное действие экстракта гинкго включает наличие у данного препарата: а) вазорегулирующего; б) реологического эффектов.
Важнейшей особенностью регуляции сосудистого тонуса под влиянием EGb 761 является нормализация процессов микроциркуляции, т.е. звена мозговой гемодинамики, наиболее тесно сопряженного с нейрометаболическими процессами и одновременно наиболее подверженного процессам старения. Данный экстракт активирует кровообращение в мозге прежде всего на уровне артериол и капилляров, уменьшая капиллярную проницаемость, а значит, и формирование периваскулярного отека. Уникальной особенностью препаратов гинкго следует назвать их способность повышать венозный тонус, что отличает данные препараты от подавляющего большинства вазо-тропных средств. В результате активируются и приток, и отток крови в тканях головного мозга, уменьшаются проявления циркуляторной гипоксии, улучшается питание нервных клеток.
EGb 761 также способствует нормализации реологических свойств крови за счет стабилизирующего влияния на мембраны эритроцитов и угнетения фактора агрегации тромбоцитов, что выражается в наличии антитромботиче-ского эффекта. В итоге вазотропное действие экстракта гинкго по широте и разнообразию превосходит таковое у многих препаратов аналогичного типа действия [26, 38].
Результатом реализации перечисленных механизмов действия препаратов гинкго является наличие у них ряда ценных с практической точки зрения клинических эффектов.
Препараты гинкго: от фармакологии — к фармакотерапии
Если на первом этапе клинического изучения EGb 761 основное внимание уделялось выявлению его клинической эффективности при широком спектре заболеваний ЦНС, то в дальнейшем главную роль стало играть формирование серьезной доказательной базы целесообразности использования экстракта гинкго на основе исследований, выполненных в самом современном дизайне (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые) [23].
Основной характеристикой клинического действия упомянутых препаратов на организм следует назвать благоприятное воздействие на когнитивные функции и память. Здесь необходимо отметить уникальное комплексное мнемотропное действие EGb 761 — способность улучшать пространственную память и способность к запоминанию, облегчать процессы восприятия информации, связанные с активацией сенсорных функций [1, 11]. Ни одно из известных ноотропных средств не обладает подобной суммой клинико-фармакологических эффектов в отношении когнитивной сферы, что придает особую ценность препаратам гинкго как инструменту фармакотерапии и фармакопро-филактики когнитивных расстройств различного генеза.
В итоге проведенного комплекса клинико-физио-логических исследований было выявлено прежде всего уникальное фармакопрофилактическое действие EGb 761 у лиц пожилого возраста без какой-либо сопутствующей патологии и когнитивных нарушений [25]. У упомянутой категории лиц 4-недельный прием экстракта гинкго способствовал, по данным различных нейропсихологических шкал, улучшению памяти, внимания, психоэмоционального статуса, устранял дистимические проявления и чувство тревоги, повышал общее самочувствие, самооценку и качество жизни. Таким образом, действие EGb 761 в процессе физиологического, естественного старения не сводится только к влиянию на когнитивную сферу, а затрагивает широкий круг функций, связанных с обеспечением высшей нервной деятельности и психоэмоционального статуса.
Кроме того, EGb 761 обеспечивает профилактическое действие в отношении риска развития БА у пожилых людей. Как было выявлено в рамках крупного когортного исследования, курсовой прием экстракта гинкго обеспечивает достоверное снижение риска развития БА в течение жизни, а также оказывает тормозящее влияние на развитие когнитивного дефицита на ранних стадиях деменции [21, 28].
Таким образом, у экстракта гинкго была выявлена его важнейшая с клинической точки зрения характеристика как нейропротектора — сочетание фармакопрофилактиче-ского и фармакотерапевтического потенциала, подтвержденное многочисленными исследованиями.
У пациентов с БА [40], сосудистой деменцией [46] или смешанными сосудисто-дегенеративными формами [35] препараты гинкго (курс — 26—52 недели) существенно уменьшали когнитивный дефицит (по данным шкал ADAS-cog, CGI, SCAG и др.), улучшали общее состояние и социальную активность, а также нормализовали параметры ЭЭГ (альфа-ритм) [31]. Очень важным обстоятельством представляется выявленная способность данных средств при долговременной терапии (до 1 года) реально замедлять не только развитие когнитивного дефицита, но и прогрессирование инвалидизации больных, а также увеличивать длительность периода способности к самообслуживанию [31], т.е. непосредственно влиять на ведущие медико-социальные параметры степени тяжести деменции (зависимость, способность к самообслуживанию), прямо связанные с экономическими характеристиками патологического процесса (в т.ч. с величиной прямых и непрямых расходов).
Заслуживает внимания и доказанная равноэффектив-ность EGb 761 и базового «стандарта» фармакотерапии БА — ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) в лечении всего спектра когнитивных нарушений при данной патологии [33, 45], но при гораздо лучшей переносимости экстракта гинкго, что делает его препаратом выбора в рамках комплексной фармакотерапии БА, а на ранних стадиях патологического процесса, при синдроме мягкого когнитивного дефицита — и в виде монотерапии. Также важно подчеркнуть, что эффективность препаратов ИАХЭ и мемантина достаточно высока при лечении БА, но существенно ниже при терапии сосудистой деменции [11]. Учитывая выраженные вазотропные свойства экстракта гинкго, следовало ожидать его благоприятного воздействия на темпы развития когнитивной дисфункции при сосудистой деменции. Действительно, тормозящее действие препаратов гинкго выявлено в различных исследованиях у пациентов с упомянутым диагнозом [11], что значительно расширяет рамки применения этих средств по сравнению с такими препаратами, как донепезил или мемантин. Кроме воздействия собственно на когнитивную сферу, препараты гинкго при сосудистой деменции также существенно улучшают церебральную макро- и микроциркуляцию, венозный отток, нормализуют параметры свертывающей системы крови, что представляется весьма важным с точки зрения ангионеврологии.
Следует также напомнить, что, например, в Германии препараты, содержащие EGb 761, включены в стандарты государственной страховой медицины лечения пациентов с деменциями.
Кроме того, в клинической практике было выявлено чрезвычайно ценное положительное воздействие EGb 761 на поведенческие расстройства и психоэмоциональную сферу. В частности, у пациентов с различными типами деменции после курсового лечения (12 недель) отмечалось улучшение контактности, устранение депрессивных и
тревожных проявлений, повышение социальной активности [27, 46].
Наконец, заслуживает внимания воздействие препаратов гинкго на неврологическую симптоматику. Так, положительные результаты были получены при изучении эффективности EGb 761 в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [55]. Включение препарата в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий способствовало более раннему и полному устранению очагового неврологического дефицита, что выгодно отличает EGb 761 от многих других ноотропных и нейро-протекторных средств.
Итогом многолетнего клинического изучения экстракта гинкго явились последние публикации обширных обзоров, посвященных метаанализу полученных результатов и обоснованию вывода о доказанной эффективности EGb 761 при когнитивных и других неврологических расстройствах различного генеза [36, 37].
Важнейшим результатом всех вышеизложенных исследований явилось установление исключительно высокой безопасности экстракта гинкго, сопоставимой с плацебо. EGb 761 существенно превосходит по данному критерию практически все препараты нейрометаболического и вазо-тропного типа действия. Побочные эффекты отмечались крайне редко (менее 1 на 30 млн доз) и выражались только в виде незначительных диспептических расстройств, головной боли и кожных аллергических реакций. Отдельные сообщения о спорадических кровотечениях в результате применения EGb 761 не нашли своего подтверждения в ходе специально проведенных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований при применении стандартных терапевтических доз препарата (120—240 мг/сутки) [38, 50]. Следует, однако, подчеркнуть, что это не касается многочисленных генерических препаратов гинкго и гинкгосодержащих БАДов с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья и способных иногда (особенно при сопутствующих инвазивных диагностических либо хирургических вмешательствах) приводить к развитию геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот [2, 19].
Кроме того, EGb 761 практически лишен риска передозировки и потенциала межлекарственного взаимодействия, что позволяет безопасно применять его в рамках вынужденной полипрагмазии при большинстве хронических форм патологии, а также при наличии сопутствующих соматических заболеваний [44].
Таким образом, препараты гинкго представляют собой весьма своеобразные и привлекательные с точки зрения клинических перспектив лекарственные фитопрепараты. Это особенно важно еще и потому, что характерной особенностью последнего времени является формирование весьма многочисленной в современном обществе категории потребителей, негативно относящихся к лечению синтетическими или химически модифицированными препаратами и предпочитающих «возвращение к истокам» — к природным средствам растительного происхождения при любой форме патологии. Так, сегодня фитопрепараты принимают до 40 % населения европейских стран и США [9]. Поэтому препа-
раты гинкго приобретают особую ценность в глазах такого рода пациентов, поскольку практически не имеют аналогов в клинической практике. К тому же препараты, содержащие EGb 761, являются безрецептурными средствами.
Из препаратов гинкго на фармацевтическом рынке Украины особого упоминания заслуживает препарат Би-лобил производства компании КРКА (Словения), содержащий эталонный стандартизированный высокоочищенный экстракт EGb 761. Следует особо отметить, что Билобил является единственным препаратом гинкго в Украине, представленным в трех дозовых формах: в виде капсул по 40 мг (Билобил), 80 мг (Билобил форте) и 120 мг (Билобил интенс), что позволяет максимально индивидуализировать лечение, оптимально комбинировать различные дозовые режимы и схемы. Новая дозовая форма 120 мг (Билобил интенс) является единственной высокодозовой формой препаратов гинкго в отечественной клинической практике. С учетом уже упоминавшегося дозозависимого характера эффектов EGb 761 применение формы интенс позволяет во многих ситуациях уменьшить количество приемов препарата, оптимизировать дозовые нагрузки при длительном курсовом лечении и в итоге существенно улучшить ком-плайенс в процессе терапии.
Многочисленные клинические исследования Билоби-ла, проводившиеся в различных центрах Украины и СНГ, подтвердили высокую эффективность и безопасность данного препарата при синдроме умеренных когнитивных нарушений [3], дисциркуляторной энцефалопатии и в реабилитационном периоде ишемического инсульта [7, 15, 18] в соответствии с данными мирового клинического опыта. Билобил, помимо всего прочего, является и одним из наиболее доступных в экономическом плане препаратов гинкго в отечественной практике, что с учетом необходимости длительного, часто многомесячного приема данных средств приобретает особое значение.
В заключение следует отметить, что препараты гинкго сегодня переживают настоящий ренессанс в мировой неврологии, свидетельством чему является нарастающий в последние годы поток публикаций, посвященных их дальнейшему клиническому изучению и метаанализу полученных данных. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о возможностях и перспективах упомянутых средств в современной стратегии нейропротекции и ее дальнейшей оптимизации.
Список литературы
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63.
2. Астахова А.В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. — 2002. — С. 16-23.
3. Бугрова С.Г. Проблемы диагностики и лечения сосудистых когнитивных нарушений//Междунар. неврол. журн. — 2009. — № 2. — С. 45-49.
4. Бурчинский С.Г. Вазотропная фармакотерапия: новые аспекты //Журн. практ. лкаря. — 2001. — № 6. — С. 57-60.
5. Бурчинський С.Г. Вк-залежна патологiя центральног нервовог системи: вiд фармакологи до фармакотерапи // Рац. фармакотер. — 2010. — № 2. — С. 30-33.
6. Бурчинский С.Г., Михнев И.А. Нейрометаболическая фармакотерапия в геронтологии: цели, принципы, средства // Здоров'я Украгни. - 2004. - № 7. - С. 28-33.
7. Гришина Д.А., Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Роль препарата Билобил в лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Междунар. неврол. журн. — 2009. - № 1. - С. 95-97.
8. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. - М., 2002. - 345 с.
9. Дробижев М.Ю., Сыркин А.Л., Полтавская М.Г., Печерская М.Б. Гелариум Гиперикум при лечении депрессий в общесоматической сети//Здоров'я Украгни. — 2004. — № 7. — С. 37.
10. Зозуля Т.В., Грачева Т.В. Динамика и прогноз заболеваемости психическими расстройствами лиц старшего возраста//Журн. неврол. психиат. — 2001. — № 3. — С. 37-41.
11. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. психиат. - 2010. - Т. 110, № 5. — С. 51-56.
12. Коваленко В.М., Криштопа Б.П., Корнацький В.М. Проблема здоров'я та оптимiзацü' медичнол допомоги населенню Украгни. - К., 2002. — 202 с.
13. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтол. — 1998. - Вып. 2. - С. 37-42.
14. Кузьменко В.М. Распространенность и некоторые особенности профилактики цереброваскулярных заболеваний у лиц разного возраста// Пробл. старения и долголетия. — 2001. — Т. 10, № 4. - С. 401-409.
15. Марута Н.А., Явдак И.А. Применение Билобила форте в лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (аспекты эффективности и безопасности)//Междунар. неврол. журн. - 2009. - № 4. - С. 34-44.
16. Фойгт Н.А. Тривалкть життя в похилому вщ: еволющя, сучастсть, перспективи. — К., 2002. — 298с.
17. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни. — К. : Наук. думка, 1992. — 335 с.
18. Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. Место препарата Билобил в комплексной терапии сосудистых заболеваний головного мозга // Лiки Украгни. — 2010. — №9. — С. 54-56.
19. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств //Провизор. — 2003. — № 11. — http.//www.provisor.com.ua
20. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте // Журн. невропатол. психиат. — 2006. — № 2. — С. 58-62.
21. Andrieu S., Gillette S., Amouyal K. et al. Association of Alzheimer's disease onset wiyh ginkgo biloba and otyer symptomatic cognitive treatments in a population of women aged 75 years and older from the EPIDOS study // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. — 2003. - V. 58. - P. 372-377.
22. Bastianetto S., Ramassamy C., Dore S. et al. The ginkgo biloba extract (Egb 761) protects hippocampal neurons against cell death induced by beta-amyloid// Eur. J. Neurosci. — 2000. — V. 12. — P. 1881-1890.
23. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia// Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. —
V 2. - CD003120.
24. Bridi R., Crossetti F.P., Steffen V.M. et al. The antioxidant activity of standartized extract of Ginkgo biloba (Egb 761) in rats // Phytother. Res. - 2001. - V. 15. - P. 449-451.
25. Cieza A., Maier P., Poppel E. Effects of Ginkgo biloba on mentalfunctioning in healthy volunteers // Arch. Med. Res. — 2003. —
V 34. - P. 373-381.
26. De Feudis F.V. Ginkgo biloba extract (EGb 761). From chemistry to the clinic. — Ullstein Med.: Wiesbaden, 1998. — 184 p.
27. De Feudis F.V., Drieu K. Stress-activating and vigilance-enhancing actions of EGb 761 // Drug Dev. Res. — 2004. — V 62. — P. 1-25.
28. Dodge H., Zitz.elberger F., Oken B. et al. A randomized placebo-controlled trial ofGinkgo biloba for the prevention ofcognitive decline // Neurology. — 2008. — V. 70. — P. 1809-1817.
29. Doody R.S., Stevens J.C, Beck C. et al. Practice parameter: management ofdementia (an evidence-based review) //Neurology. —
2001. — V. 56. — P. 1154-1166.
30. Eckert A., Koil U., Kressmann S. et al. Effects of EGb 761 Ginkgo biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress // Pharmacopsychiatry. — 2003. — V. 36, Suppl. 1. — P. 15-23.
31. Haan J., Hoerr R. Delay in progression of dependency and need of care of dementia patients treated with Ginkgo special extract EGb 761 // Wien Med. Wochenschr. — 2004. — V. 154. — P. 21-22.
32. Harman D. Free radical theory ofaging: role of the free radicals in the origination and evolution of life, aging and disease processes // Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases. — N.Y.: Alan Liss Inc., 1986. — P. 3-49.
33. Hoerr R. Treatment effects of EGb 761 and cholinesterase inhibitors — why available studies do not demonstrate superiority of the latter//Phytomedicine. — 2005. — V. 12. — P. 598-600.
34. Huquet F., Drieu K., Piriou K. Decreased cerebral 5-HT 1a receptors during aging: reversal by Ginkgo biloba extract (Egb 761) // J. Pharm. Pharmacol — 1994. — V. 46. — P. 316-318.
35. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract Egb 761 in dementia: intent-to-treat analyses ofa 24-week, multicenter, doubleblind, placebo-controlled, randomized trial//Pharmacopsychiatry. — 2003. — V 36. — P. 297-303.
36. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects // Hum. Psychopharmacol. — 2009. — V. 24. — P. 343-370.
37. Kasper S., Schubert H. Ginkgo biloba extract EGb 761 in the treatment ofdementia: evidence ofefficacy and tolerability //Fortschr. Neurol. Psychiatr. — 2009. — V 77. — P. 494-506.
38. Koch E. Inhibition of platelet activatingfactor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts // Phytomedicine. — 2005. — V. 12. — P. 10-16.
39. Kristofikova Z., Benesova O., Tejkalova H. Changes of high-affinity choline uptake in the hippocampus of old rats after long-term administration of two nootropic drugs (Tacrine and Ginkgo biloba extract) // Dementia. — 1992. — V. 3. — P. 304-307.
40. Le Bars P.L., Velasco F.M., Ferguson J.M. et al. Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer's disease // Pharmacopsychiatry. —
2002. — V. 45. — P. 19-26.
41. Li W., Trovero F., Cordier J. et al. //Brain Res. — 2003. — V. 144. — P. 169-180 (цит. по: Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба// Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63).
42. Luo Y. Alzheimer's disease, the nematode Caenorhabditis elegans, and ginkgo biloba leaf extract//Life Sci. — 2006. — V. 78. — P. 2066-2072.
43. Mairs I., Marocci L., Droy-Lefaix M.T. et al. Peroxyl radical scavenging activity ofGinkgo biloba extract Egb 761 // Biochem. Pharmacol. — 1995. — V. 49. — P. 1649-1655.
44. Markowitz. J.S., Donovan J.L., DeVane C.L. et al. Multiple-dose administration ofGinkgo biloba did not affect cytochrome P-450 2D6 or 3A4 activity in normal volunteers // J. Clin. Psychopharmacol. — 2003. — V. 23. — P. 576-581.
45. Mazza M, Capuano A., Bria P. etal. Ginkgo biloba anddonepez.il: a comparison in the treatment ofAlzheimer's dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study//Eur. J. Neurol. — 2006. — V. 13. — P. 981-985.
46. Napryeyenko O, Borzenko I. GINDEM-NP study Group. Ginkgo biloba special extract in dementia with neuropsychiatry features. A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial//Arz-neimittelforschung. — 20007. — V. 57. — P. 4-11.
47. Noda Y., Anzai K., Mori A. et al. Hydroxyl and superoxide anion radical scavenging activities ofnatural source antioxidants using the computerized JES-FR30 ESR spectrometer system // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1997. — V 42. — P. 35-44.
48. Pardon M.C., Joubert C., Perz-Diaz F. et al. In vivo regulation of cerebral monoamine oxidase activity in senescent controls and chronically stressed mice by long-term treatment with Ginkgo biloba extract (EGb 761)//Mech. Ageing Dev. — 2000. — V. 113. — P. 157-168.
49. Sastre J., Lloret A., Borras C. et al. Ginkgo biloba extract EGb 761 protects against mitochondrial aging in the rat brain and in the liver// Cell. Mol. Biol. — 2002. — V 48. — P. 685-692.
50. Sollier C.B.D., Caplain H., Drouet L. No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb 761 in a controlled study // Clin. Lab. Haematol. — 2003. — V 25. — P. 251-253.
51. Stoll S., Scheuer K., Pohl O. et al. Ginkgo biloba extract (EGb 761) independently improves changes in passive avoidance learning
and brain membrane fluidity in the aging mouse // Pharmacopsychiatry. - 1996. - V. 29. - P. 144-149.
52. Sun B, Hu Y., Yuan H. et al. ExtractofGinkgo bilobapromotes the expression of VEGF followed subarachnoid hemorrhage in rats // Int. J. Neurosci. - 2009. - V. 119. - P. 995-1005.
53. Tchantchou F., Xu Y., Wu Y. et al. EGb 761 enhances adult hippocampalneurogenesis and phosphorilation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer's disease // FASEB J. — 2007. — V. 21. — P. 2400-2408.
54. Timiras P.S. Physiological Basis of Aging and Geriatrics. -N.Y.: CRC Press, 2003. - 384p.
55. Wu B., Liu M., Liu H. et al. Meta-analysis of traditional chinese patent medicine for ischemic stroke // Stroke. — 2007. — V. 38. - P. 1973-1977.
56. Xin W., Wei T., Chen C. et al. Mechanisms ofapoptosis in rat cerebellar granule cells induced by hydroxyl radicals and the effects of EGb 761 and its constituents// Toxicology. — 2000. — V. 148. — P. 103-110.
Получено 25.11.10 П
Бурчинський С.Г.
ДУ «1нститут геронтологи АМН Украни», м. Ки1в
ПРЕПАРАТИ ГШКГО В СУЧАСШЙ СТРАТЕГИ НЕЙРОПРОТЕКЦП: МОЖЛИВОСП Й ПЕРСПЕКТИВИ
Резюме. В оснсш розвитку вш- i стрес-залежних захворювань ЦНС (цереброваскулярт захворювання, психосоматична патолоття, депресп, деменцп й ш.) лежать змши мозку на найрiзнсманiтнiших ршнях його оргатзацл—вщ молекулярного до системного. Одними з найбиьш перспективних засобш корекцп таких порушень е препарати гшкго, що мстять стандартизований сухий екстракт EGb 761. Вш мае основт фармаколопчт ефекти: антиоксидантний, мембраностабш-зуючий, нейромедкгорний, нейротрофачний, вазотропний. Доведено, що препарати пнио впливають на когштивт функцл й пам'ять, по-лшшують загальний стан i сощальну активнить хворих, забезпечують профшактичну даю щодо ризику розвитку хвороби Альцгеймера в людей похилого вжу. Включення препаратудо схеми лжування в ран-ньому перкда шетчного шсульту сприяло биьш ранньому усуненню невролопчного дефщиту. Кр1м того, установлена винятково висока безпека екстракту гшкго. На особливу увагу заслуговуе препарат Бшо-бш виробництва компанп КРКА (Словенш), що мае три дозовi форми, що дозволяе максимально шдивдауатзувати л1кування.
Ключовi слова: деменцiя, виьнорадикальне окислення, препарати гiнкгс.
Burchinsky S.G.
SI Institute of Gerontology of AMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine GINKGO PREPARATIONS IN MODERN STRATEGY OF NEUROPROTECTION: POSSIBILITIES AND PROSPECTS
Summary. The brain changes on very different levels of its organization — from molecular to systemic underlie the development of age- and stress-dependent diseases of CNS (cerebrovascular diseases, psychosomatic pathology, depressions, dementia, etc.). One of the most promising remedies of correction of such disorders are ginkgo preparations containing standardized dry extract EGb 761. It has main pharmacological effects: antioxidant, membrane-stabilizing, neurotransmitter, neurotrophic, vasotropic. It was proved that ginkgo preparations have favorable effects on cognitive functions and memory, improve general well-being and social activity of patients, provide preventive action in relation to risk ofAlzheimer's disease development in elderly. Including of the preparation in treatment regimen in early period of ischemic stroke leads to more early reversal of neurologic impairment. In addition there was established the extremely high safety of ginkgo extract. The special attention must be given to Bilobil produced by KRKA (Slovenia) which has 3 dose forms that enable to individualize the treatment maximally.
Key words: dementia, free-radical oxidation, ginkgo preparations.
