CC BY
20
▲1
5щ
УДК: 616.379-008.64-085
Код специальности ВАК: 14.01.02
ПРЕПАРАТ ВЫБОРА ДЛЯ КОМОРБИДНОГО ПАЦИЕНТА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
(КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
О. В. Занозина, Ю. А. Сорокина, М. В. Копылова, Л. В. Ловиова,
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород
Дата поступления 20.08.2018
Занозина Ольга Владимировна - e-mail: zwx2@mail.ru
Желчнокаменная болезнь - одно из самых распространенных заболеваний гепатобилиарного тракта, требующее зачастую хирургического вмешательства - холецистэктомии. Холецистит и холелитиаз в большинстве случаев ассоциированы с различными метаболическими нарушениями, такими как метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет. В свою очередь, такое частое и персистирующее осложнение холецистэктомии, как хологенная диарея, не может не повлиять на метаболизм, в том числе углеводный, а также на эффективность подобранной схемы сахароснижающей фармакотерапии. В данной работе будет разобран клинический случай диагностирования и подбора сахароснижающих препаратов у пациента с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и полостной холецистэктомии в анамнезе. Альтернатива для таких пациентов - инъекции агонистов ГПП-1. В данной ситуации агонисты поступают подкожно (от функционирования ЖКТ не зависят), а также могут нормализовать стул при хологенной диарее, улучшить качество жизни.
Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, холецистэктомия, хологенная диарея, метформин, эмпаглифлозин, дулаглутид, сахарный диабет 2-го типа.
Gallstone disease is one of the most common diseases of the hepatobiliary tract, often requiring surgical intervention - cholecystectomy. Cholecystitis and cholelithiasis in most cases are associated with various metabolic disorders, such as metabolic syndrome, obesity, diabetes mellitus. In turn, such a frequent and persistent complication of cholecystectomy, like diarrhea, is suspected to affect the metabolism, including carbohydrate, as well as the effectiveness of the selected scheme of hypoglycemic pharmacotherapy. Here we perform the clinical case of diagnosis and selection of hypoglycemic drugs in a patient with a history of newly diagnosed type 2 diabetes and chronic cholecystectomy in the anamnesis. The drug of choice for such patients is injections of GLP-1 agonists. In this situation, agonists come subcutaneously (they do not depend on the function of the GIT), and they can also normalize the stool and improve life quality.
Key words: cholelithiasis, cholecystectomy, diarrhea, metformin, emgagliflozin,
dulaglutide, type 2 diabetes mellitus.
Введение
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - одно из самых распространенных заболеваний гепатобилиарного тракта, требующее зачастую хирургического вмешательства - холецистэктомии [1]. Холецистит и холелитиаз в большинстве случаев ассоциированы с различными метаболическими нарушениями, такими как метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет. На данный момент уже установлена связь между сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа) и повышенным риском желчнокаменной болезни [2]. Подобная связь обусловлена интенсификацией оксидативного стресса, хронического воспаления, глюкозо- и липотоксичностью при диабете, что создает дополнительные условия для холелитиаза [3, 4]. Однако существует вероятность и обратной ассоциации. Обращает на себя внимание тот факт, что холецистэктомия зачастую осложняется нарушением моторики ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), в частности хологенной диареей [5, 6]. Как известно, ЖКТ играет важную роль в пищевом поведении и регуляции секреции инсулина. В данном случае речь идет о нейроэндокринной функции ЖКТ в регуляции гомеостаза глюкозы - инкретиновом ответе. Инкре-тины - гормоны, регулирующие деятельность ЖКТ, в том числе и секрецию инсулина и глюкагона, секретируемые на пероральную нагрузку питательными веществами. Наиболее важный из них - ГПП-1 (глюкагоноподобный
пептид-1), секретируемый L-клетками слизистой подвздошной кишки. Инкретины стимулируют глюкозозави-симую секрецию инсулина, стимулируя р-клетки. И подавляют секрецию глюкагона, подавляя а-клетки. Эти ней-рогормоны разрушаются дипептидилпептидазой-4 на поверхности эпителия. Из этого следует, что пассаж пищи регулирует уровень инкретинов, а следовательно, и уровень инсулина. Помимо регуляции гомеостаза глюкозы инкретины играют важную роль в функционировании сердечно-сосудистой, мочевыделительной, иммунной и других системах организма [7]. ГПП-1 и нейропептиды осуществляют роль «подвздошного тормоза», снижая моторику ЖКТ, регулируя аппетит, замедляя прохождение пищи [8]. В свою очередь, такое частое и персистирующее осложнение холецистэктомии, как хологенная диарея, не может не повлиять на метаболизм, в том числе, углеводный [9].
Клинический случай. В данной работе будет разобран клинический случай диагностирования и подбора сахароснижающих препаратов у пациента с впервые выявленным СД 2-го типа и полостной холецистэктомии в анамнезе.
При диспансеризации пациентка была направлена на обследование по поводу жалоб на сухость во рту, жажду и приступы голода, зуд, излишнюю потливость с декабря 2017 года. Нарушение стула беспокоит на протяжении
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ТАБЛИЦА.
Динамика показателей эффективности примененных схем сахароснижающей терапии
Показатели гликемии на момент постановки диагноза, ммоль/л (Ме[25p;75p])
До завтрака Через 2 часа после До обеда Через 2 часа после обеда До ужина Через 2 часа после ужина На ночь
10,4 [9,5;11,4] 8,3 [7,6;10,1] 9,8 [9,4;11,7] 11,4 [8,7;11,8] 10,3 [7,3;10,8] 10,5 [9,4;10,9] 9,7 [9,2;10,1]
Показатели гликемии после 3 месяцев приема метформина, ммоль/л (Ме[25p;75p])
9,7 [7,3;9,9] 7,7 [7,5;8,2] 7,4 [6,5;9,3] 10,8 [6,7;11,1] 10,2 [7,8;12,0] 8,4 [7,1;9,2] 8,8 [6,8;9,1]
Показатели гликемии после 3 месяцев приема метформина и эмпаглифлозина, ммоль/л (Ме[25p;75p])
7,1 [5,5;7,7] 6,3 [5,9;7,9] 6,6 [6,5;7,8] 7,7 [6,9;8,3] 6,0 [5,3;7,8] 6,1 [5,5;8,4] 6,1 [5,9;7,2]
Показатели гликемии после 3 месяцев приема дулаглутида, ммоль/л (Ме[25p;75p])
6,3 [5,7;6,8] 5,2 [5,1;6,1] 5,7 [9,5;11,4] 5,8 [5,3;6,8] 5,6 [5,0;6,2] 6,2 [5,6;7,1] 6,1 [5,8;6,4]
восьми лет, систематическое повышение систолического давления до 170 мм рт. ст. в течение двух лет.
Из анамнеза: пациентке 55 лет, перенесла холецистэко-мию в 47 лет, после которой появился жидкий, кашицеобразный стул после приема пищи 5-6 раз в сутки (панкреатит по лабараторно-инструментальным данным исключен), страдает язвенной болезнью желудка в стадии ремиссии, артериальной гипертензией.
Объективно: рост 172 кг, вес 113,0 кг, ИМТ 38,2 кг/см2, артериальное давление 142/88 мм рт. ст.
Лабораторно при поступлении в отделение: уровень гликированного гемоглобина 6,7%, гликемия плазмы натощак 6,9 ммоль/л , альфа-амилаза сыворотки 141 Е/л (норма до 220 Е/л), щелочная фосфатаза 130 Е/л (норма до 270 Е/л), холестерин 5,7 ммоль/л, триглицериды 3,19 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности 2,9 ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности 1,46 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности 1,3 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации по MDRD 65 мл/мин/1,73 м2 .
В результате комплексного обследования на базе эндо-кринологческого отделения ГБУЗ НО «НОКБИ им. Н. А. Семашко» был поставлен следующий диагноз: СД 2-го типа впервые выявленный. Целевые значения НвА1с менее 7,0%. Осложнения - дистальная симметричная сенсомо-торная полиневропатия, нефропатия смешанного генеза (гипертоническая и диабетическая), хроническая болезнь почек С2А1. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия II ст., риск 4, дислипидемия, ожирение II степени, язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии, дисфункция сфинктера Одди, хологенная диарея. Для подбора адекватной сахароснижающей терапии необходимо исследование гликемии. В данном случае семиточечный самоконтроль отражал высокий уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии (таблица). С учетом национальных рекомендаций и алгоритмов [10] терапии СД 2-го типа, а также сопутствующих состояний, в том числе ожирения (масса тела на момент постановки диагноза 113,0 кг) был назначен метформин. Монотерапия метфор-мином в течение трех месяцев по 500 мг 2 раза в день после титрации дозы не дала ожидаемого эффекта компенсации углеводного обмена, также повысился уровень лактата (до 3,30 ммоль/л при норме до 2,20 ммоль/л). Масса тела осталась на прежнем уровне. Вероятно, данный феномен в этой ситуации может быть объяснен недостаточным временем пребывания препарата в просвете кишечника ввиду хологенной диареи. Также, возможно, метформин в данном случае не в полной мере воздействует на патогенетическое звено гипергликемии - не
столько излишнее всасывание углеводов и инсулинорези-стентность, а сколько сниженный инкретиновый ответ при сохранной эндокринной функции поджелудочной железы. От интенсификации инсулинотерапией следовало отказаться ввиду ожирения II ст. и боязни пациента перед гипогликемией. Специалистами была назначена комбинированная терапия метформином в прежней дозе и эм-паглифлозином 25 мг 1 раз в сутки. Уровень гликемии достаточно быстро стабилизировался (таблица). Однако отметилась рефлекторная глюкозогиперфагия, которая также отмечалась в некоторых исследованиях [11, 12]. Помимо увеличенного потребления глюкозы также увеличилась жажда и объем выпиваемой воды, что неблагоприятно сказалось на уровень артериального давления (повышение до 150/90 мм рт. ст.). Масса тела за три месяца комбинированной терапии снизилась на 2 кг от исходной (111,0 кг).
Производные сульфонилмочевины не рассматривались в качестве секретагогов инсулина ввиду трудности контролирования гликемии (опасность гипогликемии), риска увеличения массы тела, а также проблемы дозирования ввиду нефропатии и хологенной диареи.
Приоритетами для данного пациента было снижение массы тела, нормализация пищевого поведения, стабилизация артериального давления, достижение эугликемии, повышение качества жизни. Учитывая все факторы, пациенту было решено назначить агонист ГПП-1 дулаглутид 1,5 мг 1 раз в неделю. Одним из преимуществ препарата является подкожная форма введения, значит, фармакоки-нетика препарата лучше контролируется и не зависит от пассажа пищи. Следует учесть, что панкреатит, как одно из возможных противопоказаний, был исключен по лабораторно-инструментальным показателям.
В результате за три месяца применения (четыре инъекции в месяц) уровень гликемии еще больше снизился и стабилизовался (таблица). Вес снизился до 105,0 кг, уровень артериального давления - до 126/74 мм рт. ст., а также пациент сообщил об улучшении качества жизни: на фоне применения дулаглутида замедлилась моторика кишечника, стабилизировался стул и частота позывов снизилась до 2 раз в сутки, что благотворно сказалось на работоспособности пациента, исчезли жажда и мучительные приступы голода.
Обсуждение и заключение
Ведение коморбидного пациента с СД 2-го типа отличается максимально индивидуальным подходом с учетом не только основной и сопутствующих патологий, а также фармакокинетики и фармакодинамики
▲1
SSM
лекарственных препаратов. На данный момент специалисты-эндокринологи обладают достаточно обширным набором сахароснижающих средств в купе с обновленными данными о патогенезе сахарного диабета. Команда ученных, во главе с Stanley S. Schwartz предложила современную модель, разработанную в 2016 году. Она включает 11 звеньев развития гипергликемии, в том числе системное воспаление, патологическое изменение микрофлоры кишечника и нарушение выработки амилина [13].
Таким образом, вмешательство в целостность органов ЖКТ непосредственно скажется на функционировании системы, в том числе и нейроэндокринной. Состояние после холецистэктомии часто сопровождается хологенной диареей. Слишком частый и агрессивный пассаж пищи не позволяет в полной мере контактировать с клетками тонкого кишечника, которые вырабатывают ГГП-1 и другие инкретины. Помимо этого, может наблюдаться и вносить свой вклад в углеводный обмен изменение микрофлоры кишечника. Нарушение функционирования кишечника в отсутствии желчного пузыря не может не сказаться на фармакокинетике пероральных препаратов. Так, применение пероральных сахароснижающих средств может иметь ограничение из-за частого стула и мальабсорбции, так как время нахождения препарата снижается, эффекты развиваются не в полном объеме [14].
Альтернатива для таких пациентов - инъекции агони-стов ГПП-1. В данной ситуации агонисты поступают подкожно (от функционирования ЖКТ не зависят), а также могут нормализовать стул при хологенной диарее. При изучении влияния агонистов ГПП-1 на качество жизни и статус пациентов с синдромом короткой кишки (характеризуется диареей и мальабсорбцией) была выявлена способность замедлять пассаж пищи и снижать частоту позывов с 15 до 6 раз в сутки, которые не были стимулированы приемом пищи. Также отмечено, что у части пациентов после одной инъекции нормализовался стул [15-17].
Таким образом, пациенту с сахарным диабетом 2-го типа и постхолецистэктомическим синдромом (с хологенной диареей), с сопутствующим ожирением и артериальной гипертензией в качестве стартовой терапии рационально назначить инъекции агонистов ГПП-1 при отсутствии противопоказаний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. Желчнокаменная болезнь: эпидемиология, факторы риска, особенности клинического течения, профилактика. Ар-хивъ внутренней медицины. 2016. № 3 (29). С. 30-35.
Vaxrushev Ya.M, Xoxlacheva N.A Zhelchnokamennaya bolezn': epidemi-ologiya, faktory riska, osobennosti klinicheskogo techeniya, profilaktika. Arxiv" vnutrennej mediciny. 2016. № 3 (29). S. 30-35.
2. Цуканов В.В., Тонких Ю.Л., Васютин А.В. Липидный состав крови и желчи и риск развития желчнокаменной болезни у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 2017. Т. 27. № 4. С. 36-40.
Cukanov V.V., Tonkix Yu.L., Vasyutin A.V. Lipidnyj sostav krovi i zhelchi i risk razvitiya zhelchnokamennoj bolezni u bol'nyx saxarnym diabetom 1-go i 2-go tipa. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017. T. 27. № 4. S. 36-40.
3. Aune D., Vatten L.J. Diabetes mellitus and the risk of gallbladder disease: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Diabetes Complications. 2016. Mar. № 30 (2). Р. 3 68-73. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2015.11.012.
4. Wang W., Li N. The association of gallstone disease and diabetes mellitus. A meta-analysis. Saudi Med J. 2014. Sep. № 35 (9). Р. 1005-12.
5. Yueh T.P., Chen F.Y., Lin T.E., Chuang M.T. Diarrhea after laparoscopic cholecystectomy: associated factors and predictors. Asian J Surg. 2014. Oct. № 37 (4). Р. 171-7. doi: 10.1016/j.asjsur.2014.01.008.
6. Del Grande L.M., Leme L.F.P., Marques F.P., Ramos AT., Ramos P.T., Souza F.A. Prevalence and predictors of changes in bowel habits after laparoscopic cholecystectomy. Arq Bras Cir Dig. 2017. Jan-Mar. № 30 (1). Р. 3-6. doi: 10.1590/01026720201700010002.
7. Dandona P., Ghanim H., Chaudhuri A. Incretins: Beyond type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2018. Feb. № 20. Suppl 1. Р. 59-67. doi: 10.1111/dom.13153.
8. Pedragosa-Badia X., Stichel J., Beck-Sickinger A. G. Neuropeptide Y receptors: how to get subtype selectivity. Frontiers in Endocrinology. 2013. Vol. 4. № 5. Р. 1-3.
9. Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Желчнокаменная болезнь - фактор риска специфического типа сахарного диабета. Проблемы эндокринной патологии. 2015. № 3. С. 59-66.
Tereshhenko I.V., Kayushev P.E. Zhelchnokamennaya bolezn' - faktor riska specificheskogo tipa saxarnogo diabeta. Problemy endokrinnoj patologii. 2015. № 3. S. 59-66.
10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Вып. 8. М.: УП ПРИНТ, 2017. 112 c.
Algoritmy specializirovannoj medicinskoj pomoshhi bol'nym saxarnym diabetom /pod redakciej I.I. Dedova, M.V. Shestakovoj, A.Yu. Majorova. Vip. 8. M.: UP PRINT, 2017. 112 s.
11. Horie I., Abiru N., Hongo R., Nakamura T., Ito A., Haraguchi A. et al. Increased sugar intake as a form of compensatory hyperphagia in patients with type 2 diabetes under dapagliflozin treatment. Diabetes Res Clin Pract. 2018. Jan. № 135. Р. 178-184. doi: 10.1016/j.diabres.2017.11.016.
12. Rajeev S.P., Sprung V.S., Roberts C., Harrold J.A., Halford J.C., Stancak A. et al. Compensatory changes in energy balance during da-pagliflozin treatment in type 2 diabetesmellitus: a randomised double-blind,pla-cebo-controlled, cross-over trial (ENERGIZE)-study protocol. BMJ Open. 2017. Jan. 27. № 7 (1): e013539. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013539.
13. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E., Grant S.F., Gavin J.R., Aguilar R.B. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the b-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016. № 39. Р. 179-186 | DOI: 10.2337/dc15-1585.
14. Bonnet F., Scheen A. Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab. 2017. Apr. № 19 (4). Р. 473-481. doi: 10.1111/ dom.12854.
15. Kunkel D., Basseri B., Low K., Lezcano S., Soffer E.E., Conklin J.L. et al. Efficacy of the glucagon-like peptide-1 agonist exenatide in the treatment of short bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2011. Aug. № 23 ( 8). 739 р.: e328. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01723.x.
16. Madsen K.B., Askov-Hansen C., Naimi R.M., Brandt C.F., Hartmann B., Holst J.J. et al. Acute effects of continuous infusions of glucagon-like peptide (GLP)-1, GLP-2 and the combination (GLP-1+GLP-2) on intestinal absorption in short bowel syndrome (SBS) patients. A placebo-controlled study. Regul Pept. 2013. Jun 10. № 184. Р. 30-9. doi: 10.1016/j.regpep.2013.03.025.
17. Yang M., Fukui H., Eda H., Xu X., Kitayama Y., Hara K. et al. Involvement of gut microbiota in association between GLP-1/GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2017. Apr 1. № 312 (4). Р. 367-373. doi: 10.1152/ajpgi.00232.2016. [JJ
