CC BY
31
С.Ю.КАЛИНЧЕНКО, Л.О.ВОРСЛОВ, РУДН, Москва
ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ ФДЭ-5 ТИПА
У МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Метаболический синдром (МС) — распространенное заболевание в современном обществе, встречающееся у 35—39% взрослого населения в США [1]. МС ассоциирован с сердечнососудистыми и системными болезнями, а также вызывает целый ряд урологических проблем, подходить к лечению которых необходимо системно.
Ключевые слова: метаболический синдром, эрек-тильная дисфункция, тестостерон, ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5), резистентность
Т
естостерон — ключевой гормон, отвечающим за нормальное функционирование всех органов и систем вообще и мочеполовой системы в частности. Тестостерон формирует либидо в период полового созревания, поддерживает его на протяжении репродуктивного периода и отвечает
за расширение всех сосудов в организме, в частности сосудов полового члена. Выработка N0 — основного эндогенного вазодилататора — тестостерон-зависимый процесс (рис. 1).
Секреция тестостерона у мужчин с ожирением и МС снижена, что не только ведет к снижению либидо и развитию эректильной дисфункции (ЭД), но и снижает эффективность лечения ЭД ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), что впервые было показано нами в 2003 г. [24] на пациентах с сахарным диабетом 2 типа.
При одинаковой компенсации сахарного диабета пациенты с нормальным уровнем тестостерона получали адекватный ответ при применении Виагры, а у пациентов с низким уровнем тестосте-
■ Тестостерон — ключевой гормон, отвечающий за нормальное функционирование всех органов и систем вообще и мочеполовой системы в частности.
рона не отмечалось улучшения эрекции при употреблении препарата. При этом ответ на прием Виагры восстанавливался при нормализации тестостерона. Данная работа впервые показала, что существуют способы повышения эффективности ингибиторов ФДЭ-5, и открыла новую эру — эру комбинированной терапии в лечении ЭД.
1998 г. — революционный год в истории медицины, ознаменованный появлением Виагры — первого представителя уникального класса препаратов ингибиторов ФДЭ-5 типа. Эффективность Виагры, как и появившихся позже других препаратов данного класса в лечении органической ЭД, по данным разных авторов, составляет в среднем 80% в зависимости от тяжести ЭД. Накопленный нами колоссальный опыт в лечении ЭД, в т.ч. тяжелых форм на фоне сахарного диабета и МС, показывает, что системный подход, направленный на устранение всех патогенетических факторов, в первую очередь андрогенного дефицита, ведущих к возникновению ЭД, позволяет добиться нормализации половой функции у 90—95%. Более того, мы считаем, что оценивать успех в лечении ЭД необходимо не по опроснику МИЭФ, который является неплохим и удобным инструментом в диагностике ЭД, а по шкале твердо-
сти эрекции (ШТЭ), чтобы добиться у каждого пациента ШТЭ 3-4 (рис. 2).
Для понимания эффективности и целесообразности комбинированного лечения ЭД ингибиторами ФДЭ-5 и андрогенами у пациентов с МС необходимо понимание патогенеза ЭД, вклада гипогона-дизма в развитие ЭД и взаимосвязи гипогонадизма и МС.
ГИПОГОНАДИЗМ И MС
Низкий уровень тестостерона достоверно связан не только с МС, но и ожирением. Как было показано в Tromps Study, у всех мужчин с окружностью талии более 102 см отмечается снижение секреции тестостерона.
Мужчины с раком простаты, которые подвергаются долгосрочной терапии андрогенной деприва-ции, имеют достоверно более высокую частоту МС, чем те, кто такой терапии не подвергается [2].
Многочисленные исследования демонстрируют, что компоненты МС (артериальная гипертония [3]. ожирение [4], гиперинсулинемия [5], сахарный диа-
бет 2 типа [6], гипергликемия, включая высокий НЬА1с [7], гипертриглицеридемия [8], а также повышенный уровень С-РБ [9] и низкий уровень ЛВП [10]) связаны с низким уровнем тестостерона сыворотки крови.
■ 1998 г. — революционный год в истории медицины, ознаменованный появлением Виагры — первого представителя уникального класса препаратов ингибиторов ФДЭ-5 типа.
Связующим звеном между гипогонадизмом и МС является лептин — белок, синтезируемый и секрети-руемый адипоцитами. Шоп, й а1. продемонстрировали, что повышенный уровень лептина у мужчин с ожирением ведет к снижению секреции ЛГ — основного регулятора синтеза тестостерона [11].
Гипогонадизм у мужчин с МС может быть также следствием хронического воспаления, в связи с чем
Рисунок 1. Органы-мишени тестостерона
МЫШЦЫ
Объем и сила
ПЕЧЕНЬ
Синтез белков сыворотки, липидов, холестерина
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ
Влияние на уровень лептина, уменьшение количества висцерального жира
КОСТИ
Увеличение МПКТ, рост кости в длину
КОСТНЫЙ МОЗГ
Стимуляция эритропоэза
ЦНС
Либидо, когнитивная функция, настроение КОЖА
Рост и выпадение волос, работа сальных желез
ССС
Гемостаз, сосудистая стенка, липидный обмен ПОЧКИ
Стимуляция продукции эритропоэтина
СИНОВИАЛЬНАЯ ТКАНЬ
Модуляция иммунного ответа
ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ
Рост и функционирование полового члена, тестикул, простаты
СПЕРМАТОГЕННЫЙ ЭПИТЕЛИЙ
в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитох-рома Р450 (за счет способности ЮТ-а и ИЛ-1 ингибировать стероидогенез, что ведет к уменьшению синтеза тестостерона) [12].
■ У мужчин старше 40 лет наличие артериальной васкулогенной ЭД было достоверно связано с ИБС,
диагностированной с помощью кардиологических провокационных тестов.
Увеличенная жировая масса как компонент МС (IDF, 2005) может вносить вклад в формирование гипогонадизма через ароматазную активность. Ароматаза — фермент жировой ткани, который участвует в необратимом преобразовании тестостерона в эстрогены [13].
Таким образом, имеется однозначная связь между МС и гипогонадизмом, а компоненты МС, такие как хроническое воспаление, повышенный уровень лептина, эстрогенов и ароматазной актив-
ности, вносят существенный вклад в развитие гипо-гонадизма у мужчин с МС.
МС И ЭД
Эрекция включает расширение пенильной артериальной сети, расслабление гладкомышечных тра-бекул и уменьшение венозного оттока, в результате чего происходит увеличение внутрикавернозного давления [15]. Эти события обусловлены №0-цик-лическим гуанозин-монофосфатным механизмом (цГМФ).
N0 синтезируется в эндотелии пенильных артерий и кавернозных синусов под влиянием неадренергических и нехолинергических нервов (МЖ-система). Этот синтез катализируют N0-синтазы: эндотелиальная (eN0S) — более критический фактор в поддержании эрекции и нейро-нальная (nN0S) — наиболее критический фактор в инициации эрекции. Происходит конверсия L-аргинина в N0, который впоследствии проникает в гладкомышечные клетки кавернозных тел, где активизирует гуанилат-циклазу, которая конвертирует гуанозин-5-трифосфат (ГТФ) в цГМФ. цГМФ уменьшает внутриклеточный уровень кальция, что ведет к гладкомышечному расслаблению сосудов и
Рисунок 2. Шкала твердости эрекции - удобный инструмент в оценке эффективности терапии ЭД
релаксации кавернозных тел. цГМФ деградирует под влиянием ФДЭ-5 кавернозных тел, что приводит к детумесценции полового члена [14].
Несколько причин ведут к развитию ЭД при МС. В первую очередь, естественно, гипогонадизм, наблюдаемый при МС, ассоциация которого с сексуальной дисфункцией и ЭД хорошо известна [16]. Было показано, что чем ниже уровень тестостерона, тем тяжелее ЭД, более снижено половое влечение, а также уменьшено количество ночных эрекций и частота сексуальных контактов. Чем старше возраст мужчины, тем вклад гипогонадизма в развитие ЭД сильнее.
Было продемонстрировано, что у мужчин старше 62 лет низкие уровни тестостерона коррелируют с уменьшенным пиком пенильной систолической скорости. Поскольку тестостерон увеличивает уровни экспрессии nNOS в кавернозных телах крыс [17], гипогонадизм может приводить к уменьшению синтеза NO и прогрессированию ЭД.
Другой серьезной причиной ЭД при МС является атеросклеротическая болезнь, поскольку механизмы, нарушающие пенильную васкуляризацию, в данном случае одни и те же. Shamloul, et al. [18] показали, что у мужчин старше 40 лет наличие артериальной васкулогенной ЭД было достоверно связано с ИБС, диагностированной с помощью кардиологических провокационных тестов.
Blumentals, et al. [19] проанализировали данные 12 825 мужчин в Integrated Healthcare Information Services National Managed Care Benchmark Database и показали в мультивариационном анализе, что мужчины с ЭД были почти вдвое чаще вероятными кандидатами для развития инфаркта миокарда, что наглядно свидетельствует о необходимости системного подхода к лечению ЭД.
Другие факторы риска атеросклероза, например, предшествующее или текущее курение, также связаны с ЭД. Связь между ИБС и ЭД не удивительна. Учитывая меньший размер пенильных сосудов относительно диаметра коронарных артерий, ате-росклеротические повреждения прежде всего нарушают пенильный кровоток, поэтому симптоматическая ЭД может быть предшественником сердечнососудистых заболеваний [20].
Фактически многие исследователи говорят, что ЭД может служить маркером ранней сосудистой болезни у мужчин, поэтому необходимо раннее выявление ЭД. Имея в наличии уникальный класс препаратов — ингибиторов ФДЭ-5, мы считаем, что каждый мужчина должен периодически проводить диагностический Виагра-тест — самотестирование и определять состояние эрекции с препаратом и без. Если отмечается существенное улучшение эрекции при приеме препарата, необходимо выявлять причину ЭД и подходить системно к ее лечению, в т.ч. с применением ингибиторов ФДЭ-5 на регулярной основе.
■ Как было показано в Tromps Study, у всех мужчин с окружностью талии более 102 см отмечается снижение секреции тестостерона.
Новая концепция курсового назначения ингибиторов ФДЭ-5 с целью лечения эндотелиальной дисфункции для предупреждения развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний достаточно интересна. Она полностью меняет наши старые представления об ингибиторах ФДЭ-5 в лечении ЭД как симптоматической терапии и переводит ее в патогенетическую терапию. Данная концепция уже нашла отражение в европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии. Однако до сих пор в лечении артериальной гипертонии доминируют препараты, ухудшающие эрекцию, а следовательно, усугубляющие эндотелиальную дисфункцию, что, на наш взгляд, недопустимо!
В двух проведенных исследованиях с Виагрой было показано, что регулярный прием Виагры в течение года позволяет не только полностью вылечить ЭД (после курсового лечения пациенты далее не нуждались в последующем приеме лекарства) в 83 и 97% случаев, но и уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС.
Благодаря многочисленным исследованиям, продемонстрировавшим не только сердечно-
сосудистую безопасность, но и положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, силденафил (Виагра) введен в стандарт лечения ЭД у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Медикаментозное лечение ЭД у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: рекомендации, согласительный комитет экспертов — участников
■ В двух проведенных исследованиях с Виагрой было показано, что регулярный прием Виагры в течение года позволяет не только полностью вылечить ЭД, но и уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС.
Международной конференции по сексуальной активности и сердечному риску, Принстонский университет, 1999, DeBusk, et al. Am J Cardiol. 2000; 86: 175—181). А препарат Ревацио (силденафил в дозировке 20, 40 и 80 мг перорально 3 раза в день) одобрен FDA и EMEA в 2005 г. для лечения легочной артериальной гипертензии в качестве монотерапии.
В дополнение к уменьшенному потоку крови атеросклероз может фактически активно привести к структурным изменениям в половом члене. Лабораторные модели тазовой ишемии на животных выявили подобные структурные изменения в мочевом пузыре и простате, так же как и в ткани полового члена [21].
Атеросклероз, эндотелиальная дисфункция и другие факторы МС могут приводить к снижению активности NOS и впоследствии к ЭД [22]. Было показано, что у спонтанно гипертензивных крыс (SHR) уменьшалась пенильная циркуляция, что было связано с выраженным угнетением пениль-ных nNOS и eNOS и одновременным увеличением экспрессии инактивирующей (i)NOS по сравнению с крысами из группы контроля.
Хроническое воспаление, наблюдаемое при МС, может также вносить вклад в этот процесс. Отмечается, что сывороточный уровень С-РБ обрат-
но связан с уровнем синтеза N0 и непосредственно коррелирует с пенильной ишемией, оцененной по данным пенильной допплерографии. Повышение уровня iN0S, ассоциированного с ЭД, было предварительно выявлено на животных моделях и наиболее выражено при повышении уровней ИЛ-Щ ИЛ-6 и ТОТ-а [23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В клинической практике врач может столкнуться с необоснованной неэффективностью ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне МС в качестве монотерапии в связи с недостаточным синтезом N0, которая в большинстве случаев преодолима. Ингибиторы ФДЭ-5 — уникальный, крайне эффективный класс препаратов с известным механизмом действия, направленным на пролонгацию действия N0. Следовательно, все мероприятия, направленные на усиление синтеза N0, будут повышать эффективность ингибиторов и восстанавливать в ряде случаев их эффективность.
Следовательно, в случае так называемой резистентности к ингибитором ФДЭ-5 у всех мужчин с ожирением и МС необходимо определять содержание тестостерона, окружность талии, содержание триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, уровень НВА1с, показатели артериального давления и проводить комплексную терапию, прежде всего направленную на ликвидацию андро-генного дефицита, до нормализации вышеперечисленных показателей (нормативные показатели приведены в таблице).
Таблица. Нормативные показатели некоторых составляющих МС, достижение которых повышает эффективность терапии ЭД ингибиторами ФДЭ-5
Показатель Норма
Окружность талии Менее 94 см
Показатель артериального давления САД <130 и ДАД < 85 мм рт.ст.
Уровень HBA1c < 6%
Уровень ЛВП 1,03 ммоль/л (40 мг/дл)
Уровень триглицеридов < 1,70 ммоль/л (150 мг/дл)
Естьтолько одна
ВИАГРА® обеспечивает максимальную, 4-ю степень твердости эрекции, независимо от исходного уровня ЭД у большинства мужчин12 3
♦ 94% мужчин отметили, что обеспечение твердости эрекции важнее, чем длительность действия препарата4
шж
Торговое название лекарственного средства: ВИАГРА*
Состав: силденафила цитрат Эквивалентно 25 мг, 50 иг или 100 мг силденафила).
Имеются противопоказания, необходимо ознакомиться с инструкцией препарата.
1 MulhaU J.P., Levine L.A., Junemann К.-Р. Erection hardness: a unifying Factor For defining response in the treatment of erectile dysfunction. Urology. 2006; Si (suppl3A): 17-25.
2 Kadioglu A., Grohmann W„ Depko A., Lewnson I.P., Sun F„ Collins. Quality oF erections in men treated with Flexible dose sildenafil ñor erectile dysfunction: mult ¡center trial with
a double-blind, randomized, placebo-controlled phase and an openíabel phase. J Sex Med. 2008; S: 726-734. N
s Mulhall J., AlthoF S.E., Brock G.B., Goldstein I., Junemann K.-P., Kírty M. Erectile dysfunction: monitoring response to treatment in clinical practice — recommendations 3 oF an Interna tlonal study panel J Sex Med. 2007; 4:448-4Í 4. 5
* Claes H. et al. Characteristics and expectations oF patients with erectile dysfunction: Results oF the SCORED study. Int J impot Res, 2008; 20:418-424. >
9 Зарегистрированная торгов« марке «Пфаймр Инк*, США. ■ ¿Л ЛЬ ^^^ МЫ'
Представительство Корпорации «ПфайнрЭйч. Си. Пи. F яг B^F^kB ■ ^Г^Ъ.
ЙЙТ^г-^кы'Пркни,аа,,на6'10- (силденафила цитрат) таблетки
Твердая уверенность www.get-hard.ru в успехе
Прием ингибиторов, даже при их «неэффективности», не следует отменять. Напротив, целесообразно курсовое (в течение 2—3 месяцев независимо от желания близости) назначение препаратов в минимальных дозах и преодоление рези-
стентности за счет устранения известных факторов, негативно влияющих как на половую функцию, так на лечение ЭД, среди которых на первом месте стоит андрогенный дефицит.
^HTEPATYPA
1. Golden S.H., Robinson K.A., Saldanha I., et al. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J. Clin. Endocrinol Metab. 2009;94:1853-1878 [PubMed].
2. Kupelian V., Hayes F.J., Link C.L., et al. Inverse association of testosterone and the metabolic syndrome in men is consistent across race and ethnic groups. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3403-3410 [PMC free article] [PubMed].
3. Khaw K.T., Barrett-Connor E. Blood pressure and endogenous testosterone in men: an inverse relationship. J Hypertens. 1988;6:329-332 [PubMed].
4. Phillips G.B., Jing T., Heymsfield S.B. Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity, and risk factors for myocardial infarction. Metabolism. 2003;52:784-790 [PubMed].
5. Haffner S.M., Valdez R.A., Mykk nen M.P., et al. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men. Metabolism. 1994;43:599— 603 [PubMed].
6. Selvin E., Feinleib M., Zhang L., et al. Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Diabetes Care. 2007; 30:234-238 [PubMed].
7. Svartberg J., Jenssen T., Sundsfjord J., Jorde R. The associations of endogenous testosterone and sex hormone-binding globulin with glycosylated hemoglobin levels, in community dwelling men. The Troms Study. Diabetes Metab. 2004; 30:29-34 [PubMed].
8. Atlantis E., Martin S.A., Haren M.T., et al. Demographic, physical and lifestyle factors associated with androgen status: the Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS) Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:261-272 [PubMed].
9. Kapoor D., Clarke S., Stanworth R., et al. The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C-reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2007; 156:595-602 [PubMed].
10. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K., et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003;149:601-608 [PubMed].
11. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F., et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:36733680 [PubMed].
12. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F., et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced
androgen levels. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3673-3680. [PubMed].
13. Kalyani R.R., Dobs A.S. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14:226-234. [PubMed].
14. Cohen PG. Obesity in men: the hypogonadalestrogen receptor relationship and its effect on glucose homeostasis. Med Hypotheses. 2008;70:358-360. [PubMed].
15. Rajfer J., Aronson W.J., Bush P.A., et al. Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N Engl J Med. 1992;326:90-94. [PubMed].
16. Andersson K.E., Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev. 1995;75:191-236. [PubMed].
17. Rajfer J., Aronson W.J., Bush P.A., et al. Nitric oxide as a mediator of relaxation of the corpus cavernosum in response to nonadrenergic, noncholinergic neurotransmission. N Engl J Med. 1992;326:90-94. [PubMed].
18. Corona G., Mannucci E., Ricca V., et al. The agerelated decline of testosterone is associated with different specific symptoms and signs in patients with sexual dysfunction. Int J Androl. 2009;32:720-728. [PubMed].
19. Reilly C.M., Zamorano P., Stopper V.S., Mills T.M. Androgenic regulation of NO availability in rat penile erection. J Androl. 1997;18:110-115. [PubMed].
20. Shamloul R., Ghanem H.M., Salem A., et al. Correlation between penile duplex findings and stress electrocardiogra-phy in men with erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2004;16:235-237. [PubMed].
21. Blumentals W.A., Gomez-Caminero A., Joos S., Vannappagari V. Should erectile dysfunction be considered as a marker for acute myocardial infarction? Results from a retrospective cohort study. Int J Impot Res. 2004;16:350-353. [PubMed].
22. Montorsi P., Montorsi F., Schulman C.C. Is erectile dysfunction the "tip of the iceberg" of a systemic vascular disorder? Eur Urol. 2003;44:352-354. [PubMed].
23. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int. 2006;97(suppl 2):23—28. discussion 44-45. [PubMed].
24. Yono M., Yamamoto Y., Imanishi A., et al. Differential effects of prazosin and naftopidil on pelvic blood flow and nitric oxide synthase levels in spontaneously hypertensive rats. J Recept Signal Transduct Res. 2008;28:403-412. [PubMed].
25. Azadzoi K.M., Master T.A., Siroky M.B. Effect of chronic ischemia on constitutive and inducible nitric oxide synthase expression in erectile tissue. J Androl. 2004;25:382-388. [PubMed].
26. Kalinchenko S., et al. Aging Male 6: 94-99 (2003).
