CC BY
65
ШОЛУ
УДК 616.36-099:615.9
ПРЕОДОЛЕНИЕ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ СТОЙКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ: РОЛЬ АНТИОКСИДАНТОВ ПИРИМИДИНОВОЙ
СТРУКТУРЫ
А.Б. Бакиров, В.А. Мышкин, Э.Ф. Репина, Д.О. Каримов, А.Р. Гимадиева, Г.В. Тимашева, Н.Ю. Хуснутдинова, Д.А. Смолянкин
Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии
человека», г. Уфа,
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Уфимский Институт химии Российской академии наук», г. Уфа
Дан анализ оксидативных проявлений гепатотоксичности стойких органических загрязнителей и путях ее преодоления. Особое внимание уделено оксиме-тилурацилу (5-гидро-6-метилурацил). Представлены обобщенные результаты исследований гепатозащитных эффектов и антиоксидантных свойств пиримидинов и комплексных соединений пиримидинов с сукцинатом, аскорбатом, фумаратом, глутатионом и ацетилцистеином на модели токсического поражения печени. Дано обоснование дальнейших исследований новых оригинальных антиоксидантов на основе пиримидинов в качестве средств защиты от гепатотоксичности стойких органических загрязнителей - хлорированных углеводородов и полихлорирован-ных бифенилов.
Ключевые слова: гепатотоксичность, оксидативный стресс, производные пиримидина, гепатотоксиканты, оксиметилурацил, антиоксиданты, перекисное окисление липидов
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, печень это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика, резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень - основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку биопревращение ксенобиотика сопряжено с образованием высоко реакционноспособных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов, в ходе метаболизма весьма вероятно повреждение органа.
Проведение гигиенических мероприятий позволило существенно оздоровить условия труда на производстве, поэтому случаи острых токсических поражений печени редки. Однако, подострое и хроническое поражение печени отмечаются достаточно часто [1,2]. Изменения со стороны органа у лиц, подвергшихся воз-
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
действию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект от длительного приема лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Поэтому гепатотокси-ческое действие может развиваться постепенно, в течение нескольких месяцев и даже лет, при этом оставаясь нераспознанным [3].
Клинические проявления токсических поражений печени многообразны -от бессимптомных кратковременных изменений биохимических тестов до длительной желтухи и тяжелой печеночной недостаточности. Литература посвященная этому вопросу подтверждает сложность проблемы из-за разнообразия клинического материала [4], а также из-за взаимосвязанности патологических процессов у одного и того же пациента, особенностей генетического полиморфизма ферментов, метаболизма ксенобиотиков и связанных с этим вариантов фармакологического ответа [4,5].
Молекулярной основой генетического полиморфизма является наличие му-тантных аллелей генов. В организме человека полиморфными являются гены цитохром-зависимых монооксигеназ Р-450 (CYP): CYP1/2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е [3]. Основными осложнениями гепатотоксичности являются: ге-патопатии, токсические гепатиты, фиброз и цирроз печени [6,7]. Чаще других встречаются токсические гепатопатии (повышение активности аминотрансфераз, фосфатаз, гипербилирубинемия) [8,9].
Морфологические проявления гепатотоксичности вариабельны и, как правило, характеризуются гепатоцеллюлярными и холестатическими нарушениями [3]. Структурными маркерами гепатотоксичности являются центральный (метаболический) и перисинусоидальный фиброз, центролобулярные некрозы, мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов и интрагепатоцелюлярный холестаз [6,8]. Различают следующие морфологические варианты поражений печени: некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальные цитопатии; фиброз; стеатоге-патит; поражение сосудов; паренхиматозно-канальцевый холестаз; внутрипрото-ковый холестаз; склерозирующий холангит [6,8]. Механизмы гепатотоксичности хлорированных углеводородов связывают с мембраноповреждающим эффектом, который приводит к расстройству функционирования каскада митохондриальных и микросомальных ферментов, участвующих в поддержании гомеостаза клетки, её репарации и элиминации ксенобиотиков [3,10].
Наряду с монооксигенированием система цитохрома Р-450 катализирует и оксидазные реакции с генерацией активных форм кислорода (АФК) [3,10]. Поэтому токсиканты, подвергаясь монооксигенированию, преобразуются не только в активные метаболиты, но и проявляют прооксидантную активность, с которой связывают гепатотоксичность хлорированных углеводородов. Токсины, образующиеся в реакциях радикальноцепного окисления, индуцируют в ретикулоцитах
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
(клетках Купфера) и нейтрофилах «кислородный взрыв», образование АФК и высвобождение цитокинов, что увеличивает гепатотоксичность.
С учетом современной структуры этиологических факторов, инициирующих развитие острых токсических поражений печени, преобладают этанол и лекарственные препараты [11]. В то же время, промышленные токсиканты являются самыми распространенными факторами токсического поражения печени у людей [2,3]. Наибольшее значение, с токсикологической точки зрения, имеют хлорированные углеводороды - тетрахлорметан (ТХМ) и дихлорэтан (ДХЭ) [2]. Механизмы гепатотоксичности ТХМ связывают с его прямым ингибирующим влиянием на клеточные мембраны и мультиферментную систему цитохрома Р-450 зависимых монооксигеназ, основная функция которой заключается в превращении гидрофобных липофильных молекул в их полярные водорастворимые аналоги. Образующиеся метаболиты превращаются в ещё более полярные и легко экскретируе-мые соединения при участии ферментных систем II фазы биотрансформации: глу-татион-Б-трансферазы, глутатионпероксидазы, сульфотрансферазы, эпоксигидро-лазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, глутатионредуктазы и др. [3,10,12].
При участии цитохрома Р-450 в ходе монооксигенирования ксенобиотиков образуются реактивные метаболиты, реализующие специфические эффекты, в то же время осуществляется выведение токсических продуктов из организма путем реакций конъюгирования. На основании этих представлений сформировано положение о том, что подавление монооксигеназ, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков снижает их биологическую активность не только за счет индукции резистентности, но и в результате неблагоприятного воздействия на метаболические превращения [13]. Ингибирование монооксигеназ сопровождается как снижением специфической активности, так и увеличением проявлений их токсического действия [3,10]. В результате развивается печеночная недостаточность со снижением детоксицирующей функции печени, что способствует поддержанию в крови высоких концентраций ксенобиотиков и их активированных метаболитов - так формируется порочный круг органных поражений.
Таким образом, независимо от повреждающего фактора: ТХМ или ПХБ, одним из первых звеньев в цепочке патологических нарушений (токсогенеза) является мембраноповреждающий эффект, который приводит к расстройству функционирования каскада микросомальных и митохондриальных ферментов, участвующих в поддержании гомеостаза клетки, её репарации и элиминации ксенобиотиков (или их метаболитов) [14].
Следующим этапом становится нарушение энергообразования в клетке и, как следствие, избыточное образование свободных радикалов, что в свою очередь приводит к двум типичным интегральным механизмам повреждения и гибели клеток: гипоксическому и свободнорадикальному некробиозу. Возникший порочный круг не дает возможности гепатоцитам реализовать механизмы естественной ци-топротекции [9,15].
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
С точки зрения фармакологической коррекции, весьма существенной помощью для клеток печени являются два основных принципа:
1) восстановление энергетического обеспечения (энергокоррекция);
2) антиоксидантная цитопротекция.
Таким образом, несмотря на различные этиологические факторы при остром токсическом поражении печени, имеют место цитолиз, обусловленный начальными механизмами гипоксического и свободнорадикального некробиоза.
Защитное действие антиоксидантов в отношении клеток печени изучено на различных экспериментальных моделях токсического повреждения печени ТХМ или ПХБ-содержащими препаратами, включая «Совтол-1» и Совол [16-19]. Гепа-топротективный эффект большинства исследованных препаратов связывают с их антирадикальными свойствами - уменьшением активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повышением устойчивости клеток печени к свободнорадикаль-ным процессам [12,20,21]. Указанный эффект наиболее полно исследован на моделях экспериментального токсического гепатита, гепато-ренального синдрома, индуцированных ТХМ [1,22,23], а также токсической гепатопатии и токсического цирроза печени, индуцированного ПХБ-содержащими препаратом «Совтол-1» [18,24]. Моделируемые с использованием ТХМ экспериментальные поражения печени по биохимическим и морфологическим характеристикам близки к острым поражениям печени различной этиологии у человека. В механизме действия ТХМ на мембраны гепатоцитов одним из ведущих факторов является микросомальное преобразование при участии CYP2Е1, которое ведет к накоплению свободных радикалов кислорода, и активация процессов ПОЛ. Ингибирование окислительного стресса антиоксидантами ограничивает выраженность повреждений печени и депрессию механизмов антиоксидантной защиты [25]. Гепатопротективный эффект антиоксидантов реализуется и в другой экспериментальной модели - токсической гепатопатии, токсического цирроза печени - интоксикации ПХБ-содержа-щим препаратом «Совтол-1», при которой образование свободных радикалов расценивается как лидирующий механизм повреждения печени [2]. Механизмы анти-оксидантного действия пиримидинов, их молекулярных комплексов, содержащих различные метаболиты, активно изучаются. Высказывается мнение о способности пиримидинов удалять свободные радикалы и/или осуществлять их инактивацию [23]. Анализ антиоксидантных свойств глицирризиновой кислоты показал, что она не является «ловушкой радикалов», т.е. не обладает прямой (истиной) антирадикальной активностью: К7-константа скорости взаимодействия указанного соединения с радикалами этилбензола в модельной химической системе «этилбен-зол-ледяная уксусная кислота» близка к нулю [19]. В то же время, имеются данные о том, что глицирризиновая кислота не влияет на продукцию АФК активированными нейтрофилами, подавляет эту продукцию при инкубации с фагоцитами, активированными форболовым эфиром и лигандом специфических рецепторов на их мембране - хемотоксическим пептидом №фтормил-Мет-Лей-Фен. На основа-
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
нии этих данных сделан вывод о том, что ограничивающее действие глицирризи-новой кислоты на генерацию АФК связано с блокадой передачи рецепторного сигнала на НАДФ-Н-оксидазу или с ингибирующим влиянием на протеинкиназу С.
Влияние глицирризиновой кислоты на окислительный статус клетки возможен и через регуляцию активности монооксидазной системы. В литературе имеются данные о возможности реализации антиоксидантного эффекта тритерпе-ноидов и на геномном уровне. В частности, показано снижение в гепатоцитах мРНК CYP2Е1 - главного прооксидантного изофермента цитохрома Р-450 - под влиянием Р-глицирризиновой кислоты [6]. Принципиальная возможность антиок-сидантного действия на геномном уровне недавно установлена нами и для окси-метилурацила [26].
При оценке гепатотоксичности хлорированных углеводородов, в том числе ТХМ, ДХЭ, ПХБ-содержащего препарата «Совтола-1», и комбинации «Совтол-1 + этанол», основное внимание уделяется способности токсикантов индуцировать окислительный стресс [2,12,19]. Это находит экспериментальное подтверждение данными об ограничении повреждений печени и почек, вызванных ТХМ и ДХЭ, при использовании антиоксидантов: оксиметилурацила [25], дибунола [2], ацетил-цистеина [27], а-токоферола [19]. Применение данных препаратов способствовало сохранению структуры гепатоцитов, активности каталазы, супероксиддисмутазы, уровня восстановленного глутатиона, БН-групп, а также подавляло накопление в ткани печени продуктов ПОЛ - диеновых и триеновых конъюгатов, ТБК - реагирующих продуктов.
Защитное действие оксиметилурацила на фоне применения ПХБ-содержа-щего препарата «Совол» продемонстрировано и в отношении клеток репродуктивной системы [16], что свидетельствует об универсальном значении перекисно-го окисления липидов в патогенезе повреждений клеток ПХБ. Аналогичная защита была обнаружена при использовании комплексных соединений «оксиметилура-цил + сукцинат натрия», «оксиметилурацил + аскорбат», проявляясь в ограничении активности процессов ПОЛ в клетках печени, почек, желудка, кишечника, в полушариях головного мозга, миокарда в сочетании с меньшим приростом ТБК-реагирующих продуктов и поддержанием уровня восстановленного глутатиона в эритроцитах [14,22,23,28-31].
Комплексное соединение оксиметилурацила, содержащее сукцинат натрия, способствовало восстановлению белоксинтезирующей функции печени благодаря мембраностабилизирующему действию, что доказывается оценкой состояния ПОЛ-антиокидантная система (АОС) [23,28].
Коррекция (ограничение) гепатотоксичности экотоксикантов антиоксидан-тами является актуальной научной задачей. Арсенал таких средств достаточно широк и представлен природными и синтетическими антиоксидантами [3,5,32,33]. Среди последних важное значение приобретают производные пиримидина - син-
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
тез, безопасность, доступность и биологическая активность которых определили их широкое применение в медицинской практике [15,34,35].
Антиоксидантные, а затем и мембранопротективные свойства у оксимети-лурацила впервые были обнаружены В.А.Мышкиным в экспериментах in vitro и in vivo, что позволило в дальнейшем успешно развивать это направление исследований, используя различные экспериментальные модели интоксикаций и химически индуцированные виды патологии [2,12,14,19-21,23-30,34-37].
Наиболее активное соединение 5-гидрокси-6-метилурацил (оксиметилура-цил) стимулирует иммунитет, регенераторные процессы, оказывает анаболический, антикатаболический эффекты, активирует некоторые ферменты антиокси-дантной защиты, подавляет альтерацию и экссудацию, регулирует процессы сво-боднорадикального окисления липидов, стабилизирует мембраны клеток и орга-нел, усиливает активность АТФ-аз, является «ловушкой радикалов», защищает биоструктуры от активных форм кислорода и токсичных перекисных соединений.
Препарат повышает неспецифическую резистентность организма, оказывает антитоксическое, анаболическое, стресспротекторное действие, обладает гепато- и панкреопротекторной активностью, оказывает ноотропное, кардиотоническое, ак-топротекторное действия и проявляет радиозащитные свойства [2,12,25,38-41].
В меньшей степени исследованы другие антиоксиданты пиримидиновой структуры - 5-аминоурацил, 5-амино-6-метилурацил, 5-гидрокси-1,3,6-триметилу-рацил, а также комплексные соединения производных 5-гидрокси-6-метилурацила с полифункциональными карбоновыми кислотами - янтарной, фумаровой, аскорбиновой, лимонной, также проявляющими антиоксидантную активность [20,28,34].
В фармакологической коррекции токсических повреждений, вызванных свободнорадикальными процессами, успех в изыскании эффективных антиокси-дантов может быть достигнут лишь при условии выяснения характера проокси-дантного действия ядов, природы необходимого при этом антиоксидантного воздействия и учета общих механизмов токсичности. Только при таком подходе эти препараты могут быть причислены к истинным средствам патогенетической терапии. Накопленный опыт свидетельствует о чрезвычайной сложности этой проблемы. К химическим веществам, обладающим антиоксидантной активностью, относится огромное число соединений. Механизм их антиоксидантного действия весьма разнообразен. Часть из них устраняет убыль природных антиоксидантов. Так действуют а-токоферол, тиолы, каротиноиды. Некоторые из них активируют су-пероксиддисмутазу, стимулируя тем самым перевод высокотоксического супероксидного анионрадикала в менее токсичную перекись водорода. Применение таких антиоксидантов целесообразно при интоксикациях ядами, угнетающими активность супероксиддисмутазы. Другие антиоксиданты осуществляют свой эффект, взаимодействуя с теми или иными активными формами кислорода. Наконец, многочисленные антиоксиданты обладают в той или иной степени комплексообра-
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
зующими свойствами и, взаимодействуя с микроэлементами, тормозят их биокаталитическое действие, угнетая активность ряда ферментов [12,15,21,42-44].
Ниже представлены обобщающие сведения об антиоксидантных эффектах производных пиримидина при различных формах токсического процесса с момента установления в 1982 году у 5-гидрокси-6-метилурацила антиоксидантных свойств (таблица). Данные о наличии самостоятельной антиоксидантной активности у исследованных производных пиримидина и особенностях механизма их действия получены на основе комплексного изучения их влияния на свободнорадикальные процессы в модельных системах различной сложностив совокупности с антиок-сидантной защитой, проявляемой препаратами in vivo.
Таблица - Антиоксидантные эффекты производных пиримидина при различных формах токсического процесса [2,12,19-25,27-31,36,37,45]
№ Соединение Модель Параметры антиоксидантногоэффекта
пп активность перекисного окисления липидов, локализация, показатели год обнаружения
1 2 3 4 5
1 5-гидрокси-6- острое Подавление активности 1982
метилурацил отравление крыс зоманом перекисного окисления липидов в полушариях мозга, ТБК-реагирующие продукты
2 5-гидрокси-6-метилурацил+ атропин то же Подавление активности перекисного окисления липидов в полушариях мозга, ТБК-реагирующие продукты 1982
3 5-гидрокси-6-метилурацил + ИТ-229 то же Подавление гиперактивности перекисного окисления липидов в полушариях мозга, ТБК-реагирующие продукты 1982
4 5-гидрокси-6- острое от- Ограничение гиперактивации 1982
метилурацил равление крыс дихлор-диэтил-сульфидом перекисного окисления липидов в полушариях мозга, ТБК-реагирующие продукты, диеновые конъюгаты
5 5-гидрокси-6- острое Регулирующий эффект на 1989
метилурацил+ отравление перекисного окисления липидов
атропин крыс карбофосом (подавление активности-активация) в головном мозг, диеновые конъюгаты, шиффовы основания
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
1 2 3 4 5
6 5-гидрокси-6-метилурацил+ атропин то же Подавление гиперактивации перекисного окисления липидов в миокарде крыс (диеновые конъюгаты, шиффовы основания) 1989
7 5-гидрокси-6- подострая Ограничение гиперактивности 1994
метилурацил интоксикация крыс ПХБ-содер- жащим препаратом «Совтол-1» перекисного окисления липидов в печени крыс (ТБК-реагирующие продукты). Нормализация активности каталазы
8 5- острая Подавление гиперактивации 1994
аминоурацил интоксикация крыс натрия нитритом перекисного окисления липидов в эритроцитах, полушариях гол.мозга (диеновые конъюгаты, шиффовы основания)
9 5-амино-6- подострая Ограничение активации пере- 1994
метилурацил интоксикация крыс натрия нитритом кисного окисления липидов в эритроцитах, полушариях головного мозга, нормализация активности супероксиддисму-тазы
10 5-гидрокси-6- острая Подавление гиперактивации 1994
метилурацил интоксикация крыс натрия нитритом перекисного окисления липидов в эритроцитах, полушариях гол.мозга (диеновые конъюгаты, шиффовы основания)
11 5-гидрокси-6- подострая Ограничение активации 1994
метилурацил интоксикация крыс натрия нитритом перекисного окисления липидов в эритроцитах, полушариях гол.мозга (диеновые конъюгаты, шиффовы основания). Сохранение активности ферментативного звена антиок-сидантной системы (каталазы, супероксиддисмутазы)
12 5-гидрокси-6- подострая Ограничение активации 1998
метилурацил интоксика- перекисного окисления липидов
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
1 2 3 4 5
ция крыс в эритроцитах, полушариях
карбофосом гол.мозга (диеновые конъюгаты, шиффовы основания), печени
13 5-гидрокси-6- острая Ограничение активации 1998
метилурацил интоксикация крыс этанолом перекисного окисления липидов в эритроцитах, печени, полушариях гол.мозга (шиффовы основания, ТБК-реагирующие продукты)
14 5~гидрокси-6- гепатопатии Нормализация активности 1998
метилурацил у рабочих цеха по производст ву хлорфе- нола п/о «Химпром» перекисного окисления липидов в крови, снижение уровня активации перекисного окисления липидов в печени (ТБК-реагирующие продукты)
15 5-гидрокси-6- отдаленный Сохранение активности 1998
метилурацил+ летальный перекисного окисления липидов
атропин эффект карбофоса в полушариях головного мозга на 42-е -43-и сутки после введения крысам токсической дозы карбофоса (диеновые конъюгаты)
16 5-гидрокси-6- острый ток- Подавление гиперактивности 2000
метилурацил сический гепатит, моделируемый тетрахлор-метаном перекисного окисления липидов в ткани печени (диеновые конъюгаты, ТБК- реагирующие продукты), сохранение активности каталазы
17 5-гидрокси-6- подострый Подавление гиперактивности 2000
метилурацил токсический гепатит, моделируемый дихлорэтаном перекисного окисления липидов в ткани печени (диеновые конъюгаты, ТБК- реагирующие продукты)
18 Комплекс подострый Нормализация активности 2000
1,3,6-триметил токсичес- перекисного окисления липидов
-5-гидроксиу- кий гепа- в ткани печени (диеновые
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
1 2 3 4 5
рацил+натрия тит, моде- конъюгаты, ТБК- реагирующие
сукцинат лируемым дихлорэтаном продукты), восстановление активности супероксиддисмута-зы, глутатионпероксидазы
19 Комплекс токсическая Нормализация активности 2000
1,3,6-триметил гепатопатия, перекисного окисления липидов
-5-гидроксиу- моделируе- и ткани печени (диеновые
рацил+натрия мая ПХБ- конъюгаты, ТБК- реагирующие
сукцинат содержащим препаратом «Совтол-1» продукты)
20 Комплекс токсическая Нормализация активности 2000
5-гидрокси-6- гепатопатия, перекисного окисления липидов
метилурацил+ моделируе- в ткани печени (диеновые
глутатион мая ПХБ-содержащим препаратом «Совтол-1» конъюгаты, шиффовы основания), сохранение активности каталазы; уровня SН-групп
21 5-гидрокси-6- острая Снижение гиперактивности 2002
метилурацил+ интоксика- перекисного окисления липидов
триовит ция 2,4-дихлорфе-нолом в крови и печени по показателям диеновых конъюгатов, ТБК- реагирующих продуктов
22 5-гидрокси-6- подострая Нормализация активности 2009
метилурацил+ интоксика- перекисного окисления липи-
ацетилцистеин ция ПХБ-содержащим препаратом «Совол» дов, восстановление активности ферментативного и неферментативного звеньев антиокси-дантной защиты в печени крыс
23 5-гидрокси-6- подострая Нормализация активности 2002
метилурацил+ интоксика- перекисного окисления липидов
мильгамма ция 2,4-дихлорфе-нолом в крови, ткани печени (диеновые конъюгаты, шиффовы основания)
24 5-гидрокси-6- подострая Нормализация активности 2002
метилурацил интоксикация орто-хлорфено-лом перекисного окисления липидов в крови, в ткани печени (диеновые конъюгаты, шиффовы основания)
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
1 2 3 4 5
25 Комплексное подострая Повышение выживаемости, 2006-
соединение интоксика- нормализация перекисного 2008
5-гидрокси-6- ция тетра- окисления липидов в печени,
метилурацил+ хлорметан+ эритроцитах крыс (диеновые
натрия острая конъюгаты, шиффовы
сукцинат гипоксичес-кая гипоксия старых крыс основания)
26 5-гидрокси-6- гепаторе- Нормализация активности 2010-
метилурацил нальный перекисного окисления липидов 2014
+натрия синдром, в ткани печени и почек
сукцинат моделируе- (диеновые конъюгаты, шиффо-
комплексное мый вы основания) у крыс
соединение тетрахлор-метаном
Использование такого методического подхода с учетом анализа общих механизмов токсичности модельных ядов позволяет констатировать у некоторых пи-римидинов истинные антиоксидантные свойства и расширить их применение по новым показаниям и пополнить ряд антиоксидантов.
В рамках единого комплексного подхода исследованы антиоксидантные свойства 5-гидрокси-6-метилурацила, 5-амино-6-метилурацила, 5-амино-урацила, 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацила, комплексного соединения 5-гидрокси-6-мети-лурацила с натрия сукцинатом, а также комбинаций 5-гидрокси-6-метилурацила с атропином, холинолитиком ИТ-229, сукцинатом, ацетилцистеином при различных формах токсического процесса, сопровождающихся активацией (гиперактивацией) ПОЛ и нарушением функционирования АОС [36].
Установлено, что исследованные производные пиримидина являются эффективными средствами коррекции ПОЛ в органах и тканях животных, которым вводились ксенобиотики в токсических дозах. Обосновано новое применение препарата оксиметилурацил (5-гидрокси-6-метилурацил) в качестве гепатопротекто-ра. По-видимому, этим не ограничиваются фармакологические свойства оксиме-тилурацила, его «фармакологическое меню», и можно надеяться, что это сравнительно простая молекула еще будет привлекать внимание исследователей [31].Це-лесообразны также исследования антиоксидантной и гепатопротекторной эффективности комбинаций оксиметилурацила с препаратами, содержащими сукцинат и другими средствами, обладающими антиоксидантным, антигипоксическим и антитоксическим действием (препаратами витаминов, гепатопротекторами и др.). Перспективны исследования по дальнейшему изучению механизмов антиокси-ISSN 1727-9712 Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
дантного действия производных пиримидина, а также по синтезу новых структур, пригодных для парентерального применения [15,33,34,46-49].
В обзоре проанализированы, главным образом, экспериментальные подходы к ограничению гепатотоксичности производственных экотоксикантов. Новым аспектом этой проблемы является обоснование дальнейших доклинических и клинических исследований оригинальных антиоксидантов пиримидиновой структуры и комплексных соединений пиримидинов с сукцинатом, аскорбатом, глутатионом и ацетилцистеином в качестве средств защиты от гепатотоксичности хлорированных углеводородов и полихлорированных бифенилов. Комбинации оксиметилу-рацила с профессиональными гепатопротекторами - перспективное направление повышения эффективности гепатоцитопротекции.
Литература
1. Черешнев В.А., Мышкин В.А, Еникеев Д.А. Гепатопротекция при химических воздействиях: Монография. - Москва-Уфа, 2012. - 202 с.
2. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Ибатуллина Р.Б. Поражение печени химическими веществами. Функционально-метаболические нарушения, фармакологическая коррекция. - Уфа: Гилем, 2007. - 177 с.
3. Есауленко Е.Е. Гепатопротекторные свойства и метаболические эффекты липофильных продуктов растительного происхождения в эксперименте: Дисс. докт. биол. наук. - Краснодар; 2014. - 277 с.
4. Халепо А.Н., Уланова И.П. и др. Исследование процессов повреждения механизмов защиты при воздействии химического фактора // В сб. тр. института медицины труда РАМН «Актуальные проблемы медицины труда». - М., 2001. -С.25-73.
5. Королева Л.Р. Современные гепатопротекторы // Рос. мед. журнал. -2005. - №2. - С.35-37.
6. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.
7. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека. - 2003. - №10. - С.47-52.
8. Венгеровский А.И., Маркова И.В., Саратиков А.С. Методические указания по изучению гепатозащитной активности фармакологических веществ / В кн.: Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. - С.683-691.
9. Шишкина Л.Н., Таран Ю.П., Елисеева С.В. и др. Влияние 6-метилура-цила на окислительные реакции в модельных системах различной степени сложности // Известия РАН. Серия биология. - 1992. - №3. - С.350-357.
10. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. - М.: Наука, 1975. - 326 с.
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
11. Петров А.Ю., Заплутанов В.А., Суханов Д.С., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Сравнительная оценка реамберина и мафусола на моделях острого токсического поражения печени // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2012. -№75(3). - С.21-25.
12. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Окислительный стресс и повреждение печени при химических воздействиях. - Уфа, 2010. - 175 с.
13. Гепатопротективная активность Ремаксола при хронических диффузных поражениях печени: Материалы плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного исследования. - СПб., 2009.
14. Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Гипотетическая схема патогенеза ПХБ-ин-дуцированного повреждения печени / В кн.: Труды V Всеросс.науч.-практ. конф. с междун. участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». -Новосибирск, 2013. - С.81-84.
15. Гимадиева А.Р., Мышкин В.А., Мустафин А.Г., Чернышенко Ю.Н., Толстиков Г.А. 5-Амино-6-метилурацил - перспективный антиоксидант пирими-диновой структуры: Доклады академии наук. - 2013. - №448(4). - С.1-3.
16. Аглетдинов Э.Ф., Никоноров А.А., Камилов Ф.Х. Фармакологическая коррекция тестикулярных эффектов полихлорированных бифенилов в эксперименте // Гигиена и санитария. - 2009. - №4. - С.68-70.
17. Волкова Е.С. Исследование гепатозащитной эффективности оксимети-лурацила при экспериментальной интоксикации полихлорированными бифенила-ми и алкоголизации: Автореф. ... канд. биол. наук. - Уфа, 1997. - 20 с.
18. Якупова Л.Р., Иванова А.В., Сафиуллин Р.Л., Гимадиева А.Р. и др. Ингибирующее влияние производных 6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана // Изв. РАН. Серия химия. - 2010. - №3. - С.507-511.
19. Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Антиоксидантная коррекция отравлений. -Уфа, 2009. - 393 с.
20. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Чернышенко Ю.Н., Гимадиева А.Р. и др. Антигипоксическая активность новых соединений, содержащих сукцинат / В кн.: Материалы Всеросс. науч.-практ. конф. с междун. участием «Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда». - Уфа, 2010. - С.211-214.
21. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф. Коррекция перекисного окисления липидов при повреждающих воздействиях (гепатотропные яды, гипоксия, стресс). - Уфа, 2012. - 161 с.
22.Мышкин В.А., Репина Э.Ф., Бакиров А.Б., Тимашева Г.В. Гепатопротек-ция при токсическом поражении печени: сравнительные эффекты оксиметилу-рацила и бемитила / В кн.: Материалы 49-ой науч.-практ. конф. с междун. участ. «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология». - Новокузнецк, 2014. - С.169-173.
23. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Игбаев Р.К. Оксиметилура-цил в качестве антиоксидантного средства при активации перекисного окисления
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
липидов токсическим фактором: Информационно-методическое письмо. - Уфа, 2014. - 11 с.
24. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Ибатуллина Р.Б. Полихлорированные би-фенилы: моделирование и патогенез гепатотоксического действия // Вестник Российской академии естественных наук. - 2007. - №7(2). - С.46-51.
25. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р. Гепатопро-текция с применением оксиметилурацила: Информационно-методическое письмо.
- Уфа, 2013. - 11 с.
26. Кудояров Э.Р., Каримов Д.О., Багаутдинова Э.Г., Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Репарационное действие оксиметилурацилана модели генотоксичес-кого воздействия in vitro / Современные проблемы гигиены и медицины труда: В кн.: Материалы Всеросс. конф. - Уфа, 2015. - С.496-498.
27. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Некоторые подходы к лекарственной коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков / В кн.: Сб. науч. тр. Всеросс. науч.-практ. конф. «Нефть и здоровье». - Уфа, 2009. - С.233-236.
28. Мышкин В.А., Галимов Д.М., Еникеев Д.А., Гимадиева А.Р., Идрисова Л.Т. Лечебное действие комплекса «оксиметилурацил + натрия сукцинат» при экспериментальном поражении печени ПХБ-содержащим препаратом «Совтол-1» // Фундаментальные исследования. - 2013. - №7. - С.598-601.
29. Мышкин В.А., Репина Э.Ф., Галимов Д.М. и др., Уроканиназемия в качестве биохимического маркера поражений печени ПХБ-содержащим препаратом «Совтол-1» и эффективность ее коррекции метаболическими средствами / В кн.: Сб. науч. тр. Всеросс. науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора «Актуальные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения». - Уфа, 2013. - С.163-166.
30. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Игбаев Р.К. Антитоксические свойства производных пиримидина // Фундаментальные исследования. - 2014. - №11. - С.945-950.
31. Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Антиоксиданты пиримидиновой структуры в качестве средств коррекции перекисного окисления липидов, индуцированного токсическим фактором // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. -№5. - С.143-146.
32. Бакиров А.Б., Мышкин В.А., Репина Э.Ф. Сравнительный анализ гепа-топротекторной активности оксиметилурацила и карсила при поражении печении промышленными токсикантами // Гигиена труда и медицинская экология. - 2014.
- №44(3). - С.53-59.
33. Выштакалюк А.Б., Назаров Н.Г., Зуева И.В., Ланцова А.В. и др. Исследование гепатопротективных свойств «ксимедона» // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2013. - №5. - С.595- 598.
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
34. Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г. Синтез, модификации и биологическая активность урацилов. - Уфа: Гилем, 2013.
- 176 с.
35. Измайлов С.Г., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. - Нижний Новгород: НГМА, 2001. - 185 с.
36. Мышкин В.А. Бакиров А.Б. Оксиметилурацил. Очерки экспериментальной фармакологии. - Уфа; 2001. - 218 с.
37. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф. Современные направления коррекции гепатотоксического действия // Медицинский вестник Башкортостана.
- 2011. - №6. - С.131-136.
38. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег. Баш. гос. мед. университет. Научно-производственное объединение «Башбиомед», 2004.
39. Сакаева Д.Д. Оксиметилурацил как стимулятор лейкопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей / В кн.: Материалы 4 Всеросс. науч. семинара и молодежной науч. школы «Химия и медицина». - Уфа, 2003. - С. 15-16.
40. Сакаева Д.Д. Оксиметилурацил как корректор осложнений химиотерапии злокачественных опухолей // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - №67(1). - С.51-53.
41. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены: Руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2008. - 131 с.
42. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Антиокислительная активность производных урацила // Кинетика и катализ. - 2011. - №52(1). - С.3-7.
43. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Кривоногов В.П. и др. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Хим-фарм. журнал. - 2000. - №34(2). - С.28-30.
44. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. - М., 2007. - 136 с.
45. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Галимов Д.М. Мочевыде-лительная функция и состояние антиоксидантной системы почек крыс при моделировании некоторых форм патологии Совтолом-1 // Фундаментальные исследования. - 2013. - №2. - С. 129-131.
46. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Богданова А.Ш., Рябчинская Л.А., Муфаза-лова Н.А. и др. Проблема взаимодействия иммуномодуляторов с другими лекарственными препаратами / В кн.: Сб. тезисов 1-го съезда Росс, научн. общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств». - Волгоград, 1995. - С.13.
47. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Красилова И.Л., Богданова А.Ш., Муфаза-лова Н.А., Сакаева Д.Д. Комбинированное применение иммуностимуляторов с другими лекарственными препаратами / В кн.: Проблемы теоретической медицины. - Уфа, 1997. - С.47-51.
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
48. Чернышенко Ю.Н., Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б. и др. Влияние сукцината оксиметилурацила на метаболические процессы в печени при экспериментальной интоксикации полихлорированными бифенилами / В кн.: Сб. статей научно-практич. конф., посв. 70-летию НГМА «Современные проблемы фармакологии и фармации». - Новосибирск, 2005. - С. 54-56.
49. Чернышенко Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью: Дисс. ... канд. хим. наук. - Уфа, 2008. -133 с.
Тужырым
Гепатоуытты туракты органикалык ластаушылардыц оксидативтж керсет-кiштерiне жэне оныц ету жолдарына талдау жасадды. Оксиметилурацилге (5-гидро-6-метилурацил) ерекше кецiд белшдь Бауырдыц токсикалык закымдануына сукцинат, аскорбат, фумарат, глутатион жэне ацетилцистеинмен пиримидиндер-дщ кешендi коспаларына жэне пиримидиндердiц гепатокорFаушы эсер етуiне жэне антиоксиданткы курамына жYргiзiдген жалпылама зерттеудщ нэтижедерi керсетшген. Гепатоуытты туракты органикалык заттардын -хлорлаетан кемiртек жэне подихдорданFан бифенилдерден корFаушы курал ретiнде пиримидиндер не-лзщде жана бiркедкi антиоксиданттарFа эрi карай зерттеу жYргiзу Yшiн негiздеме болды.
Tyumdi свздер: гепатоуыттылык, оксидативтiк куйзелю, туынды пиримидина, гепатотоксиканттар, оксиметилурацил, антиоксиданттар, майлардын аскынтотыгуы
Summary
The analysis of oxidative manifestations of hepatotoxicity of persistent organic pollutants and the ways of its overcoming. Special attention is paid to oxymethyluracil (5-hydro-6-methyluracil). The generalized results of studies hepatoprotective effects and antioxidant properties of pyrimidines and complex compounds, the pyrimidines with succinate, ascorbate, fumarate, glutathione and acetyl in a model of toxic liver injury. The substantiation of further research original new antioxidants on the basis of pyrimidines as a means of protection against the hepatotoxicity of persistent organic pollutants - chlorinated hydrocarbons and polychlorinated biphenyls.
Key words: hepatotoxicity, oxidative stress, derivatives of pyrimidine, hepatotoxicity, oxymethyluracil, antioxidants, lipid peroxidation
ISSN 1727-9712
Гигиена труда и медицинская экология. №3 (52), 2016
