CC BY
36
«Дни иммунологии в СПб 2015» Immunology Days in St. Petersburg 2015
Медицинская Иммунология Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ «ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС» ПРОГРАММИРУET РАЗВИТИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Захарова Л.А., Извольская М.С., Шарова В.С., Воронова С.Н.
ФГБУНИнститут биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва, Россия
Введение. В процессе развития иммунная и нейроэн-докринная системы отвечают на воздействия различных стрессогенных стимулов. Значимый фактор риска, программирующий структуру и функции этих систем — перинатальный "иммунологический стресс", вызванный вирусным или бактериальным инфицированием. Известно негативное влияние бактериального эндотоксина ЛПС, на развитие моноаминергической системы мозга. Индуцируя иммунный ответ у матери, ЛПС способен изменять концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в различных органах плода, что служит основой возникновения у потомства иммунологических, психоневрологических и метаболических расстройств. Воздействия ЛПС в перинатальный период развития вызывают у половозрелых крыс уменьшение массы семенников, нарушения полового поведения, замедление половой зрелости. Однако данные о влиянии воспаления на развитие гипоталамо-гипофизарно-репродуктивной системы (ГГРС) плода и ее функционирование в половозрелом возрасте единичны.
Цель работы — исследование морфогенетического влияния ЛПС на развитие гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ)-продуцирующей системы у крыс и мышей и функциональное состояние ГГРС у потомства. Задачи: влияние ЛПС на миграцию ГРГ-нейронов в гипоталамус у плодов, на уровень провоспалительных цитокинов в биологических жидкостях матери и плодов и экспрессию рецепторов к цитокинам, влияющих на их миграцию, а также на функционирование ГГРС у потомства крыс.
Материалы и методы. В экспериментах были использованы беременные мыши линии Balb/c и крысы Wistar. ЛПС (E. coli) вводили в/б крысам (18 мкг/кг) и мышам
(45 мкг/кг) на 12-й день беременности. Динамику миграции ГРГ-нейронов и рецепторы к цитокинам оценивали иммуногистохимически. Уровень цитокинов определяли во временной динамике после введения ЛПС в крови, ам-ниотической и спинномозговой жидкостях матери и плодов с помощью проточной цитометрии. Содержание ГРГ, гонадотропинов и половых стероидов оценивали с помощью РИА и ИФА. Статистическую обработку данных проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксона.
Основные результаты. Введение ЛПС самкам мышей или крыс на 12-ый день эмбрионального развития (Э12), в период образования предшественников ГРГ-нейронов, приводит к снижению темпов их интраназальной миграции в мозг. Возможным механизмом регуляции миграции ГРГ-нейронов является усиление синтеза провоспали-тельных цитокинов. Через 1,5-3 часа после введения ЛПС уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6, МСР-1, ФНОа и ЛИФ увеличивался в биологических жидкостях матери и плодов: в крови и амниотической жидкости в 10-40 раз, в спинномозговой жидкости плодов в 2-10 раз. Незначительное увеличение их уровня сохранялось до 24 часов. На Э12-15 в назальной мезенхиме и на пути миграции ГРГ-нейронов на обонятельных и вомерона-зальных нервах выявлена экспрессия рецепторов к ЛИФ и ИЛ-6, соответственно. Пренатальное воздействие ЛПС приводило к гипофункции ГГРС у половозрелого потомства: снижению концентрации ГРГ в гипоталамусе, гона-дотропинов в гипофизе, половых стероидов на периферии, а также к подавлению репродуктивной способности самцов и самок.
Заключение. Исходя из приведенных данных, активация иммунной системы матери бактериальным эндотоксином вызывает как у матери, так и плодов повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов, подавляющих интраназальную миграцию ГРГ-нейронов в мозг. Появление ГРГ-нейронов в гипоталамусе с опозданием изменяет, по-видимому, формирование необходимых ак-сональных связей в ГГРС, что приводит к нарушениям в ее функционировании.
