CC BY
19
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Прегравидарные «тернии» антирецидивной фармакотерапии после миомэктомии
1 Перинатальный центр, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодар-
ского края, 350040, г. Краснодар, Российская Федерация
2 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Хорольский В.А.1, Новикова В.А.2
Резюме
Цель исследования - оценка особенностей прегравидарной подготовки после органосохраняющей хирургической и антирецидивной фармакологической терапии миомы матки (ММ).
Материал и методы. Выполнено проспективное когортное исследование. Клинические базы: перинатальный центр ГБУЗ «ККБ № 2» Минздрава Краснодарского края, перинатальный центр ГБУЗ «ДККБ» Минздрава Краснодарского края. Период исследования: 2014-2019 гг. Отобраны 150 женщин репродуктивного возраста со спонтанно наступившей беременностью после лапароскопической миомэктомии (МЭ) и курса антирецидивной терапии.
Результаты. После удаления миоматозных узлов (1-5, максимальный диаметр - 150 мм) и оставшихся неудаленными от 1 до 5 узлов по причине перешеечной локализации или малых размеров в качестве антирецидивной терапии использовался мифепристон (58%). 3-месячный курс антирецидивной терапии обеспечил снижение числа и уменьшение размеров оставшихся миоматозных узлов (с 2,25+1,02 до 0,91+0,68, р<0,001), вплоть до полного исчезновения части из них. Рост оставшихся миоматозных узлов на фоне последующего приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК), низ-кодозированных, содержащих гестаген с антипролиферативной активностью (дроспиренон, диеногест) не наблюдался, размеры узлов почти двукратно уменьшились (с 15,81+2,68 до 8,94+5,49 мм, р<0,001). Это обеспечило значимое уменьшение (р<0,001) максимального размера оставшихся миоматозных узлов в сравнении с таковыми после МЭ.
Наибольшей динамикой (более чем двукратное уменьшение размера узла) характеризовался улипри-стала ацетат. Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед условно фертильным циклом в среднем не превышал 10,0 мм, а прием улипристала ацетата (п=0,04) позволил достичь их наименьших размеров - 7,63+5,70 мм.
Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) наблюдалась у 72% женщин когорты. Наибольшая вероятность ДДМЖ сопряжена с выбором необходимых для назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ); больше ассоциирована с мифепристоном в сравнении с улипристала ацетатом (отношение шансов 3,92, 95% доверительный интервал 1,80-8,55). Прием аГнРГ сопряжен с полным исчезновением признаков ДДМЖ, прием мифепристона или улипристала ацетата - с ее дебютом. Прием КОК в первые 3 мес ассоциирован с увеличением клинических и/или ультразвуковых (УЗ) признаков диффузной мастопатии, числа мелких кист, частота которых к сроку отмены КОК постепенно возвращалась к исходным показателям или же уменьшалась.
УЗ-толщина эндометрия после приема мифепристона и улипристала ацетата значительно превышала аналогичные показатели после приема аГнРГ; после 3 мес приема КОК отмечалась ее нормализация. Число фертильных циклов составляло 3,58+1,61 (от 1 до 8); примерно у 1/2 женщин беременность наступила во 2-м (20%), 3-м (29,33%) фертильных циклах после завершения приема КОК. Был обеспечен минимальный возраст рубца на матке не менее 12 мес, максимум - 22 мес, в среднем - 15,93+1,83 мес. Сопряженности возраста рубца на матке после МЭ с требуемой антирецидивной терапией не установлено.
Заключение. МЭ является этапом персонализированной прегравидарной подготовки у женщин с ММ, подразумевает не только соблюдение современных интраоперационных методик, но и таргетный выбор антирецидивной терапии и обеспечение условий для репарации миометрия сроком не менее чем 12 мес
Ключевые слова:
миома матки; миомэктомия; антирецидивная терапия миомы матки;
комбинированные
оральные
контрацептивы;
прегравидарная
подготовка;
доброкачественная
дисплазия
молочных желез;
толщина
эндометрия
путем назначения КОК. Предложенная авторами многоэтапная прегравидарная подготовка кажется перспективной в отношении улучшения показателей здоровья женщин репродуктивного возраста, благоприятного исхода беременности и родов после органосохраняющего лечения ММ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хорольский В.А., Новикова В.А. Прегравидарные «тернии» антирецидивной фармакотерапии после мио-мэктомии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 59-66. 001: ИИрБ://^. огд/10.33029/2303-9698-2023-11^ирр1-59-66
Статья поступила в редакцию 13.12.2022. Принята в печать 10.01.2023.
Pregravidary "thorns" of anti-recurrent pharmacotherapy after myomectomy
Khorolsky V.A.1, Novikova V.A.2
1 Perinatal Center, Regional Clinical Hospital # 2, 350040, Krasnodar, Russian Federation
2 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
Abstract
The aim of the study was to assessment of the features of the pregravid lead-up after organ-preserving surgical and anti-recurrence pharmacological therapy for uterine fibroids (UF).
Material and methods. A prospective cohort study was performed. Clinical base: perinatal center of the regional clinical hospital No. 2, perinatal center of the children's regional clinical hospital. Study period: 20142019. The study included 150 women of reproductive age with spontaneous pregnancy after laparoscopic myomectomy (ME) and a course of anti-recurrence therapy. The selection was carried out individually: mifepristone, gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH agonist) or ulipristal acetate.
Results. After removal of myomatous nodes (1-5, maximum diameter 150 mm) and remaining 1 to 5 nodes not removed due to isthmus localization or small size, mifepristone was used as anti-relapse therapy (58%). A 3-month course of anti-recurrence therapy reduced the number of remaining UF nodes up to the complete disappearance of some of them (from 2.25+1.02 to 0.91+0.68, p<0.001). The growth of the remaining myomatous nodes against the background of the subsequent intake of COCs (low-dose, containing a gestagen with antiproliferative activity - drospirenone, dienogest) was not observed, the size of the nodes decreased almost two-fold (from 15.81+2.68 to 8.94+5.49 mm, p<0.001). This provided a significant decrease (p<0.001) in the maximum size of the remaining myomatous nodes in comparison with those after ME. The maximum size of the remaining myomatous nodes before the conditionally fertile cycle did not exceed 10.0 mm on average, and taking ulipristal acetate (n=0.04) made it possible to achieve their smallest size - 7.63+5.70 mm.
Benign breast dysplasia (BBD) accompanied 72% of women in the cohort. The greatest likelihood of BBD is associated with the need to GnRH agonists; more associated with mifepristone than with ulipristal acetate (OR 3.92, 95% CI 1.80-8.55). Taking GnRH agonists was associated with the complete disappearance of signs of DMDM, taking mifepristone or ulipristal acetate - with its debut. Taking COCs in the first 3 months was associated with an increase in clinical and/or ultrasound signs of diffuse mastopathy, the number of small cysts, the frequency of which by the time of COC withdrawal gradually returned to baseline or decreased.
The ultrasound thickness of the endometrium after taking mifepristone and ulipristal acetate significantly exceeded those after taking GnRH agonists; 3 months of taking COCs - led to its normalization. The number of fertile cycles was 3.58+1.61 (from 1 to 8); in 1/2 women, pregnancy occurred in the 2nd (20%), 3rd (29.33%) fertile cycles after the completion of COC use. The minimum age of the scar on the uterus was at least 12 months; the maximum was 22 months, on average 15.93+1.83 months. The association of the age of the scar on the uterus after ME with the required anti-recurrence therapy has not been established.
Conclusion. Myomectomy is a stage of personalized pregravid preparation of women with uterine fibroid, which implies not only adherence to modern intraoperative techniques, but targeted choice of anti-recurrent therapy, provision of conditions for myometrium repair for a period of at least 12 months by prescribing COCs. The multi-stage pregravid preparation of women proposed by us seems to be promising for improving the health indicators of women of reproductive age, the outcome of pregnancy and childbirth after organ-preserving treatment with UF.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Khorolsky V.A., Novikova V.A. Pregravidary "thorns" of anti-recurrent pharmacotherapy after myomectomy. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 59-66. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-59-66 (in Russian) Received 13.12.2022. Accepted 10.01.2023.
Keywords:
uterine fibroids; myomectomy; anti-recurrence therapy for uterine fibroids; combined oral contraceptives; preconception treatment; benign breast dysplasia; endometrial thickness
Миома матки (ММ) выявляется у 1/3 женщин репродуктивного возраста [1], препятствует фертиль-ности, угрожает вынашиванию беременности. Современная фармакотерапия ММ предлагает широкий выбор лекарственных средств (ЛС) [2, 3]. Таргетность терапии ММ подразумевает оценку интенсивности ее пролиферативных процессов, хотя сегодня не является обязательной. Необходимость хирургического лечения ММ [4] и возникающий рубец на матке после миомэктомии (МЭ) усугубляют репродуктивные риски.
К сожалению, до настоящего времени не регламентирована преемственность фармакологической и хирургической терапии ММ как последовательных этапов прегравидарной подготовки (ПП). Самая идеальная МЭ не гарантирует безупречного зачатия. Понятие репродуктивного планирования при ММ подразумевает не только органосохраняющее лечение, но и персонализированный выбор антирецидивной терапии, мониторинг возможных адаптивных изменений или нарушений в органах мишенях.
Цель настоящего исследования - оценка особенностей прегравидарного периода после органосохраняющей хирургической и антирецидивной фармакологической терапии миомы матки.
Материал и методы
Выполнено проспективное когортное исследование. Основные клинические базы: Перинатальный центр ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского края, Перинатальный центр ГБУЗ ДККБ Минздрава Краснодарского края. Период исследования: 2014-2019 гг. В исследование были включены 150 женщин. Критерии включения: репродуктивный возраст, перенесенная МЭ лапароскопическим доступом, спонтанное наступление беременности, информированное согласие женщин на обследование и лечение. Критерии исключения: вскрытие полости матки при МЭ; диаметр оставшихся после МЭ миоматозных узлов более 30 мм, субмукозная локализация или большие размеры мио-матозных узлов; отказ женщины от участия в исследовании. В рамках ПП выполняли органосохраняющую хирургическую и антирецидивную фармакологическую терапию ММ (рис. 1).
Антирецидивную терапию ММ назначали согласно действующим клиническим рекомендациям [3, 4]. Выбор фармакотерапии определяли анамнестические данные (рост ММ в предыдущую беременность), результаты иммуногисто-химического (ИГХИ) и гистологического исследования мио-матозного узла. Принцип выбора антирецидивного препарата отражен на рис. 2.
Антирецидивная терапия продолжалась 3 мес. По ее окончании без перерыва назначали индивидуально подобранный комбинированный оральный контрацептив (КОК) длительностью от 9 до 12 мес. Показанием к назначению КОК являлись: необходимость контрацепции пациентки со «свежим» рубцом на матке после МЭ; предохранение от беременности на период до полной репарации миометрия; обеспечение нормализации толщины эндометрия после антирецидивной терапии. Использовали низкодозированные
оральные контрацептивы, включающие гестаген с антипро-лиферативной активностью (дроспиренон, диеногест). Суммарная длительность антирецидивной терапии и приема КОК составила не менее 12 мес.
Гистологическому исследованию подвергали удаленные миоматозные узлы, которые фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине в течение 24 ч. Обезвоживание проводили в гистопроцессоре замкнутого типа TissuTek, Sakura (Япония) по стандартной схеме. Для морфологической оценки срезы окрашивали гематоксилином и эозином в автоматическом мультистейнере Tissue-TekPrism (Япония).
Для дифференциальной диагностики реактивной пролиферации от дисплазии в удаленном миоматозном узле проводили ИГХИ на Ki-67 - ядерном антигене пролифери-рующих клеток; интенсивность экспрессии p53 - транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл и выполняющий функцию супрессора образования злокачественных опухолей; BcL-2 - внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза (англ. apoptosis reguLator BcL-2). ИГХИ проводили с применением моноклональных антител к Ki-67 (Novocastra), а также использовали систему детекции NovoLink (Leica).
Для ИГХ-оценки экспрессии рецепторов прогестерона в миоматозных узлах использовали стрептавидин-биотиновый метод окрашивания тканей, панель моноклональных антител: рецепторы прогестерона (PR) - клон PgR 636, Ready-to-Use (DakoCytomation, Дания). Для оценки доли положительно окрашенных клеток и интенсивности окраски применялся светооптический микроскоп Zeiss. Подсчитывали число ядер с разной интенсивностью окраски на 500 клеток миомы матки.
Для математической и статистической обработки и анализа собственных данных использовали программы Statistica 12.0, Microsoft Excel 2007. Нормальность распреде-
Этап I. Хирургический
МЭ (энуклеация и удаление миоматозного узла) лапароскопическим доступом; восстановление целостности матки с использованием самофиксирующихся нитей; применение противоспаечного барьера; забор материала для ИГХИ
ИГХИ и гистологическое миоматозных узлов экспрессии p53, Bcl-2, Ki-67; п ис (оц рол следование удаленных енка интенсивности иферативной активности ММ)
Этап II. Фармакологический
1. Антирецидивная терапия по результатам ИГХИ (3 мес) 2. Индивидуальный подбор КОК: обеспечение безопасного интервала времени для репарации миометрия после МЭ (не менее 9-12 мес)
Рис. 1. Этапы прегравидарной терапии после миомэктомии ИГХИ - иммуногистохимическое исследование; ММ - миома матки; КОК - комбинированные оральные контрацептивы; МЭ - миомэктомия.
Рост ММ в предыдущую беременность есть
Экспрессия прогестероновых рецепторов 100 баллов и менее (Hscore)
Мифепристон
ежедневно по 50 мг в день per os
Отсутствие роста ММ в предыдущую беременность и/или выраженная интенсивность экспрессии р53, Вс1-2, Ю-67 и/или экспрессии прогестероновых рецепторов >201 баллов (Иэсоге) и/или анемия
Экспрессия прогестероновых рецепторов 101-200 баллов (Hscore)
Улипристала ацетат
ежедневно по 5 мг per os
Агонисты ГнРГ
Гозерелин подкожно по 3,6 мг, или Трипторелин внутримышечно по 3,75 мг, или Бусерелин внутримышечно по 3,75 мг, или Лейпрорелин внутримышечно/подкожно по 3,75 мг
Рис. 2. Принцип выбора антирецидивного препарата ММ - миома матки; ГнРГ- гонадотропин-рилизинг-гормон.
ления признака позволяла рассчитывать среднее значение (М), стандартное отклонение (SD) и статистическую значимость различий (p) двух независимых выборок при помощи t-критерия Стюдента; при зависимых выборках - критерий Вилкоксона (WiLkokson signed-rank test).
Различия исходов по причине изучаемого фактора обосновывал рассчитываемый критерий хи-квадрат (х2), при числе наблюдений менее 10 - х2 с поправкой Йейтса. Взаимосвязь изучаемого фактора с конкретным исходом оценивали на основании расчета отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Результаты и обсуждение
Выбор антирецидивной терапии в когорте отражен на рис. 3.
Оценена УЗ-динамика наличия, количества и размера оставшихся после МЭ миоматозных узлов. Представлял интерес возможный рост ММ или появление новых узлов (табл. 1).
Рис. 3. Структура антирецидивной терапии ГнРГ- гонадотропин-рилизинг-гормон.
Число удаленных узлов достигало 5, максимальный диаметр - 150 мм. Как и ожидалось, остались не удаленными от 1 до 5 миоматозных узлов по причине мелкого размера (11 мм) или их перешеечной локализации. Спустя 3 мес после завершения антирецидивной терапии число оставшихся миоматозных узлов значимо уменьшилось, вплоть до полного исчезновения части из них (с 2,25+1,02 до 0,91+0,68, р<0,001). Опасение роста оставшихся миоматозных узлов на фоне последующего приема КОК не оправдалось: диаметры узлов значительно (почти двукратно) уменьшились, с 15,81+2,68 до 8,94+5,49 мм (р<0,001).
Аналогичная оценка проведена с учетом выбора антирецидивного препарата (табл. 2).
Выбор мифепристона был основным при наибольшем количестве оставшихся после МЭ узлов (2,43+1,05), превышающим таковое после терапии и улипристала ацетата (2,02+0,89, р=0,03). По завершении антирецидивной терапии данное отличие сохранялось, однако именно для мифепристона и улипристала ацетата отмечено наиболее значимое уменьшение числа оставшихся после МЭ узлов (р<0,001). Антирецидивная терапия, независимо от препарата, и курс приема КОК ознаменовались значимым уменьшением (р<0,001) максимального размера оставшихся миоматозных узлов в сравнении с их размерами после МЭ. Наибольший эффект (более чем двукратное уменьшение размера узла) достигался использованием улипристала ацетата. Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед условно фертильным циклом в среднем не превышал 10,0 мм после всех антирецидивных препаратов, но прием улипристала ацетата (п=0,04) характеризовался их наименьшим размером - 7,63+5,70 мм, значимо меньшим в сравнении с эффектом мифепристона.
Таблица 1. Динамика ультразвуковых признаков миомы матки после миомэктомии в когорте
I Показатель 1 м SD 1 Min I Max I
Количество удаленных при МЭ узлов 1,52 0,75 1 5
Максимальный размер удаленного узла, мм 52,59 22,54 25 150
Количество оставшихся после МЭ узлов 2,25 1,02 1 5
Максимальный размер узла, оставшегося после МЭ, мм 15,81 2,68 11 22
Количество оставшихся узлов по завершении антирецидивной терапии 0,91 0,67 0 4
Максимальный размер оставшихся миоматозных узлов перед отменой КОК, мм 8,94 5,49 0 22
Здесь и в табл. 2-4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
62 Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Таблица 2. Динамика ультразвуковых признаков миомы матки после миомэктомии и после различных видов антирецидивной терапии
Показатель 1 Мифепристон 1 аГнРГ 1 Улипристала ацетат Значимость
M±SD различий
Р1-2=0,40
Количество удаленных миоматозных узлов 1,43±0,72 1,58±0,69 1,70±0,80 Р 1-3=0,58 Р2-3=0,054
Р!-2=0,62
Максимальный размер удаленного миоматозного Р!-3=0,42
51,06±20,68 53,90±29,83 54,28±22,50
узла, мм Р2-3=0,96
Р1_2=0,11
Количество оставшихся после миомэктомии узлов 2,43±1,05 2,0±1,0 2,02±0,89 Р1-3=0,03*
Р2-3=0,93
Р1-2=0,57
Максимальный размер узла, оставшегося после Р!-3=0,41
16,0±2,50 15,63±2,57 15,58±3,06
миомэктомии, мм Р 2-3=0,95
Р1-2=0,31
Количество оставшихся узлов по завершении 1,02±0,65# 0,84±0,90# 0,72±0,59# ^ =0 01*
антирецидивной терапии р„ <0,001 р=0,0005 р<0,001 13
3-5 Р2-3=0,53
Р1 2=0,25
Максимальный размер оставшихся миоматозных 9,74±5,24# 8,16±5,88# 7,63±5,70#
Р1 3=0,04*
узлов перед отменой КОК, мм Р4-6<0,001 р=0,00004 р<0,001 3
Р2 -3=0,74
Примечание. * - значимость различий у женщин с различным видом антирецидивной терапии; # - значимость различий при внутригрупповом сравнении динамики признака.
Оценено клиническое УЗ-состояние молочных желез на фоне приема КОК. Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) выявлена у 72% женщин когорты, у 22,67% - с бессимптомным течением, у 24% - с УЗ-признаками кистозных образований, максимальный диаметр которых не превышал 15 мм (табл. 3).
ММ, требующая антирецидивной терапии, была по-разному сопряжена с ДДМЖ. Наибольшая вероятность ДДМЖ оказалась характерной для ММ, требующей назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Она значимо превосходила таковую при назначении мифе-пристона (х2=5,06, р=0,03) и особенно улипристала ацетата (х2=15,64, р<0,001). Вероятность ДДМЖ при ММ, требующей назначения мифепристона, была выше в сравнении с улипристала ацетатом (х2=12,43, р<0,001; ОШ=3,92; 95% ДИ 1,80-8,55).
Антирецидивная терапия отразилась на состоянии молочных желез. Итогом антирецидивной терапии ММ в когорте явилось снижение числа женщин с признаками ДДМЖ со 108
до 99 и циклической мастодинии с 74 до 65. Однако данный результат обусловлен разнонаправленным откликом МЖ на вид фармакотерапии. Прием аГнРГ сопровождался полным исчезновением клинических и сонографических признаков диффузных изменений в МЖ. Прием мифепристона или улипристала ацетата ознаменовался дебютом циклической мастодинии у 5 женщин (суммарно у 10), появлением у них УЗ-признаков диффузных изменений МЖ. Применение антирецидивной терапии значительно не повлияло на количество и диаметр кист в молочных железах (рис. 4).
Прием КОК в первые 3 мес был ассоциирован с обратимым нарастанием клинических и/или УЗ-признаков диффузных изменений паренхимы МЖ, увеличением численности мелких кист. Данные изменения оказались обратимыми к завершению приема КОК.
Динамика изменения толщины эндометрия представлена на рис. 5.
Выявлены характерные для каждого антирецидивного препарата изменения толщины эндометрия (табл. 4).
Таблица 3. Клинико-сонографические особенности доброкачественной дисплазии молочной железы
Всего Мифепристон аГнРГ Улипристала
Показатель (n =87) (n =19) ацетат (n=44)
1 n 1 % n 1 % n 1 % n I %
УЗ-признаки ДДМЖ 108 72 68 78,16 19 100 21 47,73
Бессимптомная ДДМЖ 34 ¡¡22,67 25 II 28,74 0 0 9 ¡¡20,45
Циклическая мастодиния 74 49,33 46 52,87 19 100 9 20,45
УЗ-признаки кистозных изменений молочной железы 36 24 22 ¡¡25,29 7 Ü 36,84 7 Ü 15,91
УЗ-признаки кистозных образований МЖ
УЗ-признаки диффузных изменений паренхимы МЖ
Циклическая мастодиния
Бессимптомная ДДМЖ
150
Число женщин
При отмене КОК □ Через 3 мес приема КОК □ До назначения КОК □ До назначения антирецидивной терапии
Рис. 4. Динамика состояния молочной железы на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов
УЗ - ультразвуковые; МЖ - молочная железа; ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы; КОК - комбинированные
оральные контрацептивы.
s 18
S 16 я
äi4 |12 |10
О 8
а
н6 и
3 4 £ 2
Mean; Box: Mean±SD; Whisker: min-max
® 5 0 gl ® s ® ;
Мифепристон Агонисты ГнРГ
0 Исходно 0 Через 3 мес приема КОК
Улипристала ацетат 0 В 1-м фертильном цикле
Рис. 5. Динамика изменения толщины эндометрия
При приеме мифепристона и улипристала ацетата отмечалась наибольшая толщина эндометрия (13,81+1,56 и 13,72+1,21 мм, р=0,74), почти в 3 раза превышая аналогичный показатель после приема аГнРГ (4,05+0,85, р<0,001). Последующий прием КОК к концу 3-го месяца сопровождался нормализацией толщины эндометрия, сопоставимой после всех видов антирецидивной терапии. Отмечено значимое снижение толщины эндометрия после приема мифепристона и улипристала ацетата (до 5,56+0,92 мм, р<0,001, до 5,50+0,98 мм, р=0,002 соответственно); его прирост - после приема аГнРГ (до 5,47+0,91 мм, р<0,001). После отмены КОК толщина эндометрия в раннюю пролиферативную фазу 1-го фертильного цикла была сопоставима для всех видов антирецидивной терапии и значимо не отличалась от показателей 3-месячной давности.
Б
/
/
\
1 2 3 4 5 6 7 ! Количество фертильных циклов
50
45
40
35 н
30 н
25 *
о
20 л с
15 Чи
10
5
0
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Возраст рубца, мес
Рис. 6. Количество фертильных циклов (А) и возраст рубца на матке после миомэктомии (Б)
А
Таблица 4. Толщина эндометрия при различной фармакотерапии миомэктомии
Мифепристон аГнРГ Улипристала ацетат Значимость
Период исследования M±SD различий
По завершению p1-2<0,001
антирецидивной 13,81±1,56 4,05±0,85 13,72±1,21 Р^=0,74
терапии p2-3<0,001
Через 3 мес приема КОК 5,56±0,92 5,47±0,91 5,50±0,98 Р-32=0,70 Р^=0,72 Р2 3=0,92
В 1-м фертильном цикле 5,63±0,91 5,47±0,91 5,59±0,87 Р±.2=0,51 Р^=0,83 Р 2-3=0,63
Внутригрупповая значимость различий p1-2<0,001 Р 2-3=0,11 Р12=0,002 p1-2<0,001 Р 2-3=0,13
Оценка восстановления фертильности у женщин с ММ после лапароскопической МЭ проводилась с учетом числа условно фертильных циклов, после которых наступила беременность (рис. 6А).
Число фертильных циклов составило 3,58+1,61 (от 1 до 8). Почти у половины женщин беременность наступила во 2-м (20%) и 3-м (29,33%) фертильных циклах после завершения приема КОК.
Минимальный возраст рубца на матке был не менее 12 мес, максимум - 22 мес, в среднем составля л 15,93+ 1,83 мес (см. рис. 6Б). Сопряженности возраста рубца на матке после МЭ с требуемой антирецидивной терапией выявлено не было (табл. 5).
Обсуждение
Органосохраняющее лечение ММ само по себе не гарантирует профилактику нарушения фертильности и репродуктивных неудач и требует поэтапной, преемственной, персонализированной ПП. Целесообразность лапароскопической МЭ с «рискованной» локализацией узлов (перешеечные или интерстициальные малых размеров) сохраняет дискуссион-ность. МЭ требует патогенетически обоснованного выбора антирецидивной терапии, препятствующей потенциальному росту неудаленных миоматозных узлов. Настоящее исследование показало, что антирецидивная терапия обеспечивает
эффективное уменьшение количества и диаметра миоматозных узлов. Но неизбежны функциональные изменения со стороны органов-мишеней, в частности эндометрия и МЖ, подлежащих мониторингу в прегравидарном периоде. Риски истончения эндометрия, вплоть до атрофии, при назначении аГнРГ и изменений на фоне приема модуляторов прогесте-роновых рецепторов (PRM-Associated Endometrial Changes) известны [5, 6]. Авторы показали изменения УЗ-толщины эндометрия и клинико-сонографические признаки ДДМЖ после отмены антирецидивной терапии и последующего назначения КОК. Прием КОК в течение 3 менструальных циклов после завершения антирецидивной терапии способствует нормализации толщины эндометрия в преддверии фертильного цикла. Риски ДДМЖ ожидаемы и требуют мониторинга [7].
Заключение
МЭ является этапом персонализированной ПП у женщин с ММ и подразумевает не только соблюдение современных интраоперационных методик, но и таргетный выбор антирецидивной терапии, улучшение репарации эндо- и мио-метрия. Предложенная авторами многоэтапная ПП видится перспективной для улучшения показателей здоровья женщин репродуктивного возраста и восстановления естественной фертильности.
Таблица 5. Число фертильных циклов и возраст рубца на матке (M±SD)
Период исследования Мифепристон аГнРГ Улипристала ацетат Значимость
M±SD различий
Число фертильных циклов 3,69±1,64 4,21±1,72 3,05±1,36 Р1-2=0,22 Р!-2=0,03* р2-3=0,006*
Возраст рубца на матке Р±_2=0,60
после мимоэктомии, 16,01±1,94 16,26±1,70 15,61±1,66 Р1-2=0,24
мес Р2 3=0,16
* - имеется статистически значимое различие.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Хорольский Вадим Александрович (Vadim A. Khorolsky) - кандидат медицинских наук, врач - акушер-гинеколог Перинатального центра ГБУЗ «ККБ № 2» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Российская Федерация Е-таН: vadim23_67@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-0790-0928
Новикова Владислава Александровна A. Novikovа) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства
и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация Е-таН: vLadisLavan@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-6109-7331
ЛИТЕРАТУРА
1. Женская консультация : руководство / В.Е. Радзинский, А.А. Олина, М.Р. Оразов и др. ; под ред. В.Е. Радзинского. 4-е изд., перераб. и доп. Москва, 2021. 576 с. (Глава V. С. 299-303).
2. Тихомиров А.Л. Миома матки: глобализация медикаментозного подхода. Принципы патогенетической фармакотерапии миомы матки. Обзор международного опыта / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : Редакция журнала Бй^вРгаевепв,
2019. 20 с.
3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 с.
4. Клинические рекомендации (протокол лечения) «Миома матки». Москва,
2020. 32 с.
5. Cosyns S., Dony N., Toumaye H., Polyzos N.P. Ultrasonographic appearance of the endometrium after saline infusion in women presenting with PRM-associated endometrial changes, due to the use of ulipristal acetate // J. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 42, N 7. P. 2888-2892.
6. Kanda R., Miyagawa Y., Wada-Hiraike O., Hiraike H., Nagasaka K., Ryo E. et al. Ulipristal acetate simultaneously provokes antiproliferative and proinflammatory responses in endometrial cancer cells // Heliyon. 2021. Vol. 8, N 1. Article ID e08696.
7. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Хорольский В.А., Складановская Т.В., Пономарев В.В. Влияние антирецидивной терапии миомы матки антигестагенами на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2017. № 4. С. 108-113.
REFERENCES
1. Women's consultation: guidance. In: V.E. Radzinsky, A.A. Olina, M.R. Orazov, et al.; V.E. Radzinsky (ed.). 4th ed., revised and additional. Moscow, 2021: 576 p. (Chapter V; pages 299-303) (in Russian)
2. Tikhomirov A.L. Uterine fibroids: globalization of medical approach. Principles of pathogenetic pharmacotherapy of uterine fibroids. Review of international experience. In: V.E. Radzinsky (ed.). Moscow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2019: 20 p. (in Russian)
3. Guide to outpatient care in obstetrics and gynecology. In: V.N. Serov, G.T. Sukhikh, V.N. Prilepskaya, V.E. Radzinsky (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 1136 p. (in Russian)
4. Clinical guidelines (treatment protocol) «Uterine fibroids». Moscow, 2020: 32 p. (in Russian)
5. Cosyns S., Dony N., Toumaye H., Polyzos N.P. Ultrasonographic appearance of the endometrium after saline infusion in women presenting with PRM-associated endometrial changes, due to the use of ulipristal acetate. J Obstet Gynaecol. 2022; 42 (7): 2888-92.
6. Kanda R., Miyagawa Y., Wada-Hiraike O., Hiraike H., Nagasaka K., Ryo E., et al. Ulipristal acetate simultaneously provokes antiproliferative and proinflammatory responses in endometrial cancer cells. Heliyon. 2021; 8 (1): e08696.
7. Novikova V.A., Penzhoyan G.A., Khorol'sky V.A., Skladanovskaya T.V., Ponomarev V.V. The effect of anti-relapse therapy of uterine fibroids with anti-gestagens on the state of the mammary glands in women of reproductive age. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2017; (4): 108-13. (in Russian)
