CC BY
86DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.45-47
Прегравидарная подготовка как основной метод профилактики неразвивающейся беременности
Л.В.Ткаченкои, Т.И.Костенко, Т.В.Складановская, Е.А.Хомич
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. 400131, Россия, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1
^каЛепкоЛу@таЦ.ги
У женщин с неразвивающейся беременностью (НБ) в анамнезе прегравидарная подготовка является основным звеном в профилактике ранних репродуктивных потерь. Обследование вне беременности, выявление причин остановки предыдущей гестации, соблюдение врачебных рекомендаций в программе подготовки к зачатию и имплантации - обязательный этап ведения пациенток, перенесших НБ. Периконцепционная профилактика эффективна только при ее начале за 3 мес до зачатия и в ранние сроки развития эмбриона и плода (до 12 нед). Целью проводимого исследования стало усовершенствование профилактических мероприятий на основе выявленных патогенетических механизмов возникновения замершей беременности.
Цель - усовершенствовать особенности прегравидарной подготовки у беременных с НБ в анамнезе на основе выявленных патогенетических механизмов возникновения данной патологии, ее взаимосвязи с фолатным дефицитом.
Материалы и методы. Исследование проводилось в несколько этапов. На I этапе ретроспективно на основании анализа 90 историй болезни зафиксированы предполагаемые факторы риска. На II этапе проводилось выявление достоверных факторов риска и разработка клинико-анамнестических алгоритмов прогнозирования НБ (в 2 группах: основная - 90 беременных с замершей беременностью, контроля - 30 беременных с нормально протекающей беременностью). В группах риска возникновения замершей беременности были предложены методы профилактики данной патологии. Одним из них являлось применение фо-латов, а именно витаминно-минерального комплекса до и после зачатия.
Результаты. На основании проведенных исследований подтвержден мультифакторный генез НБ и выявлены основные этиологические факторы возникновения данной патологии. Замирание беременности при аномальном кариотипе происходит достоверно ранее (6,2±0,8 нед), чем при нормальном кариотипе (8,7±1,2 нед). Была установлена корреляционная связь между частотой развития хромосомных аномалий в абортном материале при НБ и уровнем гипергомо-цистеинемии с МТОТК677ТТ гетерогенного или гомозиготного носительства, коэффициент корреляции Спирмена равнялся 0,84 - прямая корреляционная связь. В результате проведенного исследования одним из методов прегравидарной подготовки предложено применение фолатов в виде витаминно-минераль-ном комплекса за 16 нед до зачатия и 12 нед после.
Заключение. Выявлена высокая частота МТОТК677ТТ гетерогенного или гомозиготного носительства у женщин с НБ. Применение фолатов в витаминно-мине-ральном комплексе может являться одним из наиболее эффективных методов в профилактике ранних репродуктивных потерь.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, кариотип, инверсия, дупликация, анеуплоидии, гомоцистеин, MTHFR 677TT, гипергомоцистеинемия.
Для цитирования: Ткаченко Л.В., Костенко Т.И., Складановская Т.В., Хомич Е.А. Прегравидарная подготовка как основной метод профилактики неразвивающейся
беременности. Гинекология. 2018; 20 (4): 45-47. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.45-47
Article
Pregravid preparation as the main method of preventing undeveloped pregnancy
L.V.Tkachenkoe, T.I.Kostenko, T.V.Skladanovskaya, E.A.Khomich
Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation. 400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1 Ktkachenko.fuv@mail.ru
Abstract
How to make a pregravid women with the stood pregnancy in the anamnesis is the key to success in the fight against miscarriage. The testing outside of pregnancy, the identification of reasons for stopping a previous gestation, adherence to medical recommendations in the programme of preparation for future conception and implantation is a required step in the management of women who have had non-developing pregnancy. Periconceptional prevention is effective only at its beginning 3 months before conception and in the early stages of development of the embryo and fetus (12 weeks).The purpose of the study was improvement profilakticheskih activities based on identified pathogenetic mechanisms of occurrence of missed abortion.
Aim of the study: to perfect the features of pregravid preparation for pregnant with undeveloping pregnancy in anamnesis on the basis of the educed nosotropic mechanisms of origin of this pathology, her intercommunication with a folats deficit.
Materials and methods. Research was conducted in a few stages. On the first stage retrospectively on the basis of analysis 90 hospital charts are educed the supposed risk factors. On the second stage the exposure of reliable risk and development of algorithms of prognostication of undeveloping pregnancy (factors was conducted in 2 groups - basic (90 pregnant with stopping beating pregnancy) and control (30 pregnant with normally aleak pregnancy). The methods of prophylaxis of this pathology offered in high-risk of origin of stopping beating pregnancy groups. One of them was application of folates, namely vitamin-mineral complex before and after conception. Results. On the basis of undertaken studies multifactor genesis of missed miscarriage was confirmed, and the basic etiologic factors of origin of this pathology are educed. Stopping beating of pregnancy at anomalous karyotype takes place for certain before (6.2±0.8 weeks) what at normal karyotype (8.7±1.2 weeks). Cross-correlation connection was set between frequency of development of chromosomal anomalies and level of homocysteine from MTHFR677TT, level correlation of Spirmena equaled 0.84 - direct cross-correlation connection. As a result of undertaken a study one of methods of preparation application of folates offered in a kind vitamin-mineral complex for 16 weeks to conception and 12 weeks after conception.
Conclusion. High-frequency of MTHFR677TT of heterogeneous or homozygous carriers educed for women with undeveloping pregnancy. Application of folates is in a vitamin-mineral complex, can be one of the most effective methods in the prophylaxis of early reproductive losses. Key words: missed miscarriage, karyotype, inversion, duplication, aneuploidy, homocysteine, MTHFR677TT.
For citation: Tkachenko L.V., Kostenko T.I., Skladanovskaya T.V., Khomich E.A. Pregravid preparation as the main method of preventing undeveloped pregnancy. Gynecology. 2018; 20 (4): 45-47. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.45-47
В структуре ранних репродуктивных потерь одно из лидирующих мест отводится неразвивающейся беременности (НБ) [1-3]. Каждый день во всем мире регистрируется примерно 7500 спонтанных выкидышей, каждая 5-я желанная беременность в России заканчивается потерей, поэтому данная проблема имеет не только медицинское, но и социальное значение.
Частота НБ возросла в 6 раз, достигнув 15-20% среди всех спонтанных прерываний, и в настоящее время данный показатель тенденции к снижению не имеет [4].
Одной из ведущих причин НБ ранних сроков принято считать спонтанное прерывание развития эмбриона с хромосомным дисбалансом (генетический фактор). До 80% НБ в I триместре связано с различной геномной патологией родителей и плода [5, 6]. Так, в первые 6-7 нед беременности аномальный кариотип находят в 60-75% случаях цитогене-тического исследования абортного материала, в 12-17 нед -20-25%, 17-28 нед - только в 2-7% случаях [7].
Знание кариотипа является одним из возможных методов профилактики хромосомной патологии у плода при
Таблица 1. Частота хромосомных аномалий при НБ ранних сроков беременности
Форма хромосомной аномалии Абсолютное число Аномальный кариотип, %
Несбалансированные структурные перестройки 3 6,7
Трисомия хромосомы 16 6 13,3
Трисомия хромосомы 22 12 26,7
Трисомия хромосомы 7 3 6,7
Моносомия по хромосомеХ 6 13,3
Полиплоидия 6 13,3
Мозаичные формы анеуплоидий 9 20
Всего 45 100
последующей беременности и выбора соответствующей прегравидарной подготовки - комплекса диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, результатом которых становится подготовка организма к полноценному зачатию, вынашиванию и рождению здорового ребенка.
Для профилактики пороков развития у плода придается огромное значение применению фолатов не только во время беременности, но и до ее наступления.
Фолаты, также называемые витамином В9, необходимы для процесса клеточного деления, и поэтому при дефиците этого микронутриента возникает гипергомоцистеинемия (ГГЦ), нарушается работа многих органов. При недостатке фолатов зачатие крайне неблагоприятно, впоследствии возникают гестационные осложнения, и высока вероятность неблагополучного перинатального исхода [4, 8, 9-11].
Цель исследования - усовершенствовать особенности прегравидарной подготовки у беременных с НБ в анамнезе на основе выявленных патогенетических механизмов возникновения данной патологии, ее взаимосвязи с фолатным дефицитом.
Материалы и методы
Исследование проводилось в несколько этапов. На I этапе были выявлены основные предполагаемые факторы риска развития НБ на основе ретроспективного анализа 90 историй болезней гинекологических больных с НБ (основная группа). С целью выявления достоверных факторов риска и разработки клинико-анамнестических алгоритмов прогнозирования НБ, выявления групп риска на II этапе исследования проведено детальное изучение в 2 альтернативных группах: основную группу составили 90 беременных, находящихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении ГБУЗ ВОКПЦ №2 (основная группа), у которых произошло прерывание беременности по типу неразвивающейся в I триместре, в группу сравнения вошли 30 беременных с нормально протекающей беременностью (группа контроля). При анализе с помощью анкетирования выяснялись предполагаемые факторы развития НБ, проводилось ультразвуковое исследование, абортный материал изучался микроскопом исследовательского уровня Axio Imager Z2 c программным обеспечением для кариотипиро-вания (хромосомного анализа), который позволяет выявлять хромосомную патологию. Хромосомы идентифицировали после дифференцированного окрашивания (QFH-метод), в некоторых случаях для молекулярно-цитогенети-ческой диагностики мозаицизма применяли метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), основанный на использовании хромосомоспецифичных ДНК-проб. Также
осуществлялся анализ содержания гомоцистеина (ГЦ) в крови всех исследуемых женщин.
В группах риска возникновения замершей беременности были предложены методы профилактики данной патологии. Одним из них являлось применение фолатов, а именно витаминно-минерального комплекса (ВМК) до и после зачатия.
Результаты
На основании проведенных исследований подтвержден мультифакторный генез НБ, выявлены основные этиологические факторы возникновения данной патологии. Возраст исследуемых был практически одинаков и равнялся 2б±2,8 года, из них первобеременных было 50 (55,5% в основной) и 15 женщин (50% в группе сравнения), у повторно беременных имелись случаи замершей беременности в анамнезе: у 16 (17,7%) женщин в основной и 4 (13,3%) - в группе сравнения. В основной группе проводилось цитогенетиче-ское исследование абортного материала в 100% случаях, аномальный кариотип обнаружен у первобеременных в 82%, при повторных беременностях выявляется только в 24% (табл. 1).
Почти в 50% случаев при НБ выявляется трисомия хромосом, на втором месте - анеуплоидии. Причем с увеличением возраста матери данная патология только растет. Случаи полиплоидии и моносомии Х, напротив, уменьшаются с материнским возрастом. Регулярная моносомия Х в нашем исследовании была определена в 13,3%, что также соответствует данным литературы [2, 5].
Четко обнаружено преобладание женского пола плодов -51 (77,2%) случай - по всем хромосомным аномалиям. Замирание беременности при аномальном кариотипе происходит достоверно ранее (6,2±0,8 нед), чем при нормальном кариотипе (8,7±1,2 нед).
В 80% случаев проводился анализ на ГЦ у женщин, при его повышении исследовалось носительство генотипа MTHFR677TT - гетерогенное или гомозиготное.
При исследовании мутация гена MTHFR (мутантный аллель MTHFR677T) выявлена у 32,0% пациенток: у 25,0% - гетерозиготное носительство мутантного гена, 7,0% - гомозиготное. Было проведено изучение взаимосвязи уровня ГЦ крови и мутации гена MTHFR. С учетом референтных значений для данной лаборатории выделена легкая степень ГГЦ - от 12 до 15 мкмоль/мл. Средний уровень ГЦ в исследуемой группе составил 10,2±0,63 мкмоль/л, повышение выявлено у 35% пациенток. Тяжелая степень ГГЦ отмечена у 7%, что соответствовало гомозиготному носитель-ству мутации гена MTHFR. Умеренная степень - у 25% больных, легкая степень диагностирована у 64%. Средний уровень ГЦ у пациенток как со спорадическим выкидышем, так и при привычном невынашивании не превышал нормативных значений (8,6±0,49 и 10,5±0,92 мкмоль/мл; р<0,05). Однако ГГЦ достоверно чаще встречалась у женщин со спорадическим прерыванием беременности при прочих одинаковых условиях.
Была установлена корреляционная связь между частотой развития хромосомных аномалий в абортном материале при НБ и уровнем ГГЦ, коэффициент корреляции Спир-мена равнялся 0,84 - прямая корреляционная связь.
В результате проведенного исследования одним из методов прегравидарной подготовки было предложено применение фолатов в виде ВМК за 16 нед до зачатия и 12 нед после (табл. 2).
У 80% беременных, принимавших в качестве преграви-дарной подготовки и в течение 12 нед после зачатия ВМК, осложнений в I триместре не было. В 20% случаев у жен-
Таблица 2. Применение ВМК в качестве прегравидарной подготовки у женщин с НБ в анамнезе
Степень ГГЦ За 16 нед до беременности (n=25) За 16 нед до беременности 12 нед беременности(n=24) 12 нед беременности
абс. % абс. %
Легкая 6 24 8 33,3
Средняя 9 36 3 12
Тяжелая 4 16 0 0
46 ГИНЕКОЛОГИЯ 2018 | ТОМ 20 | №4
щин, использующих ВМК, зафиксированы явления угрозы прерывания беременности, после проведенного лечения беременности прогрессировали. Неблагоприятный исход был только в одном случае, когда диагностирована повторная замершая беременность в сроке 10 нед. ГГЦ легкой степени обнаружена только в одном случае (4% от всех женщин в группе контроля), в 12 нед гестации повышенного уровня ГЦ в крови в группе контроля не было обнаружено.
Вывод
Зафиксирована высокая частота MTHFR677TT гетерогенного или гомозиготного носительства у женщин с НБ. Применение фолатов в ВМК может являться одним из наиболее эффективных методов в профилактике ранних репродуктивных потерь.
Литература/References:
1. Акушерство. Национальное руководство. Под ред. ЭКАйлама-зяна, ВИКулакова, ВЕРадзинского, ГМ.Савельевой. М: ГЭОТАР-Медиа, 2014./ Akusherstvo. Nacionalnoe rukovodstvo. Pod red. EKAj-lamazyana, VIKulakova, VERadzinskogo, GMSavelevoj. M: GEOTAR-Media, 2014. [in Russian]
2. Галина ТВ,Добрецова ТА Беременная XXI века: трудно как никогда. Информационный бюллетень. Под ред. ВЕРадзинского. 2015 / Galina T.V., Dobrecova TA Beremennaya XXI veka: trudno kak ni-kogda. Informacionnyj byulleten. Pod red. VERadzinskogo. 2015 [in Russian]
3. Громова OA, Торшин ИЮ, Тетруашвили НК, Лисицына ЕЮ. Систематический анализ взаимосвязи витаминов и пороков развития. Акуш. и гинекол. 2012./Gromova OA, Torshin IYu, Tetruash-vili NK, Lisicyna EYu. Sistematicheskij analiz vzaimosvyazi vitaminov i porokov razvitiya. Akush. iginekol. 2012. [in Russian]
4. Доброхотова ЮЭ., Озерова РИ, Джобаева ЭМ. Неразвивающаяся беременность. Тромботические и клинико-иммунологические факторы.М, 2010./ Dobrohotova YuE, Ozerova RI, Dzhobaeva EM. Nerazvivayushayasya beremennost. Tromboticheskie i kliniko-immu-nologicheskiefaktory. M, 2010. [in Russian]
5. Ворсанова СГ, Дышева НМ., Никифорова O.K. и др. Цитогенети-ческие особенности хориона при неразвивающейся беременности. Акуш. и гинекол. 2014; 2./ Vorsanova S.G., Dysheva N.M., Nikifo-
rova OK. i dr. Citogeneticheskie osobennosti horiona pri nerazvivay-ushejsya beremennosti. Akush. iginekol. 2014; 2 [in Russian]
6. Preedy VR. B vitamins and folate chemistry, analysis, function and effects. London: RSC, 2013.
7. Ворсанова СГ, Юров ЮБ, Чернышов ВН. Медицинская цитогене-тика. Учебное пособие.М.:МЕДПРАКТИКА-М, 2006./Vorsanova S.G, Yurov YuB, Chernyshov VN. Medicinskaya citogenetika. Uchebnoe po-sobie.M.:MEDPRAKTIKA-M, 2006. [in Russian]
8. Доброхотова ЮЭ, Джобава ЭМ., Озерова РИ. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010./Dobrohotova YuE, Dzho-bava EM., Ozerova RJ. Nerazvivayushayasya beremennost. M: GEO-TAR-Media, 2010. [in Russian]
9. МАРС: Неразвивающаяся беременность, Status Praesens, 2015. / MARS: Nerazvivayushayasya beremennost, Status Praesens, 2015. [in Russian]
10. Andrew Ceisell Primary prevention of malformations: polivitamins or folacin. J Med Sci 200411. Doerfler W, Boem P. DNA methylation: development, genetic disiesis and
cancerBerlin. Springer, 2014.
12.Новиков ЕИ., Рухляда НН., Глуховец НГ. Неразвивающаяся беременность первого триместра. Современные аспекты клинико-морфологической диагностики и лечения. Пособие для врачей. СПб.: НИИ скорой помощи им. ИИДженелидзе, 2012./Novikov EI, Ruhlyada N.N., Gluhovec N.G. Nerazvivayushayasya beremennost per-vogo trimestra. Sovremennye aspekty kliniko-morfologicheskoj diagno-stiki i lecheniya. Posobie dlya vrachej. SPb: N11 skoroj pomoshi im. IIDzhenelidze, 2012. [in Russian]
13.Радзинский ВЕ, Димитрова ВИ, Майскова ИЮ. Неразвивающаяся беременность.М: ГЭОТАР-Медиа, 2009./ Radzinskij VE, Di-mitrova V.I., Majskova I.Yu. Nerazvivayushayasya beremennost. M.: GEOTAR-Media, 2009- [inRussian]
14.Kim M, Hong S et al. Homocysteine, folate and pregnancy outcome. J Obstent Gynaecol 2012.
15.Mascarenhas M, Habeebullah S, Srihar M. Revisiting the role of first trimester homocysteine as an index of maternal andfetal outcome. J Pregnancy 2014.
16. O'Donnell M. Why doctors don't read research papers? Scientific papers are not written to disseminate information. BMJ 2005; 330:256.
17.Suzomori N. Genetic factors as a cause of miscarriage. Curr Med Сhem 2010; 17.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ткаченко Людмила Владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ. E-mail: tkachenko.fuv@mail.ru Костенко Татьяна Ивановна - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ Складановская Татьяна Валерьевна - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ Хомич Елена Анатольевна - аспирант каф. акушерства и гинекологии ФУВ ФГБОУ ВО ВолгГМУ
