CC BY
204DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-1-11-16
ш
BY-NC-ND
Преэклампсия: современное состояние проблемы
Е.Г. Сюндюкова, В.С. Чулков, М.Г. Рябикина
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Челябинск
РЕЗЮМЕ
Цель обзора: провести систематический анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, о патогенезе преэклампсии, возможностях прогнозирования и профилактики этой патологии.
Основные положения. Общепринятой является теория, согласно которой преэклампсия возникает вследствие нарушения ремодели-рования спиральных артерий на ранних сроках гестации со снижением плацентарной перфузии, однако такие изменения спиральных сосудов не являются обязательными или уникальными для преэклампсии. Не исключено, что повышенная резистентность маточных сосудов с нарушением перфузии матки может привести к аномальной инвазии и дисфункции трофобласта, поэтому преэклампсия обсуждается в контексте вторичного проявления сердечно-сосудистой патологии матери.
Заключение. Анализ состояния материнской системной и местной маточной гемодинамики, молекулярной патологии плодного яйца, его взаимодействия с окружающей средой и модифицируемыми факторами риска, вероятно, будет способствовать биологическому пониманию основ патогенеза преэклампсии, что позволит расширить наши возможности прогнозирования, профилактики и терапии данной патологии.
Ключевые слова: преэклампсия, прогнозирование, профилактика.
Вклад авторов: Сюндюкова Е.Г. — проверка критически важного содержания, помощь в написании рукописи, утверждение рукописи для публикации; Чулков В.С. — проверка критически важного содержания, помощь в написании рукописи; Рябикина М.Г. — обзор литературы, перевод англоязычных источников литературы, написание текста рукописи.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Для цитирования: Сюндюкова Е.Г., Чулков В.С., Рябикина М.Г. Преэклампсия: современное состояние проблемы. Доктор.Ру. 2021; 20(1): 11-16. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-1-11-16
Preeclampsia: The Modern State of the Problem
E.G. Syundyukova, V.S. Chulkov, M.G. Ryabikina
South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 64 Vorovskiy Str., Chelyabinsk, Russian Federation 454091
ABSTRACT
Objective of the Review: To conduct a systematic analysis of the available data from the Russian and foreign literature on the pathogenesis of preeclampsia, possible prognosis and pathology prevention.
Key Points. The generally accepted theory is that preeclampsia is caused by defective spiral artery remodelling during early gestation associated with reduced placenta perfusion; however, such changes in spiral arteries are not unique for preeclampsia. It is not impossible that increased resistivity of uterine vessels with defective uterine perfusion can lead to abnormal invasion and trophoblast dysfunction; therefore, preeclampsia is discussed secondary to maternal cardiovascular symptoms.
Conclusion. Analysis of maternal system and local uterine hemodynamics, molecular gestational sac pathology, its interaction with the environment and modifiable risk factors will facilitate biological understanding of the basis of preeclampsia; therefore, we will be more able to predict, prevent and manage this pathology. Keywords: preeclampsia, prognosis, prevention.
Contributions: Syundyukova, E.G. — review of critically important material, assistance with manuscript preparation, approval of the manuscript for publication; Chulkov, V.S. — review of critically important material, assistance with manuscript preparation; Ryabikina, M.G. — literature review, translation of sources from English into Russian, manuscript preparation.
Conflict of interest: The authors declare that they do not have any conflict of interests.
For citation: Syundyukova E.G., Chulkov V.S., Ryabikina M.G. Preeclampsia: The Modern State of the Problem. Doctor.Ru. 2021; 20(1): 11-16. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-1-11-16
Си О pi Ю
О
fc
1 p<
Во время беременности АГ, по данным зарубежных источников, встречается в 5,2-8,2% случаев [1]. Преэклампсия становится причиной более 70 000 материнских и 500 000 внутриутробных/неонатальных смер-
тей ежегодно [2]. Частота гипертензии среди беременных в Российской Федерации на 1000 родов в 2018 году составила 46,9, при этом умеренной преэклампсии — 27,4, тяжелой — 8,4 и эклампсии — 0,12 соответственно. По данным
Сюндюкова Елена Геннадьевна (автор для переписки) — д. м. н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64. https://orcid.org/0000-0001-9535-1871. E-mail: seg269@mail.ru Чулков Василий Сергеевич — д. м. н., доцент, профессор кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64. https://orcid.org/0000-0002-0952-6856. E-mail: vschulkov@rambler.ru
Рябикина Мария Геннадьевна — врач отделения патологии беременности клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. 454091, Россия, г. Челябинск, ул. Черка^кая, д. 2. https://orcid.org/0000-0003-0943-0448. E-mail: mryabikina@mail.ru
Гинекология. Том 20, № 1 (2021) | DotOKO^. fy | 11
Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [3].
В зависимости от времени манифестации выделяют раннюю (до 34 недель) и позднюю преэклампсию, что обосновывается разными патогенетическими предпосылками патологии. Ранняя, чаще тяжелая, преэклампсия связана с аномальной плацентацией, дисбалансом про- и антиан-гиогенных маркеров и недостаточной перфузией плаценты, ассоциирована с высокой перинатальной и материнской заболеваемостью и смертностью. Поздняя преэклампсия, чаще умеренная, как правило, сопряжена с метаболическим синдромом матери и не сопровождается плацентарными нарушениями [2, 4, 5].
В Российской Федерации преэклампсия классифицируется по степени тяжести на умеренную и тяжелую формы в зависимости от тяжести проявлений АГ и протеинурии, нарушений функционирования ЦНС, печеночной и почечной дисфункции, плацентарных расстройств, что имеет принципиальное значение для оценки прогноза, выбора тактики ведения, лечения и родовспоможения [6, 7].
Таким образом, преэклампсия остается одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, что определяет медико-социальную значимость проблемы. Однако недостаточность понимания патогенеза этой патологии существенно ограничивает разработку эффективных методов прогнозирования и профилактики.
В нашем обзоре мы проведем систематический анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, о патогенезе преэклампсии, возможностях ее прогнозирования и профилактики.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Согласно современным представлениям, для нормального развития плодного яйца на ранних сроках беременности необходима среда с относительно низкой напряженностью кислорода, что связывают с формированием trophobLast plug спиральных артерий матки, ограничивающего приток насыщенной кислородом материнской крови к плаценте [8]. Кроме того, такое гипоксическое состояние на уровне трофобласта до 9-10 недель гестации ассоциировано с высокой экспрессией гипоксией индуцированного фактора 1а (HIF-1a), что через повышение синтеза эритропоэти-на (ЭПО), стимуляцию эритропоэза и ангиогенеза способствует плацентарному транспорту кислорода.
Межворсинчатый кровоток увеличивается на сроке гестации 9-10 недель, это обусловлено структурными изменениями в trophobLast plug и совпадает с моментом максимальной инвазии трофобласта в стенки спиральных артерий миометрия [8-11].
Трансформация спиральных артерий характеризуется потерей гладкомышечных клеток и вегетативной иннервации, что, в свою очередь, приводит к функциональным изменениям реактивности артериальной стенки и снижению маточного сосудистого сопротивления [9]. Если концентрация кислорода не повышается или трофобласт остается нечувствительным к гипероксии, плацентарная экспрессия HIF-1 и ЭПО в плаценте остается высокой, следствием чего становится недостаточная инвазия цитотрофобласта [11].
Действительно, согласно результатам наших исследований, при преэклампсии, чаще ранней или тяжелой, регистрируется значительное увеличение плацентарной экспрессии ЭПО
в эндотелии капилляров, макрофагах стромы ворсин и особенно в синцитиотрофобласте. При этом в эндотелии капилляров и макрофагах стромы плаценты преобладали маркеры клеточной пролиферации ki-67 и антиапоптоза bcL-2, а в сим-пластотрофобласте были активизированы процессы апоптоза с увеличением экспрессии р53, и количество маркеров антиапоптоза bcL-2 оказалось очень низким [12].
Следует отметить, что современные представления отрицают гипотезу о наличии двух отчетливо выраженных волн инвазии цитотрофобласта, предполагается непрерывная эндоваскулярная миграция из децидуальных артерий в мио-метриальные [9].
Итогом нарушения ремоделирования спиральных артерий миометрия становятся дисфункциональная плацентарная перфузия, высвобождение воспалительных факторов плаценты, запускающих генерализованную эндотелиальную дисфункцию. Эти воспалительные факторы не полностью определены, но включают синцитиотрофобластные микровезикулы и про- и антиангиогенные факторы (например, повышенное содержание растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1), низкий показатель плацентарного фактора роста (PLGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [13, 14].
VEGF является селективным фактором роста для эндоте-лиальных клеток, принимает участие в регуляции васкулоге-неза и ангиогенеза. PLGF выделяют эндотелиальные клетки сосудов и цитотрофобласта. Установлено, что VEGF и PLGF участвуют в инвазии трофобласта, ремоделировании маточных сосудов, дифференцировке плацентарных сосудов. Уровни сывороточных PLGF и VEGF при преэклампсии значимо ниже в сравнении с таковыми при нормальной беременности. Избыток циркулирующего антиангиогенного протеина fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFLt-1) при преэклампсии связывает проангиогенные белки PLGF и VEGF, что приводит к нарушению имплантации и плацентации [4, 13-15], а также к повреждению эндотелиальных клеток с формированием эндотелиальной дисфункции.
Ангиогенный эффект трансформирующего фактора роста р (TGFP) тормозится связыванием растворимого эндо-глина (sEng) с рецептором TGFp со снижением выработки оксида азота (NO), который отвечает за вазодилатацию и обладает антиагрегационными, противовоспалительными свойствами [15]. К поврежденному эндотелию адгезируются моноциты и нейтрофилы, что индуцирует экспрессию ФНО-а и провоспалительного ИЛ-6, снижающих биодоступность NO и активирующих экспрессию эндотелина 1 с продукцией активных форм кислорода.
Вазоконстрикторы (ангиотензин II, эндотелин 1 и тром-боксан A2) увеличивают уровень Са2+ в мышечных клетках сосудов, повышают активность протеинкиназы C, что приводит к сокращению сосудов, повышению сосудистого сопротивления и гипертонии [15].
Поврежденные эндотелиальные клетки при преэклампсии индуцируют свертывание крови и окклюзию сосудов, чему способствует повышенное содержание тканевого фактора в decidua basalis, плаценте и околоплодных водах, активация тромбоцитов с экспрессией рецепторов фибриногена, фактора Виллебранда, тромбоцитарного фактора 4, р-тромбогло-булина, тромбоксана В2 и Р-селектина.
Агрегация тромбоцитов инициируется повышенным уровнем тромбоксана А2 и сниженным содержанием простагланди-на 2 и NO. Системная эндотелиальная дисфункция и диссеми-нированная коагуляция могут приводить к развитию тяжелой тромботической микроангиопатии с повреждением печени,
почек и головного мозга (HELLP, эклампсии и отеку головного мозга, почечному гломерулярному эндотелиозу) [6, 15].
В последние годы накопилось множество доказательств того, что в развитии преэклампсии участвуют аномальные иммунные реакции, включая как адаптивный, так и врожденный иммунитет. Сдвиг к преобладанию T-хелпер 1 лимфоцитов (Th1) во время беременности может способствовать нарушению плацентации, материнскому воспалению и эндоте-лиальной дисфункции. Кроме того, при преэклампсии регистрируются дисфункция и снижение количества и Treg-клеток, что приводит к дифференцировке Th1 и Th17 и чрезмерной системной воспалительной реакции. Дефицит противовоспалительного цитокина ИЛ-10, секретируемого Treg-клетками, который способен ингибировать провоспалительную функцию CD4+ Т-клеток и улучшать сосудистую функцию, приводит к эндотелиальной дисфункции при преэклампсии.
Регуляторные В-клетки (Breg) также могут играть определенную роль в патогенезе данной патологии через регуляцию баланса Th1/Th2 и Т1п17/Тгед-клеток, однако конкретные механизмы регуляции остаются неизвестными. Преимущественная индукция естественных киллерных Т-клеток (NKT-клеток), которые могут модулировать иммунный ответ через продукцию цитокинов Th-типа (ИФН-у) и Т1п2-типа (ИЛ-4, ИЛ-10) как в периферической крови, так и в децидуе, способствует развитию преэклампсии [16].
В настоящее время активно обсуждается значение кальция в механизмах формирования преэклампсии. Доказано, что повышение внутриклеточного содержания кальция в эндотелиальных клетках — необходимый триггер для выработки эндотелием NO, который диффундирует из эндотелия в гладкую мышцу сосудов, способствуя синтезу циклического гуанозинмонофосфата, что в итоге приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. При преэклампсии зарегистрировано значимое снижение продукции эндотелиальными клетками NO или его биодоступности, что непосредственно связано с дефицитом кальций-сигнализации. Указанные изменения распространяются не только на маточные сосуды, но и на материнскую системную артериальную и венозную сосудистую систему.
Предполагается, что кальций-зависимая сигнализация внутри клеток и между клетками может регулировать продукцию простациклина, который является мощным сосудорасширяющим средством. Снижение уровня простацикли-на происходит еще до развития преэклампсии, и одним из основных механизмов изменения содержания вазодила-татора является нарушение продукции простациклин-синте-тазы, которая тесно связана с внутриклеточной концентрацией кальция [17, 18].
Обсуждается и значение дефицита витамина D в развитии преэклампсии, его связывают с иммуномодулирующей ролью кальцитриола в контроле эффекторных Т-клеток, с регуляцией пролиферации эндотелиальных и сосудистых гладкомы-шечных клеток через стимуляцию собственных рецепторов в промоторе VEGF, влиянием на поглощение холестерина макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов стенок артерий [19]. Действительно, Кокрейновский обзор (2016) показал, что использование витамина D незначительно снижает риск преэклампсии (ОР = 0,52, 95%-ный ДИ: 0,25-1,05), при этом комбинированные добавки витамина D и кальция значительно уменьшают частоту данной патологии (ОР = 0,51, 95%-ный ДИ: 0,32-0,80) [20]. На сегодняшний день использование препаратов кальция (например, кальция карбоната 600 мг и колекальциферола 400 МЕ в составе
препарата Натекаль Д3) регламентировано для профилактики преэклампсии [4, 6, 21].
При преэклампсии в стенках спиральных артерий описано специфическое повреждение — острый атероз, который характеризуется периваскулярным инфильтратом, фибриноидным некрозом срединной оболочки и наличием пенистых клеток преэклампсии [22]. Иммуногистохимическим признаком острого атероза является выявление CD68-позитивных субэндотелиальных клеток, заполненных окисленными ЛПНП (пенистые клетки) [9].
Острый атероз обычно возникает очагово в концевых отделах неадекватно перестроенных спиральных артерий в decidua basalis, не обязательно затрагивает все спиральные артерии, всю окружность одной артерии или всю ее длину [22]. Атерозные поражения связаны с повышенной частотой локального артериального тромбоза и, следовательно, риском последующей ишемизации плаценты и инфарктов [9, 22].
Острый атероз не является обязательным гистологическим маркером при преэклампсии, может встречаться, например, при задержке роста плода (ЗРП) или СД. В ряде случаев патология наблюдается уже в первом триместре у женщин с хроническими аутоиммунными заболеваниями.
Таким образом, нарушения иммунного статуса и воспаление, играющие ключевую роль в патогенезе артериальных заболеваний, могут приводить к повреждению стенки спиральных артерий с ранних сроков беременности, что становится основой для острого атероза и плацентарных нарушений [9, 17].
Неполное ремоделирование спиральных артерий и плацентарная дисфункция не уникальны для преэклампсии, а связаны с целым спектром плацента-ассоциированных заболеваний (привычным невынашиванием, ЗРП, внутриутробной гибелью плода и отслойкой плаценты). Доказано, что патологическое ремоделирование спиральных артерий не является обязательным условием для всех форм пре-эклампсии и ЗРП, а другие плацентарные синдромы могут возникать при отсутствии дисфункции ремоделирования спиральных артерий [14].
Предполагается, что неполное ремоделирование спиральных артерий наряду с другими факторами, способствующими патологической плацентации, — это один из нескольких факторов, повышающих риск развития ранней преэклампсии с сопутствующей ЗРП [13].
Поздняя преэклампсия без признаков неполноценного ремоделирования спиральных артерий и ЗРП может быть вызвана переполнением терминальных ворсинок в большой по размеру плаценте, а также старением плаценты [13, 14].
Таким образом, пути развития ранней и поздней пре-эклампсии могут различаться по времени и по лежащим в их основе причинам, но все пути вызывают плацентарный стресс в синцитиотрофобласте и сходные материнские реакции (гипертонию, протеинурию, другие органные дисфункции) [9, 13].
Кровоток в маточных артериях матери является одним из важнейших факторов, способствующих сохранению внутриутробной среды, которая позволяет нормальной плаценте поддерживать рост и развитие плода. Поэтому активно изучаются особенности плацентации на ранних сроках при беременности, ассоциированной с высокими индексами доплерорезистентности маточных артерий, которые становятся предикторами плацентарных осложнений, таких как преэклампсия, ЗРП и мертворождение [5, 8]. Однако подвергается сомнению теория о том, что сопротивление в маточных артериях при нормальной беременности снижается вторично только после завершения трансформации спиральных
Гинекология. Том 20, № 1 (2021) | PPcpppp>p. Pp | 13
артерий миометрия. J. Binder и соавт. (2017) обнаружили, что в конце третьего триместра у трети пациенток, которые ранее имели нормальные доплерометрические показатели в маточных артериях, de novo увеличивалось сопротивление в этих сосудах, что сопровождалось повышением частоты преэклампсии [23]. Вероятно, такие изменения доплерогра-фии маточных артерий могут фактически отражать изменения системного сосудистого сопротивления у матери [5].
Действительно, ряд систематических обзоров результатов доплеровской оценки лучевой и глазной артерий во время беременности показал, что эти сосуды также снижают свою резистентность с наступлением беременности и демонстрируют стойкую высокую резистентность в первом триместре беременности при повышенном риске развития преэклампсии [24, 25].
Таким образом, первично измененные сердечно-сосудистые характеристики матери с повышенной резистентностью маточных сосудов и сниженной перфузией матки, вероятно, могут впоследствии привести к нарушению инвазии и функции трофобласта, то есть системные и маточные сосудистые нарушения у матери, видимо, предшествуют нарушению развития плаценты.
Сегодня подвергается сомнению абсолютная ассоциация преэклампсии с сосудистой мальперфузией плацентарного ложа, обусловленной поражением миометрия/децидуаль-ных сосудов или изменением ворсин плаценты. Так, в систематическом обзоре M.L. FaLco и соавт. (2017) оценивалась распространенность сосудистых и ворсинчатых поражений при преэклампсии и нормальной беременности. Показано, что поражения ворсин и сосудов плаценты не наблюдались в большинстве случаев преэклампсии (общая распространенность — 45,2% и 38,2% во всех исследованиях соответственно), а также имели место при 10-20% нормальных беременностей. Сообщено о значимом завышении числа случаев поражения плаценты при преэклампсии в неослеплен-ных исследованиях [26]. Эти данные показывают, что гистологические сосудистые и ворсинчатые поражения плаценты, ранее считавшиеся характерными для преэклампсии, не являются ни специфическими, ни чувствительными маркерами этой патологии [5].
Безусловно, симптомы преэклампсии регрессируют в течение нескольких дней после родоразрешения, однако это не улучшает материнское здоровье. Риск развития хронической гипертензии значительно увеличивается и достигает 30% в течение первого года после такой беременности [27]. Предполагается, что повышенный послеродовой сердечно-сосудистый риск после преэклампсии, скорее всего, может быть вызван уже существующими факторами риска, а не исключительно пагубным влиянием преэклампсии на сердечно-сосудистую систему матери [28].
F.L. Foo и соавт. (2018) установили, что измененный до беременности гемодинамический фенотип (низкий сердечный выброс, повышенное системное сосудистое сопротивление) связан с последующим развитием преэклампсии и/или ограничением роста плода [29].
Более сложная эхокардиографическая оценка показала ремоделирование сердца, нарушение гемодинамики и диастолическую дисфункцию как в первом триместре, так и в середине гестации у женщин, беременность которых осложнилась в дальнейшем преэклампсией [30].
Установлено, что женщины с децидуальным острым ате-розом имеют липидемический профиль, сходный с таковым у пациенток с атеросклерозом [31]. Отмечена тесная связь
преэклампсии с изменениями, присущими метаболическому синдрому. Так, при анализе децидуальных «тканевых» особенностей при преэклампсии выявлено избыточное тканевое воспаление, сопровождающееся повышенным содержанием липидов и маркера окислительного стресса 8-изопро-стана, высокой активностью фосфолипазы А2 децидуальной ткани, которая высвобождает 8-изопростан из тканевых фосфолипидов.
При преэклампсии по сравнению с нормотензивной беременностью в ткани плаценты в 5 раз выше оказалась экспрессия децидуальных рецепторов к ангиотензину II типа 1 [9].
Таким образом, ключевая роль плаценты и продуцируемых ею веществ в возникновении дисфункции эндотелия матери во время беременности несомненна, однако предрасположенность женщин с сердечно-сосудистой дисфункцией к развитию преэклампсии подтверждает теорию о том, что преэклампсия может быть вторичным проявлением сердечно-сосудистой патологии.
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ
В настоящее время одним из приоритетных направлений в акушерстве остается поиск надежных предикторов преэклампсии, что позволит проводить профилактические мероприятия для снижения ее риска и степени тяжести, смещения сроков манифестации патологии. Однако на сегодняшний день не существует ни одного теста, обеспечивающего раннюю предикцию данной патологии. Эффективность прогноза преэклампсии на основании анамнестических параметров [4, 6] признана недостаточно высокой [32].
Наибольшую чувствительность для прогнозирования ранней преэклампсии показали результаты доплерографии маточных артерий. Однако модели, сочетающие несколько биомаркеров, в том числе пульсационный индекс в маточных сосудах, повышенный ИМТ, PLGF и плацентарный белок 13 (PP13), являются более перспективными для прогнозирования преэклампсии [4, 10, 33].
International Federation of Gynecology and Obstetrics (2019) в условиях ограничения ресурсов предлагает двух-этапную стратегию скрининга, когда на первом этапе проводится рутинный скрининг рисков преэклампсии по материнским факторам и среднего артериального давления среди всех беременных, а на втором этапе для подгруппы риска используются сывороточные маркеры PLGF и PP13. В результате двухэтапного скрининга выявлен 71% правильно классифицированных случаев преэклампсии [4].
Большинство исследователей считает, что преэклампсия имеет целый ряд генов предрасположенности (гены белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ген эндоте-лиальной NO-синтазы eNOS, гены протромбина FII-20210GA, V фактора FVL-1691GA, фермента метилентетрагидрофола-тредуктазы MTHFR, ингибитора активатора плазминогена PAI-1, ген VEGF, ген лептина) [10, 34-37]. Аналогичные гены представлены у пациентов с рядом соматических заболеваний, в частности метаболическим синдромом, они одновременно являются бесспорными факторами риска формирования преэклампсии [9, 29, 34].
Однако сведения о распространенности и клинической значимости генетических дефектов нередко противоречивы. Показано, что полиморфизм гена PAI-1, который является центральным компонентом фибринолитической системы, ингибирует урокиназу, протеин С и тканевой активатор плазминогена, подавляет апоптоз, способствует
смещению баланса в пользу атерогенных липопротеинов, значимо ассоциирован с развитием преэклампсии [35]. Т.Е. Белокриницкая и соавт. (2019) при тяжелой преэк-лампсии зарегистрировали комбинацию не менее 2 мутант-ных аллелей генов-кандидатов на АГ, а также их сочетание с мутантным(и) геном(ами) а-аддуцина ADD1-1378TT, GNB3-825TT или цитохрома Р450 (CYP11B2-304TT) и гетерозиготным носительством генов тромбофилии FVL-1691GA (фактор Лейдена) или FII-20210GA (протромбина) [36].
В результате метаанализа выявлена ассоциация между полиморфизмом гена VEGF +936C/T и риском развития пре-эклампсии в общей исследуемой популяции [37].
Нами были предложены такие сывороточные показатели для предикции тяжелой преэклампсии, как уровень ЭПО менее 9,61 мМЕ/мл (специфичность — 88,6%, чувствительность — 75,0%, точность — 81,8%) и коэффициент адекватности продукции ЭПО менее 0,758 (специфичность — 76,4%, чувствительность — 75,0%, точность — 75,7%) [38].
На сегодняшний день с целью профилактики преэклампсии в группе высокого риска ее развития регламентируется применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 150 мг/сут) с 11-12 недель [4, 6]. Общепризнанными механизмами действия ацетилсалициловой кислоты являются угнетение синтеза простагландинов через ингибирование ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты циклооксигеназы с нарушением последующих этапов превращений и подавлением синтеза простагландинов (G2, H2, E2, I2) в разных клетках организма, включая синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, что обеспечивает длительный дезаг-регантный эффект [39].
Согласно результатам современных исследований, женщин с низким потреблением кальция (менее 800 мг/сут) относят к группе риска преэклампсии [4, 17, 18], поэтому в настоящее время в качестве превентивного мероприятия рекомендовано использование препаратов кальция (например, кальция карбоната 600 мг и колекальциферола 400 МЕ в составе препарата Натекаль Д3) в непрерывном режиме с этапа прегравидарной подготовки и до завершения грудного вскармливания [4, 6, 21]. Преимущество препарата Натекаль Д3 — более высокая доза кальция (кальция карбонат 600 мг), чем в других препаратах кальция, в сочетании с допустимой для беременных суточной дозой витамина D3 (колекальциферол 400 МЕ) в одной таблетке [21]. Микрокристаллическая таблетка для рассасывания в сравнении с жевательной формой вследствие выраженной дисперсии и длительного контакта со слюной способствует более быстрому и эффективному насыщению слюны лекарственным средством, что повышает качество его абсорбции и ускоряет поступление в системный кровоток, а также позволяет сохранить эмаль зубов. Данные характеристики препарата Натекаль Д3 повышают комплаентность пациенток.
Однако поиск эффективных методов предупреждения преэклампсии продолжается, оставаясь актуальной проб-
лемой современного акушерства. Показано, что применение медицинского озона в комплексной профилактике преэклампсии за счет его антигипоксических, антиокси-дантных, противовоспалительных, дезинтоксикационных эффектов, нормализация липидного обмена и микрогемо-циркуляции позволяют снизить риски преэклампсии и степень тяжести ее проявлений [40]. Перспективным является использование в профилактике преэклампсии миоинози-тола (1,2,3,5-транс-4,6-циклогексангексаола), влияющего на рост и выживание клеток, развитие и функционирование периферической нервной системы, остеогенез, углеводный и липидный обмен. Миоинозитол может снизить резистентность к инсулину, усилить эффекты эндогенного инсулина, что позволяет использовать данное вещество (например, инозит 1000 мг и фолиевую кислоту 100 мкг в составе препарата Иноферт) во время беременности для профилактики гестационного СД [41-43]. Следует отметить, что факторы риска углеводных нарушений и АГ во время беременности однотипны, поэтому использование миоинозитола для профилактики гестационного СД, вероятно, будет одновременно снижать частоту развития преэклампсии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время основной является теория, согласно которой преэклампсия возникает вследствие нарушения ремоде-лирования спиральных артерий на ранних сроках гестации с последующим повреждением плацентарной перфузии, развитием генерализованной эндотелиальной дисфункции и полиорганной недостаточности. Однако патологическая трансформация спиральных артерий — не обязательное условие преэклампсии и не уникальное только для этой патологии, а может быть связана с целым спектром плацента-опосредованных осложнений.
На сегодняшний день подвергается сомнению теория о том, что сопротивление в маточных артериях снижается вторично только после завершения трансформации спиральных артерий эндометрия. Вероятно, первично измененные сердечно-сосудистые материнские параметры с повышенной резистентностью маточных сосудов и сниженной перфузией матки могут изначально привести к нарушению инвазии и функции трофобласта, поэтому нельзя исключить, что преэклампсия является вторичным проявлением сердечно-сосудистой патологии матери.
Таким образом, мы все еще далеки от понимания всех молекулярных, иммунологических, генетических и экологических механизмов, приводящих к развитию преэклампсии. Анализ состояния материнской системной и местной маточной гемодинамики, молекулярной патологии плодного яйца, его взаимодействия с окружающей средой и модифицируемыми факторами риска, вероятно, будет способствовать биологическому пониманию основ патогенеза преэклампсии, что позволит расширить наши возможности прогнозирования, профилактики и терапии данной патологии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Regitz-Zagrosek V., Roos-Hesselink J.W., Bauersachs J. et al. 2018 ESC guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur. Heart J. 2018; 39(34): 3165-241. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy340
2. Burton G.J., Redman C.W., Roberts J.M. et al. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications. BMJ. 2019; 366: l2381. DOI: 10.1136/bmj.l2381
3. Александрова Г.А., Голубев Н.А., Тюрина Е.М. и др. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. 2018. М.; 2019. 172 с. [Alexandrova G.A., Golubev N.A., Tyurina E.M. et al. Key indicators of
material and baby health. Child welfare and obstetrics services in the Russian Federation. 2018. М.; 2019. 172 p. (in Russian)]
4. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention, 2019. Int. J. Gynecol. Obstet. 2019; 145(suppl.1): S1-33. DOI: 10.1002/ijgo.12802
5. Ridder A., Giorgione V., Khalil A. et al. Preeclampsia: the relationship between uterine artery blood flow and trophoblast function. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(13): 3263. DOI: 10.3390/ijms20133263
6. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Башмакова Н.В. и др. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде.
Гинекология. Том 20, № 1 (2021) j PPcpppp>p. Pp j 15
Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2016. 72 с. [Adamyan L.V., Artymuk N.V., Bashmakova N.V. et al. Hypertensive disorders during pregnancy, delivery and postpartum period. Preeclampsia. Eclampsia. Clinical recommendations (treatment regimen). М.; 2016. 72 p. (in Russian)]
7. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В. и др. Артериальная гипер-тензия у взрослых. Клинические рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(3): 3786. [Kobalava Z.D., Konradi A.O., Nedogoda S.V. et al. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020; 25(3): 3786. (in Russian)]. DOI:
10.15829/1560-4071-2560-3-7785
8. James J.L., Saghian R., Perwick R. et al. Trophoblast plugs: impact on utero-placental haemodynamics and spiral artery remodelling. Hum. Reprod. 2018; 33(8): 1330-31. DOI: 10.1093/humrep/dey774
9. Staff A.C, Fjeldstad H.E., Fosheim I.K. et al. Failure of physiological transformation and spiral artery atherosis: their roles in preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; S0002-9378(20): 31116-9. DOI: 10.1016/j. ajog.2020.09.026
10. Leslie K., Whitley G.St., Herse F. et al. Increased apoptosis, altered oxygen signaling, and antioxidant defenses in first-trimester pregnancies with highresistance uterine artery blood flow. Am. J. Pathol. 2055; 585(50): 2735-35. DOI: 10.1016/j.ajpath.7014.06.070
Ю. Chang C.W., Wakeland A.K., Parast M.M. Trophoblast lineage specification, differentiation and their regulation by oxygen tension. J. Endocrinol. 2018; 236(1): 33-46. DOI:
12. Chulkov V.S., Medvedev B.I., Syundyukova E.G. et al. P 23 Cell renovation markers, apoptotic markers and placental expression of erythropoietin in preeclampsia. Pregnancy Hypertension. 2017; 9: 38. DOI: 10.1016/j.
preghy.2017.07.102
13. Redman C.W., Staff A.C. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress, and placental capacity. Am. J. Obstet. Gynecol. 7014; 713(4 suppl.): S9.e1-11. DOI: 10.1016/j.ajo7.7014.08.003
13. Staff A.C. The two-stage placental model of preeclampsia: an update. J. Reprod. Immunol. 7019; 133-134: 1-10. DOI: 10.1016/j.jri.7019.07.003
14. Moghaddas Sani H., Zununi Vahed S., Ardalan M. Preeclampsia: a close look at renal dysfunction. Biomed. Pharmacother. 2051; 109: 308-16. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.10.082
16. Lu H.Q., Hu R. The role of immunity in the pathogenesis and development of pre-eclampsia. Scand. J. Immunol. 2019; 90(4): DOI: 10.1111/
sji. 12756
17. Boeldt D.S., Bird I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J. Endocrinol. 2017; 232(5): 27-33. DOI:
10.1530/J0^-1^-033J
18. Alnaes-Katjavivi P., Roald B., Staff A.C. Uteroplacental acute atherosis in preeclamptic pregnancies: rates and clinical outcomes differ by tissue collection methods. Pregnancy Hypertens. 2020; 19: 55-57. DOI: 50.5056/j.
preghy.OOlpAg^
19. Binder J., Monaghan C.A., Carta S. et al. OP17.07: Worsening of the uterine artery Doppler is associated with the development of hypertensive disorders of pregnancy. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2057; 50(suppl.5): 103. DOI:
20. Kalafat E., Laoreti A., Khalil A. et al. Ophthalmic artery Doppler for prediction of pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 7018; 41(6): 731-7. DOI: 10.1007/uo7.19007
21. Долгушина Н.В., АртымукН.В., Белокриницкая Т.Е. и др. Нормальная беременность. Клинические рекомендации. М.; 2020. 80 с. [Dolgushina N.V., Artymuk N.V., Belokrinitskaya T.E. et al. Physiological pregnancy. Clinical recommendations. М.; 2020. 80 p. (in Russian)]
22. Osman M.W., Nath M., Breslin E. et al. Association between arterial stiffness and wave reflection with subsequent development of placental-mediated diseases during pregnancy: Findings of a systematic review and meta-analysis. J. Hypertens. 7018; 36(4): 1004-13. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001663
23. Falco M.L., Sivanathan J., Laoreti A. et al. Placental histopathology associated with pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 7017; 40(3): 794-301. DOI: 10.1007/uo7.17393
23. Benschop L., Duvekot J.J., Versmissen J. et al. Blood pressure profile 1 year after severe preeclampsia. Hypertension. 2058; 71(3): 391-8. DOI: 50.5565/
HYPERTENSI0NEHA.HI.W338
24. Romundstad P.R., Magnussen E.B., Smith G.D. et al. Hypertension in pregnancy and later cardiovascular risk: Common antecedents? Circulation. 7010; ^^y. 479-83. DOI: 10.1161/CIRCULAnONAHA.110.933307
26. Foo F.L., Mahendru A.A., Masini G. et al. Association between prepregnancy cardiovascular function and subsequent preeclampsia or fetal growth restriction. Hypertension. 7018; 72(2): 332-40. DOI: 10.1161/
HYPERTENS^DNEH^.llS^O^^A^^^
27. Ambia A.M., Morgan J.L., Wells C.E. et al. Perinatal outcomes associated with abnormal cardiac remodeling in women with treated chronic hypertension.
Поступила / Received: 09.12.2020
Принята к публикации / Accepted: 11.01.2021
Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(5): 019.e1-7. DOI: 10.1016/j. ajog.ZG18.GZ.G15
28. Moe K., Mnaes-Katjavivi P., St0rvold G.L. et al. Classical cardiovascular risk markers in pregnancy and associations to uteroplacental acute atherosis. Hypertension. 2018; 72(3): 695-702. DOI: 10.1161/
HYPERTEASAANÄH0.C1C.1Q3б0
29. Duffy J.M.N., Cairns A.E., Richards-Doran D. et al. A core outcome set for pre-eclampsia research: an international consensus development study. BJOG. 2020; 127(12): 1516-26. DOI: ZG.ШZ/Z47Z-G528.Z6OZ9
3G. Townsend R., Khalil A., Premakumar T. et al. Prediction of pre-eclampsia: review of reviews. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019; 54(1): 16-27. DOI: 1G.1GGZ/uog.ZG117
31. Долгушина В.Ф., Чулков В.С., Вереина H.H. и др. Оценка взаимосвязи кли-нико-генетических факторов с осложнениями и исходами беременности у женщин с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипер-тензии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(6): 4-8. [Dolgushina V.F., Chulkov V.S., Vereina N.K. et al. Assessing the relationship of clinical and genetic factors to pregnancy complications and outcomes in women with preeclampsia in the presence of chronic hypertension. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014; 14(6): 4-8. (in Russian)]
32. Giannakou K., Evangelou E., Papatheodorou S.I. Genetic and non-genetic risk factors for pre-eclampsia: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018; 51(6): 720-30. DOI: 1G.1GG2/UO7.18959
33. Белокриницкая Т.Е., Фролова HM., Страмбовская H.H. и др. Распространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с артериальной гипертензией, дисфункцией эндотелия, нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при тяжелой пре-эклампсии. ЭHИ Забайкальский медицинский вестник. 2019; 1: 1-13. [Belokrinitskaya T.E., Frolova N.I., Strambovskaya N.N. et al. Prevalence and gene-gene interactions of gene polymorphism associated with arterial hypertension, endothelial dysfunction, disorders of hemostasis and folate metabolism in patients with severe preeclampsia. ENI Transbaikalian Medical Bulletin. 2019; 1:1-13. (in Russian)]
34. Wang X., Sun T., Chen G. et al. Association between vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia susceptibility: an updated meta-analysis. Immunol. Invest. 2020; 49(1-2): 12G-OO. DOI:
10.1080ZG8G0Gî39.2019:lб590l5
35. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. и др. Клинико-лабораторно-инструментальная модель раннего прогноза пре-эклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19(1): 12-17. [Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. et al. A clinical, laboratory and instrumental model for the early prognosis of preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019; 19(1): 12-17. (in Russian)]. DOI: ZG.Z7ZZ6/rosakusü2GZ5Z5GШ2
36. Ходжаева З.С., Холин А.М., Чулков В.С. и др. Ацетилсалициловая кислота в профилактике преэклампсии и ассоциированных акушерских и перинатальных осложнений. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 12-8. [Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Chulkov V.S. et al. Aspirin in the prevention of preeclampsia and associated maternal and perinatal complications. Obstetrics and Gynecology. 2018; 8:12-8. (in Russian)]. DOI: ZG.Z8565/aig.2GZ8.8.Z2-Z8
37. Lopez-Jaramillo P., Barajas J., Rueda-Quijano S.M. et al. Obesity and preeclampsia: common pathophysiological mechanisms. Front. Physiol. 2018; 9: 1838. DOI: ZG.OO85/fpüys.2GZ8.GZ8O8
38. Agarwal S., Kovilam O., Agrawal D.K. Vitamin D and its impact on maternal-fetal outcomes in pregnancy: a critical review. Crit Rev. Food Sci. Nutr. 2018; 58(5): 755-69. DOI: 1G.1G8G/1G4G8398.2G16.122G915
39. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K. et al. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2G16; 1: CDGG8873. DOI: 1G.1GG2/14651858.CDGG8873.pub3
40. Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л. и др. Технологии озоно-терапии в профилактике и лечении акушерской патологии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020; 20(5): 33-7. [Syundyukova E.G., Medvedev B.I., Sashenkov S.L. et al. Ozone therapy technologies in the prevention and treatment of obstetric pathology. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2020; 20(5): 33-7. (in Russian)]. DOI: ZG.Z7ZZ6/ rosakush2G2G2GG5133
41. Sobota-Grzeszyk A., Kuzmicki M., Szamatowicz J.J. Myoinositol in the prevention of gestational diabetes mellitus: is it sensible? Diabetes Res. 2019; 2019: 3515253. DOI: ZG.ZZ55/2GZ5/O5Z525O
42. Martis R., Crowther C.A., Shepherd E. et al. Treatments for women with gestational diabetes mellitus: an overview of Cochrane systematic reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 8(8): CD012327. DOI: ZG.ZGG2/Z465Z858. CDG12327.pub2
43. D'Anna R., Santamaria A., Alibrandi A. et al. Myo-inositol for the prevention of gestational diabetes mellitus. A brief review. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). 2019; 65(suppl.): S59-61. DOI: ZG.OZ77/jnsv.65.S55 В
