CC BY
712022, том 25, № 4
УДК: 618.3-06:618.8 DOI: 10.29039/2070-8092-2022-25-4-69-74
ПРЕЭКЛАМПСИЯ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ
Манухин И. Б.1, Хрущ Л. В.2
1Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава России, 127473, ул. Делегатская, 20, Москва, Россия 2 ГБУЗ МО «Павлово-Посадская ЦРБ», 142500, ул. Карла Маркса 6, Павловский Посад, Россия
Для корреспонденции: Хрущ Людмила Вадимовна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава России, e-mail: dr.khrushch@ yandex.ru
For correspondence: Lyudmila V. Khrushch, Department of Obstetrics and Gynecology, Moscow State University of Medicine and Dentistry, e-mail:dr.khrushch@yandex.ru Information about authors:
Manukhin I. B., https://orcid.org/0000-0001-9333-8024 Khrushch L. V., https://orcid.org/0000-0002-9572-6183
РЕЗЮМЕ
Преэклампсия представляет собой грозное осложнение беременности, играющее одну из ключевых ролей в структуре причин материнской и перинатальной смертности. Существующие модели скрининга основываются на калькуляции рисков по данным клинико-анамнестических факторов и определении уровня биомаркеров. Дальнейшее изучение звеньев патогенеза этого заболевания и возможных прогностических комбинаций позволит повысить эффективность и экономическую доступность выявления группы высокого риска по развитию преэклампсии. В статье проведен обзор литературы по проблеме раннего прогнозирования преэклампсии. Выделены ведущие факторы риска, ассоциированные с развитием данного осложнения беременности. Описаны современные представления об этиологии и патогенезе. Отмечена роль биохимических маркеров для прогнозирования преэклампсии. Описаны наиболее перспективные предикторы и их комбинации, которые могут быть использованы для раннего выявления группы высокого риска по развитию преэклампсии.
Ключевые слова: преэклампсия, беременность, биомаркеры. PREECLAMPSIA: ETIOPATHOGENESIS AND EARLY PROGNOSIS POSSIBILITIES
Manukhin I. B.1 Khrushch L. V.2
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia 2 Central District Hospital of Pavlovsky Posad, Pavlovsky Posad, Russia
SUMMARY
Preeclampsia is a formidable complication of pregnancy, which plays one of the key roles in the structure of causes of maternal and perinatal mortality. Existing screening models are based on the calculation of risks according to clinical and anamnestic factors and the determination of the level of biomarkers. Further study of the links of the pathogenesis of this disease and possible prognostic combinations will increase the efficiency and economic accessibility of identifying a high-risk group for the development of preeclampsia. The article presents a review of the literature on the problem of early diagnosis of the preeclampsia. The leading risk factors associated with the development of this pregnancy complication have been identified. Modern concepts of etiology and pathogenesis are described. The role of biochemical markers in predicting preeclampsia is noted. The most promising predictors and their combinations that can be used for early detection of a high-risk group of preeclampsia.
Key words: preeclampsia, pregnancy, biomarkers.
Преэклампсия представляет собой грозное осложнение беременности, играющее одну из ключевых ролей в структуре причин материнской и перинатальной смертности [1].
Согласно клиническим рекомендациям «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде.» 2021 года под преэклампсией понимают осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности САД >140 мм рт. ст. и/или
ДАД >90 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности.
Основными факторами риска являются: пре-эклампсия в анамнезе, хроническая артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет, ан-тифосфолипидный синдром и ожирение, а также пожилой возраст матери, хронические заболевания почек в анамнезе и использование вспомогательных репродуктивных технологий [2; 3]. Есть данные о взаимосвязи беременности плодом с
трисомией 13 с более высоким риском развития преэклампсии. Изучается генетическая предрасположенность к развитию данного осложнения беременности [4].
Несмотря на большое количество исследований, патогенез преэклампсии до конца не изучен. Большинство авторов едины во мнении, что осложнение является полиэтиологичным и ведущая роль принадлежит плаценте и ее патологии [5; 6].
Основная гипотеза патогенеза основывается на предположении, что в первые недели беременности возникает какая-то иммунная дезадаптация между матерью и плодом. В результате этих нарушений происходят изменения, которые включают 2 стадии [7]. Предполагается, что на первой стадии развивается аномальная плацентация, в результате неполноценной пролиферации, миграции и инвазии клеток цитотрофобласта. Это приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий и впоследствии к нарушению плацентарной перфузии и развитию оксидантно-го стресса [8; 9]. Хроническая гипоксия способствует усилению процессов апоптоза и некроза в плаценте [10].
На второй стадии возникает реакция на эн-дотелиальную дисфункцию, нарушается баланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, что способствует системному эндотелиозу. В результате этих изменений наблюдается появление клинических симптомов преэклампсии [11].
Однако в последнее время эта теория подвергается критике, так как есть мнение, что этиопа-тогенез преэклампсии не может быть ограничен только нарушениями со стороны трофобласта [12]. В некоторых случаях решающее значение могут иметь конституционные материнские факторы, генетика, наличие ожирения [13].
В последние десятилетия работы многих ученых посвящены поиску биохимических предикторов для раннего прогнозирования преэклампсии. Исследования направлены на изучение звеньев патогенеза и корреляции уровней биологических маркеров, участвующих в его реализации [14].
Наиболее изученными предикторами преэклампсии в настоящее время являются VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), PIGF (плацентарный фактор роста) и sFlt1 (растворимая FMS-подобная тирозинкиназа-1), источником которых является плацента. Комплексное взаимодействие этих факторов необходимо для ангиогенеза, а также для регуляции выживаемости и функционирования клеток трофобласта [15]. Плацента также синтезирует растворимую изоформу которая действует как антианги-огенный фактор, нейтрализуя PlGF и VEGF. В результате исследований было доказано, что более высокая экспрессия sflt-1 и снижение уровней
PlGF и VEGF ассоциированы с высоким риском развития преэклампсии [16; 17]. Из-за развивающегося дисбаланса ангиогенных факторов после 25 недель беременности у женщин с последующей преэклампсией, отношение sflt-1 / PlGF было признано надежным маркером высокого риска развития преэклампсии.
Компания Рош провела крупное исследование по прогнозированию краткосрочного результата у беременных с подозрением на преэклампсию (PROGNOSIS). Было доказано, что соотношение sFlt-1/PIGF может применяться для краткосрочного прогнозирования у беременных с подозрением на преэклампсию [31]. При двукратном увеличение sFlt-1/PIGF индекса за короткий срок авторы рекомендуют рассмотреть возможность досрочного оперативного родоразрешения в данной ситуации для улучшения материнских и перинатальных исходов [32].
Недавние исследования выявили ассоциацию между повышенным уровнем ADAM12 (дезин-тегрин и металлопротиназа 12) и преэклампсией [18]. Для гена, кодирующего ADAM, характерен альтернативный сплайсинг, в результате которого образуются 2 формы белка: длинная мембранос-вязанная и короткая растворимая [19]. ADAM12 - представитель семейства ADAM, группы белков, принимающих участие в межклеточных взаимодействиях при оплодотворении, мио- и нейро-генезе. Доказана роль этого белка в нормальном развитии плаценты, а также миграции и инвазии клеток цитотрофобласта.
PP-13 (плацентарный белок-13), предположительно играющий роль в процессах плацен-тации и ремоделирования спиральных артерий [20]. Низкий уровень этого маркера в I триместре ассоциирован с более высоким риском тяжелого течения ранней прекэлампсии. Однако в сыворотке крови пациенток, у которых развивалась пре-эклампсия, концентрация PP-13 увеличивалась, несмотря на уменьшение его синтеза плацентой. Возможно, выделение PP-13 в материнскую кровь происходит из-за расширения синтициотрофобла-стической мембраны [21]. Практическое применение данного маркера в настоящее время является дискутабельным.
Эндоглин (sEng) - это корецептор трансформирующих факторов роста Р1 и Р3 (TGF-P1 и TGF-P3) клеточной мембраны эндотелиальных клеток и синцитотрофобласта. Является участником основных клеточных процессов (миграции, пролиферации, адгезии и апоптоза). Функционирует как модулятор передачи сигналов TGF-P и участвует в ангиогенезе и регуляции сосудистого тонуса. sEng может иметь значение в прогрес-сировании эндотелиальной дисфункции, являющейся звеном патогенеза преэклампсиии [22].
2022, том 25, № 4
В результате исследований была выявлена связь повышения уровня эндоглина с развитием пре-эклампсии и корреляция с тяжестью ее течения
[23].
Р-селектин - это представитель семейства се-лектинов, являющихся молекулами адгезии клеточной мембраны. Выделяется тромбоцитами и клетками эндотелия. Играет роль в реализации воспалительных реакций и обладает прокоагу-лянтной активностью [24]. В недавних исследованиях было показано, что повышение уровня растворимого Р-селектина в сыворотке до 20 недель беременности предшествовало появлению клинических симптомов преэклампсии [25]. Однако в комбинированном исследовании прогностическая ценность Р-селектина и Активина-А была подвергнута критике из-за низкой чувствительности теста (59%).
РАРР-А - (ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы), как и ADAM12 представляющий собой металлопротеиназу, источником которой являются трофобласт и децидуальные клетки. Играет важную роль в развитии плаценты, способствует пролиферации и миграции тро-фобласта, секреции гормонов, поглощению глюкозы и аминокислот и снижению апоптоза [26]. В повседневной практике РАРР-А применяют в рамках биохимического скрининга трисомии, но он также может быть использован как маркер синдрома задержки роста плода. Есть многочисленные данные о снижении концентрации РАРР-А в I триместре у женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия [27]. Благодаря экономической доступности этого маркера исследователи часто его применяют в рамках комбинированного скрининга.
В современной литературе описаны результаты исследований других возможных прогностических маркеров преэклампсии таких, как адипо-нектин, резистин, чемерин, цистатин С, лептин и другие. Некоторые из них являются перспективными, однако необходимо их дальнейшее изучение [28].
Кроме того, многие авторы сходятся во мнении о необходимости комбинировать определение уровней биохимических маркеров с расчетом клинико-анамнестических факторов риска [29]. Особое значение рекомендуется уделять измерению среднего АД и допплерометрии маточных артерий [32].
Учеными из Великобритании и Гонконга в 2016 году был разработан и предложен мини-тест, включающий определение материнских факторов риска, среднего АД и уровня РАРР-А и комбинированный тест, дополненный измерением пульсационного индекса маточных артерий и уровнем сывороточного плацентарного фактора
роста. Предсказательная ценность данных тестов составила 75% и 55%, 60% и 50% соответственно. Авторы надеются, что новые биомаркеры также будут легко интегрироваться в этот алгоритм.
Более поздние исследования выявили существенные ограничения для предложенного комбинированного теста, заключающиеся в большом количестве ложноположительных результатов и в недостаточной эффективности для прогнозирования поздней преэклампсии. При этом поздняя преэклампсия встречается значительно чаще, чем ранняя [33].
Еще одно крупное исследование показало, что комбинация низких концентраций PlGF в сыворотке крови матери в первом триместре беременности, высокого пульсационного индекса маточной артерии и других параметров может выявить 93,1% пациенток, у которых разовьется преэклампсия, требующая родоразрешения до 34 недель [34]. Однако результаты этого исследования основаны на математическом моделировании, полученном при исследовании данных случай-контроль, примененного к большой когорте из почти 7800 пациентов, у которых PlGF измерялся только в группе случай-контроль. Расчетная прогностическая ценность положительного результата составила всего 21,2%, что указывает на то, что примерно у 79% женщин в группе положительных результатов скрининга не разовьется гипер-тензия во время беременности. Следует отметить, что аналогичный алгоритм оказался недостаточно эффективным в последующем рандомизированном исследовании, проведенном той же исследовательской группой [35].
Таким образом, изученные биомаркеры в настоящее время не могут широко применяться из-за малой доступности или низкой эффективности для прогнозирования преэклампсии. Существующие модели скрининга основываются на калькуляции рисков по данным клинико-анамне-стических факторов и определении уровня PIGF, однако, дальнейшее изучение звеньев патогенеза этого заболевания и возможных прогностических комбинаций позволит повысить эффективность и экономическую доступность выявления группы высокого риска по развитию преэклампсии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анализ причин материнской смертности: рук-во для врачей. Под ред. А.П. Милованова.: Издательство Москва; 2008.
2. Bartsch E., Medcalf K. E., Park A. L., Ray J. G. High Risk of Preeclampsia Identification Group.
Clinical risk factors for preeclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohortstudies. BMJ. 2016;353. doi:10.1136/ bmj.i1753.
3. Jinqqi Q., Bingbing W., Xiuying C., Wei W., Xudong Y. Diagnostic biomolecules and combination therapy for pre-eclampsia. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):136. doi:10.1186/s12958-022-01003-3.
4. Cnattingius S., Reilly M., Pawitan Y., Lichtenstein P. Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia: a population-based Swedish cohort study. Am J Med Genet A. 2004;130A:365-371. doi:10.1002/ajmg.a.30257.
5. Christopher W. I., Rachel S., Indranee R., Alan T. N., Suzanne O.: Preeclampsia-Pathophysiology and Clinical Presentations: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;0ct 6;76(14):1690-1702. doi:10.1016/j.jacc.2020.08.014.
6. Saito S., Shiozaki A., Nakashima A., Sakai M., Sasaki Y.The role of the immune system in preeclampsia. Mol Aspects Med. 2007;28:192-209. doi: 10.1016/j.mam.2007.02.006.
7. Rana S., Granger J., Granger J. P., Karumanchi S. A. Preeclampsia: pathophysiology, challenges and perspecticves. Circ Res. 2019;124(7):1094-1112. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276.
8. Soleymanlou N., Jurisica I., Nevo O., Ietta F., Zhang X., Zamudio S., Post M., Caniggia I.: Molecular evidence of placental hypoxia in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4299-4308. doi:10.1210/ jc.2005-0078.
9. Jim B., Karumanchi S. A. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and Long-Term Complications. Semin Nephrol. 2017;37(4):386-97. doi:10.1016/j.semnephrol.2017.
10. Hung T. H., Skepper J. N., Charnock-Jones D. S., Burton G. J. Hypoxiareoxygenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia. Circ Res. 2002;90:1274-1281. doi: 10.1161/01. res.0000024411.22110.aa.
11. Chappell L. C., Cluver C. A., Kingdom J., Tong S. Pre-eclampsia. Lancet. 2021;398(10297):341-354. doi:10.1016/S0140-6736.
12. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis. Hypertension. 2008;51:970-975. doi: 10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.107.107607.
13. Roberts J. M., Hubel C. A. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme. Placenta. 2009;30(Suppl A):32-37. doi:10.1016/j. placenta.2008.11.009.
14. Santo Monte: Biochemical markers for prediction of preeclampsia: review of the literature. Journal of Prenatal Medicine. 2011;5(3):69-77.
15. Tjwa M., Luttun A. Autiero M., Carmeliet P. VEGF and PlGF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis. Cell Tissue Res. 2003;314:5-14. doi:10.1007/s00441-003-0776-3.
16. Maynard S. E., Min J. Y., Merchan J., Lim K. H., Li J., Mondal S., Libermann T. A., Morgan J. P., Sellke F. W., Stillman I. E., Epstein F. H., Sukhatme V. P., Karumanchi S. A. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111:649-658. doi:10.1172/JCI17189.
17. Chung J. Y., Song Y., Wang Y., Magness R. R., Zheng J.Differential expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), endocrine gland derived-VEGF, and VEGF receptors in human placentas from normal and preeclamptic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2484-2490. doi:10.1210/jc.2003-031580.
18. Spencer K., Cowans N. J., Stamatopoulou A. ADAM12 sin maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2008;28(212-216). doi: 10.1002/pd.1957.
19. Макаров О. В., Волкова Е. В., Джохадзе Л. С. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;1(35-42).
20. Than N. G. Functional analyses of placental protein 13/galectin-13. Eur. J. Biochem. 2004;271(6):1065-1078. doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04004.x.
21. Than N. G. Placental protein 13 (galectin-13) has decreased placental expression but increased shedding and maternal serum concentrations in patients presenting with preterm preeclampsia and HELLP syndrome. Virchows Arch. 2008;453(4):387-400. doi: 10.1007/s00428-008-0658-x.
22. Girardi G. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. 2006;203(90):2165-2175. doi: 10.1084/jem.20061022.
23. Nishizawa H. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011;9:107.
24. Polgar J., Matuskova J., Wagner D. D. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost. 2005;3:1590-1596. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01373.x
25. Aksoy H., Kumtepe Y., Akcay F., Yildirim A. K. Correlation of Pselectin and lipoprotein(a), and other lipid parameters in preeclampsia. Clin Exp Med. 2002;2:39-43. doi:10.1007/s102380200005.
26. Sferruzzi-Perri A. N., Owens J. A., Pringle K. G., Roberts C. T. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating
2022, том 25, № 4
fetal growth. J Physiol. 201;589:7-20. doi: 10.1113/ jphysiol.2010.198622. Epub 2010 Oct 4.
27. Bilagi A., Burke D. L. Association of maternal serum PAPP-A levels, nuchal translucency and crown-rump length in first trimester with adverse pregnancy outcomes: retrospective cohort study. Prenat Diagn. 2017;37(7):705-711. doi: 10.1002/ pd.5069. Epub 2017 Jun 16.
28. Sarah L. M., Rani H. Y., Stefen C. K. Reviewing Accuracy of First Trimester Screening for Preeclampsia Using Maternal Factors and Biomarkers. 2022;14:1371-1384. doi:10.2147/ IJWH.S283239.
29. Chaemsaithong P, Sahota DS, Poon LC. First trimester preeclampsia screening and prediction. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2S):1071-1097. doi: 10.1016/j.ajog.2020.07.020
30. Kenny L. C., Black M. A., Poston L., Taylor R., Myers J. E., Baker P. N. Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk and biomarkers: the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international cohort study. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2014;64(3):644-52. doi:10.1161/HYPERTENSI0NAHA.114.03578.
31. Verlohren S. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am. J. Obstet Gynecol. 2012;206(1):58. doi:10.1016/j.ajog.2011.07.037.
32. Аверкиева В. С., Лисянская М. В. Инновационные биомаркеры для диагностики и прогноза преэклампсии. Лаборатория ЛПУ. 2016;8:20-23.
33. O'Gorman Multicenter screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation: comparison to NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(6):756-760. doi: 10.1002/ uog.17455.
34. Poon L. C., Kametas N. A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K. H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009;53:812-8. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.127977.
35. Rolnik D. L, Wright D., Poon L. C., O'Gorman N., Syngelaki A., de Paco Matallana C. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017;377:613-22. doi:10.1056/NEJMoa1704559
REFERENCES
1. Milovanova, A.P, Analysis of the causes of maternal mortality. M.:Moskva; 2008. (In Russ.).
2. Bartsch E., Medcalf K. E., Park A. L., Ray J. G. High Risk of Preeclampsia Identification Group. Clinical risk factors for preeclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis
of large cohortstudies. BMJ. 2016;353. doi:10.1136/ bmj.i1753.
3. Jinqqi Q., Bingbing W., Xiuying C., Wei W., Xudong Y. Diagnostic biomolecules and combination therapy for pre-eclampsia. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):136. doi: 10.1186/s12958-022-01003-3.
4. Cnattingius S., Reilly M., Pawitan Y., Lichtenstein P. Maternal and fetal
genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia:
a population-based Swedish cohort study. Am J Med Genet A. 2004;130A:365-371. doi: 10.1002/ ajmg.a.30257.
5. Christopher W. I., Rachel S., Indranee R., Alan T. N., Suzanne O.: Preeclampsia-Pathophysiology and Clinical Presentations: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020; Oct 6;76(14):1690-1702. doi:10.1016/j.jacc.2020.08.014.
6. Saito S., Shiozaki A., Nakashima A., Sakai M., Sasaki Y. The role of the immune system in preeclampsia. Mol Aspects Med. 2007;28:192-209. doi: 10.1016/j.mam.2007.02.006.
7. Rana S., Granger J., Granger J. P., Karumanchi S. A. Preeclampsia: pathophysiology, challenges and perspecticves. Circ Res. 2019;124(7):1094-1112. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276.
8. Soleymanlou N., Jurisica I., Nevo O., Ietta F., Zhang X., Zamudio S., Post M., Caniggia I.: Molecular evidence of placental hypoxia in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4299-4308. doi: 10.1210/ jc.2005-0078.
9. Jim B., Karumanchi S. A. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and Long-Term Complications. Semin Nephrol. 2017; 37(4):386-97. doi:10.1016/j.semnephrol.2017
10. Hung T. H., Skepper J. N., Charnock-Jones D. S., Burton G. J. Hypoxiareoxygenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia. Circ Res. 2002;90:1274-1281. doi: 10.1161/01. res.0000024411.22110.aa.
11. Chappell L. C., Cluver C. A., Kingdom J., Tong S. Pre-eclampsia. Lancet. 2021;398(10297):341-354. doi:10.1016/S0140-6736.
12. Huppertz B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis. Hypertension. 2008;51:970-975. doi: 10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.107.107607.
13. Roberts J. M., Hubel C. A. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme. Placenta. 2009;30(Suppl A):32-37. doi:10.1016/j. placenta.2008.11.009.
14. Santo Monte: Biochemical markers for prediction of preeclampsia: review of the literature. Journal of Prenatal Medicine. 2011;5(3):69-77.
15. Tjwa M., Luttun A. Autiero M., Carmeliet P. VEGF and PlGF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis. Cell Tissue Res. 2003;314:5-14. doi:10.1007/s00441-003-0776-3.
16. Maynard S. E., Min J. Y., Merchan J., Lim K. H., Li J., Mondal S., Libermann T. A., Morgan J. P., Sellke F. W., Stillman I. E., Epstein F. H., Sukhatme V. P., Karumanchi S. A. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111:649-658. doi:10.1172/JCI17189.
17. Chung J. Y., Song Y., Wang Y., Magness R. R., Zheng J. Differential expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), endocrine gland derived-VEGF, and VEGF receptors in human placentas from normal and preeclamptic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2484-2490. doi:10.1210/jc.2003-031580
18. Spencer K., Cowans N. J., Stamatopoulou A. ADAM12 sin maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2008;28(212-216). doi: 10.1002/pd.1957.
19. Makarov O.V. Prospects for the diagnosis and prognosis of preeclampsia. Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist. 2012. 5(1). 35-42. (In Russ.).
20. Than N. G. Functional analyses of placental protein 13/galectin-13. Eur. J. Biochem. 2004;271(6):1065-1078. doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04004.x.
21. Than N. G. Placental protein 13 (galectin-13) has decreased placental expression but increased shedding and maternal serum concentrations in patients presenting with preterm preeclampsia and HELLP syndrome. Virchows Arch. 2008;453(4):387-400. doi: 10.1007/s00428-008-0658-x.
22. Girardi G. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. 2006;203(90):2165-2175. doi: 10.1084/jem.20061022.
23. Nishizawa H. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011;9:107.
24. Polgar J., Matuskova J., Wagner D. D. The P-selectin, tissue factor, coagulation triad. J Thromb Haemost. 2005;3:1590-1596. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01373.x
25. Aksoy H., Kumtepe Y., Akcay F., Yildirim A. K. Correlation of Pselectin and lipoprotein(a),
and other lipid parameters in preeclampsia. Clin Exp Med. 2002;2:39-43. doi:10.1007/s102380200005.
26. Sferruzzi-Perri A. N., Owens J. A., Pringle K. G., Roberts C. T. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating fetal growth. J Physiol. 201;589:7-20. doi:10.1113/ jphysiol.2010.198622.
27. Bilagi A., Burke D. L. Association of maternal serum PAPP-A levels, nuchal translucency and crown-rump length in first trimester with adverse pregnancy outcomes: retrospective cohort study. Prenat Diagn. 2017;37(7):705-711. doi: 10.1002/ pd.5069.
28. Sarah L. M., Rani H. Y., Stefen C. K. Reviewing Accuracy of First Trimester Screening for Preeclampsia Using Maternal Factors and Biomarkers. 2022;14:1371-1384. doi:10.2147/ IJWH.S283239.
29. Chaemsaithong P, Sahota DS, Poon LC. First trimester preeclampsia screening and prediction. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2S):1071-1097. doi: 10.1016/j.ajog.2020.07.020
30. Kenny L. C., Black M. A., Poston L., Taylor R., Myers J. E., Baker P. N. Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk and biomarkers: the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international cohort study. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2014;64(3):644-52. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03578.
31. Verlohren S. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am. J. Obstet Gynecol. 2012;206(1):58. doi: 10.1016/j.ajog.2011.07.037. Epub 2011 Jul 30.
32. Averkieva V.S.: Innovative biomarkers for the diagnosis and prognosis of preeclampsia. LPU Laboratory. 2016;16(8):20-23. (In Russ.).
33. O'Gorman Multicenter screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation: comparison to NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(6):756-760. doi: 10.1002/ uog.17455.
34. Poon L. C., Kametas N. A., Maiz N., Akolekar R., Nicolaides K. H. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009;53:812-8. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.127977.
35. Rolnik D. L, Wright D., Poon L. C., O'Gorman N., Syngelaki A., de Paco Matallana C. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017;377:613-22. doi:10.1056/NEJMoa1704559.
