CC BY
168
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2017
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-4-198-204
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.89-089.46/.47
Яхно Н.Н.1'2, Захаров В.В.1, Коберская Н.Н.1, Мхитарян Э.А.2, Гришина Д.А.1, Локшина А.Б.1'2, Савушкина И.Ю.2, Посохов С.И.2
«ПРЕДУМЕРЕННЫЕ» (СУБЪЕКТИВНЫЕ И ЛЁГКИЕ) КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
'Кафедра нервных болезней и нейрохирургии;
2Научно-исследовательский отдел неврологии технопарка биомедицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
Введение. Когнитивные расстройства - одна из наиболее значимых проблем здоровья людей пожилого и старческого возраста. В связи с отсутствием эффективного лечения когнитивных нарушений на стадии деменции, значительное внимание уделяют недементным когнитивным расстройствам.
Цель исследования - детальное изучение гетерогенности недементных когнитивных расстройств. Материал и методы. Были обследованы пациенты (n = 602) с недементными когнитивными расстройствами в возрасте от 21 до 87 лет, средний возраст 63,24 ± 11,24 года. Показатели сравнивались с данными 104 здоровых людей, не предъявлявших жалоб на нарушение памяти и не имевших отклонений при клинико-психологическом исследовании. Всем пациентам проводили неврологическое, клинико-психологическое исследование с использованием количественных шкал, а также количественную оценку эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений. Результаты. На основании клинико-психологического исследования были выделены группы пациентов с субъективным когнитивным снижением (СКС) и лёгким когнитивным расстройством (ЛКР). В группу СКС были включены пациенты, предъявлявшие жалобы на нарушение памяти, но при исследовании которых не было обнаружено отклонений от показателей контрольной группы здоровых людей. В группу ЛКР были включены больные, которые также активно предъявляли жалобы на нарушение памяти, а при клинико-психологическом исследовании у них выявлялись отклонения от нормы в отдельных нейропсихологических тестах, не достигающие стадии умеренных когнитивных расстройств. Проведенный анализ показал неоднородность предумеренных когнитивных расстройств, разделяющихся по степени изменений объективно оцениваемых когнитивных функций при сходстве субъективных жалоб. Предлагается выделять СКС при полностью нормальных нейропсихологических характеристиках и ЛКР в случаях изменения отдельных показателей, оценивающих главным образом управляющие функции и память. Такое разделение может иметь клиническое значение, указывая на разную степень мозговой дисфункции при старении или явных патологических процессах различного характера - нейродегенеративных, сосудистых, дисметаболических, токсических и др.
Ключевые слова: недементные когнитивные расстройства; субъективное когнитивное снижение; лёгкое когнитивное расстройство.
Для цитирования: Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А., Гришина Д.А., Локшина А.Б., Савушкина И.Ю., Посохов С.И. «Предумеренные» (субъективные и лёгкие) когнитивные расстройства. Неврологический журнал 2017; 22 (4): 198-204 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-4-198-204.
Для корреспонденции: Захаров Владимир Владимирович, д-р мед. наук, проф. кафедры нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, е-mail: zakharovenator@gmail.com
Yakhno N.N.1,2, Zakharov V.V.1, Koberskaya N.N.1, Mkhitaryan E.A.2, Grishina D.A.1, Lokshina A.B.1,2, Savushkina I.Yu.2, Posokhov S.I.2
PREMILD (SUBJECTIVE AND SUBTLE) COGNITIVE DISORDERS 'The Department Of Nervous Diseases And Neurosurgery;
2Scientific And Research Neurological Department of Technological Cluster of Biomedicine, FSEI of the I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Moscow, Russia
Background. Cognitive disorders are one of the most important problems of health of elderly patients. Due to absence of effective treatment on the stage of clinical dementia great attention is paid to non-dementia cognitive disorders. Purpose. Detailed study of heterogeneity of non-dementia cognitive disorders.
Material and methods. 602 (six hundreds and two) patients with non-dementia cognitive desorders at the age from 21 to 87 years old (mean age 63.24 ± 11.24) were examined in the study. The outcomes of the patients were compared with the results of 104 healthy people without complains on cognitive disorders and abnormalities during clinical and psychological examination. During examination we assessed neurological signs, conducted psychological examination with use of quantitative scales and tests and all quantitative assessment of affective and behavioral disorders.
Results. Clinical and psychological examination allowed dividing patients into two groups: patients with subjective cognitive decline (SCD) and subtle cognitive impairment (SCI). The group of SCD was composed of patients with complains on memory loss but without differences from the results of control group. The group of SCI was composed ofpatients also with complains on memory loss and with decline in some neuropsychological tests the degree of which was lower than mild cognitive disorders.
The analysis revealed the heterogeneity of non-dementia cognitive disorders in patients with subjective complains on memory loss. We provide to differ SCD in patients with normal results in neuropsychological tests and SCI in case of decrease of some outcomes especially executive functions and memory. Such division may be clinically important indicating the different degree of cerebral dysfunction in ageing or pathological processes of neurodegenerative, vascular, dysmethabolic and toxic origin.
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 4, 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-4-198-204
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Keywords: non-dementia cognitive disorders, subjective cognitive decline, subtle cognitive impairment.
For citation: Yakhno N.N., Zakharov V. V., Koberskaya N.N., Mkhitaryan E.A., Grishina D.A., Lokshina A.B., Savushkina I.Yu., Posokhov S.I. Pre-Moderate (Subjective And Mild) Cognitive Disorders. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2017; 22 (4): 198-204 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-4-198-204.
For correspondence: Zakharov Vladimir V., doctor of medical Sciences, professor of the Department of nervous diseases and neurosurgery of the I.M. Sechenov First Moscow Medical University of Minzdrav of Russia, Moscow, Russia, e-mail: zakharovenator@gmail.com Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The research was made with support from Merz Pharma company.
Received 01.03.17 Accepted 27.06.17
Введение.
Когнитивные расстройства - одна из наиболее значимых проблем здоровья людей пожилого и старческого возраста. В связи с отсутствием эффективного лечения когнитивных нарушений на стадии демен-ции, значительное внимание уделяют недементным когнитивным расстройствам. Предполагается, что потенциальный эффект терапии заболеваний, приводящих к деменции и в первую очередь к болезни Альцгеймера (БА), на додементных стадиях будет значительно выше.
В начале 2000-х годов был выделен синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР) (англ. mild cognitive impairment), приняты его диагностические критерии: наличие умеренного когнитивного дефицита, не достигающего выраженности деменции; жалобы пациента когнитивного характера или свидетельства когнитивных нарушений со стороны третьих лиц; объективные свидетельства когнитивных нарушений по данным нейропсихологических методов исследования; отсутствие выраженных нарушений повседневной активности [1].
Считалось, что УКР - переходная стадия между нормальными характеристиками когнитивных функций и деменцией. Однако в многочисленных исследованиях показана значительная степень морфологических, нейрохимических нарушений в головном мозге при УКР, приближающихся к таковым при деменции [2-6].
Исследования когнитивных нарушений различной этиологии, проводившиеся в нашей клинике, дали основание выделить лёгкое когнитивное расстройство (ЛКР), предшествующее УКР, и были предложены его критерии: снижение когнитивных способностей по сравнению со средним возрастным и образовательным уровнем, которое может иметь отражение в жалобах пациента или не осознаваться субъективно; отсутствие изменений интегральных показателей когнитивных функций, по данным общих скрининговых шкал, например краткой шкалы оценки психического статуса; отсутствие каких-либо нарушений или трудностей повседневного функционирования, в том числе наиболее его сложных форм [4].
При расширенном нейропсихологическом исследовании выявлялись лёгкие изменения по ряду тестов.
За рубежом когнитивное снижение, не достигающее степени УКР, обозначают как premild cognitive impairment, или предумеренное когнитивное рас-
стройство. Выделяют также так называемые субъективное когнитивное снижение (СКС) (англ. subjective cognitive decline), лёгкое когнитивное снижение (англ. subtle cognitive decline, slight cognitive decline) - этот вид нарушений диагностируют, если имеются жалобы на когнитивную сферу, в то время как результаты нейропсихологического обследования отличаются от средних возрастных, половых и образовательных показателей не больше чем на одно стандартное отклонение (сигму). Больные могут высказывать жалобы на повышенную забывчивость, снижение концентрации внимания, повышенную утомляемость при умственной работе, иногда - трудности подбора нужного слова в разговоре. Указанные жалобы представляют собой весьма актуальную для пациента проблему, которая служит поводом для обращения к врачу. Пациенты при этом полностью сохраняют независимость в повседневной жизни.
Международной группой исследователей предложены следующие диагностические критерии СКС [7]: жалобы пациента на стойкое ухудшение по сравнению с прошлым умственной работоспособности, возникшее без видимой причины; отсутствие каких-либо отклонений от возрастной нормы по данным когнитивных тестов, используемых для диагностики болезни Альцгеймера и других дементирующих заболеваний; когнитивные жалобы не связаны с каким-либо установленным диагнозом неврологического, психиатрического заболевания или интоксикацией.
Принято считать, что СКС представляют собой начальные проявления патологии, когда симптоматику крайне трудно объективизировать [2, 3, 8-11]. Значение выделения этой стадии когнитивных расстройств выражается в том, что, по данным многолетних наблюдений, СКС может предшествовать развитию БА [9, 12-14]. Более того, применение современных методов нейровизуализации (позитрон-но-эмиссионная томография, ПЭТ) и лабораторных исследований - определение в цереброспинальной жидкости бета-амилоида и тау-протеина - показывают характерные для БА изменения у части больных с СКС [15-18]. Собственно, выделение СКС предложено в первую очередь для максимально раннего выявления патологического процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера.
В уже упомянутой публикации [7] международной группы экспертов предлагается графическая схема динамики изменений (нарушений) когнитивных функций от СКС до деменции; выделяется этап,
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
отделяющий СКС от умеренных когнитивных расстройств, который можно отнести к стадии ЛКР.
Анализ многочисленных публикаций, касающихся СКС, показывает большую разнородность клинических и нейропсихологических характеристик этого расстройства [19-25]. Национальный институт старения и рабочая группа Ассоциации болезни Альц-геймера США предлагают выделять 3 преклини-ческие стадии БА: 1) асимптомный амилоидоз (по данным ПЭТ и снижения бета-амилоида 1-42 в цереброспинальной жидкости, ЦСЖ); 2) амилоидоз + нейродегенерация (обнаружение признаков нейро-дегенеративного процесса, по данным ПЭТ, магнитно-резонансной томографии и повышенного содержания общего тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ); 3) амилоидоз + нейродегене-рация + лёгкое когнитивное снижение. Последнее характеризуется признаками лёгких изменений по сравнению с фоновыми показателями когнитивных функций, ухудшением выполнения когнитивных тестов, которые не достигают критериев УКР [20].
Международная группа экспертов предлагает считать клиническим маркёром начала БА «объективное нарушение или снижение показателей тестов, оценивающих эпизодическую память или снижение комплексных показателей. Пороговые значения их нарушений требуют дальнейших исследований» [20].
Материал и методы
Исследование включало пациентов (п=602,178муж-чин и 424 женщины) в возрасте от 21 до 87 лет, средний возраст 63,24 ± 11,24 года. Из анализа были исключены данные пациентов с диагностированными неврологическими и психиатрическими заболеваниями. Показатели сравнивались с данными 104 здоровых людей (33 мужчин и 71 женщины, средний возраст 64,23 ± 8,14 года), не предъявлявших жалоб на нарушение памяти и не имевших отклонений при клинико-психологическом исследовании. Обследование пациентов проводилось независимо 6 специалистами по общему протоколу.
На основании клинико-психологического исследования больные были разделены на 2 группы: СКС и ЛКР. В группу СКС были включены пациенты, предъявлявшие жалобы на нарушение памяти, но при исследовании которых не было обнаружено отклонений от показателей контрольной группы здоровых людей. В группу ЛКР попали пациенты, которые также активно предъявляли жалобы на нарушение памяти, а при клинико-психологическом исследовании имели отклонения от нормы в отдельных ней-ропсихологических тестах, не достигающие стадии УКР.
Всем пациентам проводили неврологическое, клинико-психологическое исследование с использованием количественных шкал (краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), шкала оценки лобной дисфункции (ШОЛД), тест на память «12 слов», с оценкой непосредственного и отсроченного воспроизведения, исследование литеральных и ка-
тегориальных ассоциаций, тест последовательного соединения цифр (часть А) и цифр и букв (часть В), тест рисования часов, Бостонский тест называния, тест символьно-цифрового кодирования, графомо-торная проба, исследование конструктивного прак-сиса (рисование кубика)). Также всем пациентам проводилась количественная оценка эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений (ней-ропсихиатрический опросник, тест депрессии Бека, шкала оценки тревоги Спилбергера). Результаты исследований заносили в индивидуальную формализованную карту пациента и в дальнейшем статистически обрабатывали с использованием стандартного пакета SPSS v.17.
Для анализа значимых отличий между двумя выборками использовали непараметрический критерий Манна-Уитни; при сравнении нескольких (>2) групп - критерий Крускала-Уоллиса. Для анализа связи между различными численными признаками применяли корреляционный анализ Спирмена. Для выявления наиболее значимых переменных, дифференцирующих исследованные группы, использовали дискриминантный анализ. В целях подтверждения правильного выделения групп - кластерный анализ.
Результаты
В табл. 1 представлены характеристики пациентов и контрольной группы здоровых.
Как видно из табл. 1, имеются достоверные отличия в возрасте и числе наблюдений в общих группах и самой молодой подгруппе. Исходя из этого, дальнейший статистический анализ проводили в возрастных подгруппах 60-74 лет (табл. 2).
Как видно из табл. 2, данные группы СКС не имели статистически достоверных отличий от данных здоровых людей. Группа ЛКР практически по всем параметрам отличалась от показателей здоровых людей и пациентов с СКС. Наибольшие различия между данными пациентов в группах СКС и ЛКР (при p < 0,001) наблюдались по показателям литеральных и категориальных ассоциаций, общего балла КШОПС и ШОЛД, а данные группы с ЛКР отличались от характеристик здоровых людей по этим же показателям, тесту ТМТ, самостоятельному непосредственному и отсроченному воспроизведению в тесте на память «12 слов».
Для классификации данных использован кластерный анализ (метод К-средних), который выделил 2 кластера. 1-й кластер включал 57,1% из группы ЛКР, а 2-й кластер - 70,7% наблюдений из группы СКС. Метод х-квадрат показал, что результаты кластерной и клинической классификации совпадают статистически значимо (p < 0,005). Дискриминантный анализ подтвердил, что разделение групп на СКС и ЛКР (73,7% совпадений) статистически значимо (p < 0,005).
Обсуждение
Как видно из приведённых данных, выделенные группы пациентов с СКС и ЛКР различаются по большинству характеристик. Наибольшие отличия
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Таблица 1
Возрастные и тендерные характеристики групп пациентов и контрольной группы
Показатель Субъективное когнитивное снижение Лёгкое когнитивное расстройство Контрольная группа
Число наблюдений 160 429 104
Пол:
мужчины, п (%) 49 (28,3) 129 (30,1) 33 (31,7)
женщины, п (%) 124 (71,7) 300 (69,9) 71 (68,3)
Возраст 58,14 ± 12,41х* 65,28 ± 10,01 64,23 ± 8,14
45-59 лет 48,19 ± 8,54х (n = 84) 53,20 ± 6,19 (n = 31) 55,11 ± 2,96 (n = 35)
60-74 года 66,80 ± 4,33 (n = 66) 67,53 ± 3,94 (n = 155) 66,95 ± 3,83 (n = 57)
75 лет и старше 76,7 ± 1,06 (n = 10) 78,14 ± 3,04 (n = 243) 77,92 ± 3,37 (n = 12)
Примечание. х - статистически достоверное отличие групп пациентов от контрольной группы; * - статистически достоверное отличие между группами пациентов.
Table 1
Age and gender characteristics of patients and control group
Outcome Subjective cognitive decline Subtle cognitive impairment Control group
Amount 160 429 104
Gender:
Male, n (%) 49 (28,3) 129 (30,1) 33 (31,7)
female, n (%) 124 (71,7) 300 (69,9) 71 (68,3)
Age 58,14 ± 12,41х* 65,28 ± 10,01 64,23 ± 8,14
45-59 y.o. 48,19 ± 8,54х (n = 84) 53,20 ± 6,19 (n = 31) 55,11 ± 2,96 (n = 35)
60-74 y.o. 66,80 ± 4,33 (n = 66) 67,53 ± 3,94 (n = 155) 66,95 ± 3,83 (n = 57)
75 y.o. and older 76,7 ± 1,06 (n = 10) 78,14 ± 3,04 (n = 243) 77,92 ± 3,37 (n = 12)
N B . x - statistically significant difference of patients from control group; * - statistically significant difference between the groups.
Таблица 2
Сравнение групп пациентов с субъективным когнитивным снижением и лёгким когнитивным расстройством с нормой по анамнестическим и клиническим характеристикам
Показатель Субъективное когнитивное снижение Лёгкое когнитивное расстройство Контрольная группа
Число наблюдений 66 155 57
Пол:
мужчины, п (%) 16 (24,2) 42 (27,1) 19 (33,3)
женщины, п (%) 50 (75,8) 113 (72,9) 38 (66,7)
Возраст, годы 66,66 ± 4,3 67,08 ± 4,03 66,95 ± 3,83
Образование: **
среднее, п (%) 2 (3) 18 (11,6) 5 (4,8)
неоконченное высшее, п (%) 6 (9,1) 20 (12,9) 16 (15,2)
высшее, п (%) 53 (80,3) 115 (73,5) 83 (79)
Литеральные ассоциации (число слов) 14,78 ± 4,47*** 12,08 ± 3,5х 15,56 ± 3
Категориальные ассоциации (число слов) 17,56 ± 4,11*** 14,75 ± 4,06х 16,83 ± 2,8
КШОПС1, общий балл 29,3 ± 0,78*** 28,67 ± 1,01х 29,37 ± 0,78
ШОЛД2, общий балл 17,38 ± 0,73*** 16,42 ± 1,31ххх 17,21 ± 0,77
Тест рисования часов 9,31 ± 1,05*** 9,35 ± 0,76ххх 9,62 ± 0,54
Бостонский тест называния (семантические подсказки) 38,86 ± 1,17* 37,45 ± 2,38х 38,78 ± 0,95
Бостонский тест (фонематические подсказки) 38,86 ± 0,21*** 37,22 ± 2,02 39,13 ± 0,44
ТМТ, часть А, сек 55,40 ± 40,74* 67,87 ± 47,82хх 49,83 ± 9,44
Тест «12 слов», непосредственное воспроизведение самостоятельное 8,50 ± 1,61* 7,54 ± 1,3ххх 9,0 ± 1,6
Тест «12 слов», непосредственное воспроизведение, общий балл 11,73 ± 0,62* 11,39 ± 0,94ххх 11,8 ± 0,5
Тест «12 слов», отсроченное воспроизведение самостоятельное 8,54 ± 1,33** 7,46 ± 1,51ххх 8,89 ± 1,32
Тест «12 слов», отсроченное воспроизведение с подсказкой 3,35 ± 1,67** 4,09 ± 1,38ххх 3,0 ± 1,34
Примечание. 'КШОПС - Краткая шкала оценки психического статуса; 2ШОЛД - Шкала оценки лобной дисфункции; *, **, *** - статистически достоверные различия между группами пациентов с р < 0,05; р < 0,01; р < 0,001; х, хх, ххх - статистически достоверные различия между группами пациентов и контрольной группой с р < 0,05; р < 0,01; р < 0,001.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Table 2
The comparison of anamnestic and clinical outcomes of patients with Subjective cognitive decline and subtle cognitive impairment with control group
Outcome Subjective cognitive decline Mild cognitive impairment Control group
Amount of patients 66 155 57
Gender:
male, n (%) 16 (24,2) 42 (27,1) 19 (33,3)
female, n (%) 50 (75,8) 113 (72,9) 38 (66,7)
Age 66,66 ± 4,3 67,08 ± 4,03 66,95 ± 3,83
Education **
School, n (%) 2 (3) 18 (11,6) 5 (4,8)
Incomplete higher n (%) 6 (9,1) 20 (12,9) 16 (15,2)
Higher, n (%) 53 (80,3) 115 (73,5) 83 (79)
Verbal fluency test, Letter fluency (number of words) 14,78 ± 4,47*** 12,08 ± 3,5х 15,56 ± 3
Verbal fluency test, Category fluency (number of words) 17,56 ± 4,11*** 14,75 ± 4,06х 16,83 ± 2,8
MMSE1, total score 29,3 ± 0,78*** 28,67 ± 1,01х 29,37 ± 0,78
FAB2, total score 17,38 ± 0,73*** 16,42 ± 1,31ххх 17,21 ± 0,77
Clock drawing test 9,31 ± 1,05*** 9,35 ± 0,76ххх 9,62 ± 0,54
Boston naming test (categoric cues) 38,86 ± 1,17* 37,45 ± 2,38х 38,78 ± 0,95
Boston naming test (phonemic cues) 38,86 ± 0,21*** 37,22 ± 2,02 39,13 ± 0,44
TMT part A, s 55,40 ± 40,74* 67,87 ± 47,82хх 49,83 ± 9,44
Test «12 words», 12 words cued recall (Grober and Buschke modification). Immediate recall free 8,50 ± 1,61* 7,54 ± 1,3ххх 9,0 ± 1,6
12 words cued recall (Grober and Buschke modification). Immediate recall: total score 11,73 ± 0,62* 11,39 ± 0,94ххх 11,8 ± 0,5
12 words cued recall (Grober and Buschke modification). Delayed recall-free 8,54 ± 1,33** 7,46 ± 1,51ххх 8,89 ± 1,32
12 words cued recall (Grober and Buschke modification). Delayed recall: with cued 3,35 ± 1,67** 4,09 ± 1,38ххх 3,0 ± 1,34
N B . 'MMSE - Mini mental state examination; 2FAB - Frontal assessment battery; *, **, *** - Statistically significant difference between the groups p < 0,05; p < 0,01; p < 0,001; x, xx, xxx - Statistically significant difference between the patients and control group; p < 0,05; p < 0,01; p < 0,001.
показателей пациентов с ЛКР от здоровых и группы с СКС обнаружены по тестам КШОПС и ШОЛД, а также по тесту рисования часов, Бостонскому тесту называния, тесту последовательного соединения цифр и букв, тесту на воспроизведение слов. Это указывает на дефектность в двух когнитивных сферах - памяти, внимания и управляющих функций, что близко к ранее полученным в нашей клинике данным [1, 4, 25, 26]. Об аналогичных изменениях когнитивных функций сообщают также E. Seo и со-авт. [6], J. Toledo и соавт. [21], R. Sperling и соавт. [20], K. Rodrigue и соавт. [27].
Диссоциация между проблемами пациентов, результатами тестирования и повседневным функционированием больных ставит закономерные вопросы об истинной природе жалоб. Эти вопросы пока далеки от своего разрешения и активно изучаются. На современном этапе научных знаний складывается впечатление, что пациенты с субъективными когнитивными нарушениями представляют собой весьма гетерогенную группу, в которую входят как больные с наиболее ранними стадиями дементиру-ющего процесса, так и пациенты с расстройствами тревожно-депрессивного и ипохондрического спектра.
В некоторых случаях преимущественно субъективный характер нарушений объясняется методологическими трудностями объективизации когнитивного статуса. В настоящее время отсутствуют общепринятые рекомендации по использованию конкретных методик для диагностики деменции или недементных когнитивных нарушений. Поэтому на практике используют тесты различной степени чувствительности, специфичности и воспроизводимости. Применение тестов с низкой чувствительностью будет приводить к недостаточной диагностике лёгких и умеренных когнитивных нарушений и к избыточной диагностике так называемых субъективных нарушений.
Диагноз «субъективные когнитивные нарушения» часто получают пациенты с высоким преморбидным интеллектуальным уровнем. Сниженные в результате церебрального заболевания когнитивные функции по сравнению с индивидуальной нормой длительное время формально будут находиться в пределах среднестатистического норматива. Следовательно, когнитивное снижение может длительное время оставаться формально неподтверждённым, иначе говоря, «субъективным».
Жалобы когнитивного характера могут быть обу-
словлены тревожно-депрессивными расстройствами в отсутствие органического церебрального заболевания. Так, пациентов с высоким уровнем тревоги будет чрезмерно беспокоить незначительная ситуационно обусловленная забывчивость. В этом случае причиной обращения к врачу становятся такие широко распространенные, в том числе среди здоровых, жалобы, как «не помню, зачем пришел в комнату», «не помню, что куда положил», «не узнал знакомого человека или не вспомнил его фамилию» и др.
Однако наибольший исследовательский интерес в гетерогенной группе пациентов с субъективными когнитивными нарушениями вызывают больные со снижением толерантности к умственным нагрузкам, поскольку указанный патологический феномен может действительно быть наиболее ранним клиническим проявлением дементирующего процесса. Как известно, на самых начальных стадиях нейродеге-неративного или цереброваскулярного заболевания клиническая симптоматика может отсутствовать, несмотря на наличие органического поражения мозга, иногда значительного. Это объясняется так называемым церебральным резервом, т. е. компенсаторными возможностями головного мозга. Наличие таких возможностей будет приводить к ложноотрицательному результату тестирования. В то же время в повседневной жизни пациент может испытывать затруднения в особых условиях, когда церебральный резерв истощается и не может преодолеть возникающие трудности, например в состоянии утомления или эмоционального стресса. В мире весьма активно ведутся разработки методологии «интеллектуальный тред-милл». Она позволит оценить степень толерантности к повышенным умственным нагрузкам, которая может снижаться до развития клинически очерченных когнитивных расстройств.
Международные исследования свидетельствуют, что риск развития дементирующих заболеваний среди пациентов с субъективными когнитивными нарушениями достоверно выше, чем в среднем в популяции [6]. Поэтому даже изолированные жалобы, не подтвержденные когнитивными тестами, не должны оставаться без внимания лечащих врачей. Они не могут служить основанием для какого-либо определённого клинического диагноза, но их наличие служит показанием для активной профилактики, в первую очередь немедикаментозной (умственная и физическая активность, оптимизация питания и образа жизни).
Полученные данные подтвердили гетерогенность предумеренных когнитивных расстройств. Исследование показывает также ограниченность выделения предумеренных когнитивных расстройств только на основании формального подхода, опирающегося на количественные характеристики нейропсихологи-ческого исследования, с отличием от контрольных групп, обязательно превышающим 1 стандартное отклонение. Отметим, что в общепринятых критериях УКР количественные показатели отдельных когнитивных тестов не фигурируют [28]. Вероятно, формализованный подход по разделению этих форм
RESEARCHES AND CASE REPORTS
когнитивных расстройств целесообразен для унификации научных исследований, но он мало приемлем в рутинной клинической практике. Можно рекомендовать синдромальное разделение на деменцию и недементные когнитивные расстройства. Последующее нейропсихологическое исследование позволит диагностировать УКР, ЛКР и СКС.
Возникает вопрос о том, являются ли СКС и ЛКР стадиями единого патологического процесса или относительно самостоятельными формами пред-умеренных когнитивных расстройств. По нашему мнению, здесь не может быть однозначного ответа. Об этом же говорят и данные о различной динамике СКС и УКР - часть больных переходит в стадию деменции, часть стабильно достаточно долго остаётся на «своей» стадии, у некоторых пациентов возможен переход на предыдущую стадию [28, 29]. Для более определённого решения вопроса о возможной стадийности развития когнитивных расстройств от СКС к ЛКР и далее к УКР необходимо обследование пациентов в динамике.
Ограничением исследования является однократность обследования большинства пациентов, поскольку известна некоторая динамичность используемых нейропсихологических показателей. Это обусловлено в частности тем, что пациенты, получавшие информацию об отсутствии когнитивных нарушений или весьма лёгком их изменении, после рекомендаций повторно обращались за специализированной помощью очень редко. В определённой степени значимость этого ограничения уменьшается тем, что исследование проводилось разными специалистами на достаточно большой группе пациентов в течение 13 лет.
Заключение
Проведённый анализ показал неоднородность предумеренных когнитивных расстройств, разделяющихся по степени изменений объективно оцениваемых когнитивных функций при сходстве субъективных жалоб. Предлагается выделять субъективное когнитивное снижение при полностью нормальных нейропсихологических характеристиках и лёгкое когнитивное расстройство в случаях изменения отдельных показателей, оценивающих управляющие функции и память. Такое разделение может иметь клиническое значение, указывая на разную степень мозговой дисфункции при старении или явных патологических процессах различного характера - ней-родегенеративных, сосудистых, дисметаболических, токсических и др.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке компании Merz Pharma.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 2-3, 5-24, 27 см. REFERENCES)
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных
нарушений в пожилом возрасте - диагностика и лечение.
РМЖ. 2004; 12(10): 573-6.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
4. Локшина А.Б., Захаров В.В. Лёгкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврологический журнал. 2006; 11(Прил. 1): 57-63.
25. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Степкина Д.А., Локшина А.Б., Мхитарян Э.А., Коберская Н.Н., Савуш-кина И.Ю. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного амбулаторного приема). Неврология, ней-ропсихиатрия, психосоматика. 2012; 2: 30-5.
26. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал. 2005. 11(Прил. 1): 4-12.
28. Захаров В.В. Когнитивные расстройства без деменции: классификация, основные причины и лечение. Эффективная фармакотерапия. 2016; 1: 22-30.
29. Захаров В.В. Эволюция когнитивного дефицита: легкие и умеренные когнитивные нарушения. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2012; 2: 16-21.
REFERENCES
1. Zakharov V.V., Yakhno N.N. Syndrome of moderate cognitive disorders in the elderly - diagnosis and treatment. RMZh. 2004; 12(10): 573-6. (in Russian)
2. Amieva H., Le Goff M., Millet X., Orgogozo J.M., Pérès K., Barberger-Gateau P. et al. Prodromal Alzheimer's disease: Successive emergence of the clinical symptoms. Ann. Neurol. 2008; 64(5): 492-8.
3. Mitchell A.J., Beaumont H., Ferguson D., Yadegarfar M., Stubbs B. Risk of dementia and mild cognitive impairment in older people with subjective memory complaints: meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 2014; 130(6): 439-51.
4. Lokshina A.B., Zakharov V.V. Subtle and mild cognitive impairment in patients with cerebrovascular insufficiency. Nevro-logicheskiy zhurnal. 2006; 11(Suppl. 1): 57-63. (in Russian)
5. Dubois B., Hampel H.J, Feldman H.H., Scheltens P., Aisen P., Andrien S. et al. Preclinical Alzheimer's disease: Definition, natural history and diagnostic criteria. Alzheimers Dement. 2016; 12(3): 292-323.
6. Seo E.H., Kim H., Lee K.H., Choo I.H. Altered executive function in pre-mild cognitive impairment. J. Alzheimers Dis. 2016; 54(3): 933-40.
7. Jessen F., Amariglio R.E., van Boxtel M., Breteler M., Ceccaldi M., Chételat G. et al. Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014; 10(6): 844-52.
8. Dufouil C., Fuhrer R., Alpérovitch A. Subjective cognitive complaints and cognitive decline: Consequence or predictor? The epidemiology of vascular aging study. J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53(4): 616-21.
9. Jessen F., Wiese B., Bickel H., Eiffländer-Gorfer S., Fuchs A., Kaduszkiewicz H. et al. Prediction of dementia in primary care patients. PLoS One. 2011; 6(2): e16852.
10. Reisberg B., Shulman M.B., Torossian C., Leng L., Zhu W. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010; 6(1): 11-24.
11. Saykin A.J., Wishart H.A., Rabin L.A., Santulli R.B., Flashman L.A, West J.D. et al. Older adults with cognitive complaints show brain atrophy similar to that of amnestic MCI. Neurology. 2006; 67(5): 834-42.
12. Amariglio R.E., Becker J.A., Carmasin J., Wadsworth L.P., Lo-rius N., Sullivan C. et al. Subjective cognitive complaints and amyloid burden in cognitively normal older individuals. Neuro-psychologia. 2012; 50(12): 2880-6.
13. Caracciolo B., Gatz M., Xu W., Marengoni A., Pedersen N.L.,
Fratiglioni L. Differential distribution of subjective and objective cognitive impairment in the population: A nationwide twin-study. J. Alzheimers Dis. 2012; 29(2): 393-403.
14. Edmonds E.C., Delano-Wood L., Galasko D.R., Salmon D.P., Bondi M.W. Subtle cognitive decline and biomarker staging in preclinical Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 2015; 47(1): 231-42.
15. Mosconi L., De Santi S., Brys M., Tsui W.H., Pirraglia E., Glodzik-Sobanska L. et al. Hypometabolism and altered cerebro-spinal fluid markers in normal apolipoprotein E E4 carriers with subjective memory complaints. Biol. Psychiatry. 2008; 63(6): 609-18.
16. Perrotin A., Mormino E.C., Madison C.M., Hayenga A.O., Jag-ust W.J. Subjective cognition and amyloid deposition imaging: A Pittsburgh Compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals. Arch. Neurol. 2012; 69(2): 223-9.
17. Grambaite R., Hessen E., Auning E., Aarsland Per Selnes D., Fladby T. Correlates of subjective and mild cognitive impairment: depressive symptoms and CSF biomarkers. Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra. 2013; 3(1): 291-300.
18. Striepens N., Scheef L., Wind A., Popp J., Spottke A., Cooper-Mahkorn D. et al. Volume loss of the medial temporal lobe structures in subjective memory impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2010; 29(1): 75-81.
19. Loewenstein D.A., Greig M.T., Schinka J.A., Barker W., Shen Q., Potter E. et al. An investigation of PreMCI: subtypes and longitudinal outcomes. Alzheimers Dement. 2012; 8(3): 172-9.
20. Sperling R.A., Aisen P.S., Beckett L.A., Bennett D.A., Craft S., Fagan A.M. et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup. Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 280-92.
21. Toledo J.B., Bjerke M., Chen K., Rozycki M., Jack C.R., Weiner M.W. et al. Memory, executive, and multidomain subtle cognitive impairment: Clinical and biomarker findings. Neurology. 2015; 85(2): 144-53.
22. Cheng Y.W., Chen T.F., Chiu M.J. From mild cognitive impairment to subjective cognitive decline: conceptual and methodological evolution. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2017; 13: 491-8.
23. Perroti A., La Joie R., de La Sayette V., Barré L., Mézenge F., Mutlu J. et al. Subjective cognitive decline in cognitively normal elders from the community or from a memory clinic: Differential affective and imaging correlates. Alzheimers Dement. 2017; 13(5): 550-60.
24. Neto A.S., Nitrini R. Subjective cognitive decline. The first clinical manifestation of Alzheimer's disease? Dement. Neuropsy-chol. 2016; 10 (3): 170-7.
25. Yakhno N.N., Preobrazhenskaya I.S., Zakharov V.V., Stepkina D.A., Lokshina A.B., Mkhitaryan E.A., Koberskaya N.N., Sa-vushkina I.Yu. Prevalence of cognitive impairments in neurological diseases: Analysis of the activities of a specialized outpatient reception office. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosoma-tika. 2012; (2): 30-5. (in Russian)
26. Yakhno N.N. Cognitive impairment in neurological clinical practice. Nevrologicheskiy zhurnal. 2005; 11(Suppl. 1): 4-12. (in Russian)
27. Rodrigue K.M., Kennedy K.M., Devous S. ß-Amyloid burden in healthy aging: Regional distribution and cognitive consequences. Neurology. 2012; 78(6): 387-95.
28. Zakharov V.V. Cognitive impairment no dementia: classification, major causes, and treatment. Effektivnaya farmakoterapiya. 2016; (1): 22-30. (in Russian)
29. Zakharov V.V. Evolution of cognitive deficit: mild and moderate cognitive impairments. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikho-somatika. 2012; (2): 16-21. (in Russian)
