CC BY
29GYNECOLOGY
ISSN 2079-5696 (PRINT) ISSN 2079-5831 (ONLINE)
THE JOURNAL FOR THE PROFESSIONALS IN GYNECOLOGY AND WOMEN'S HEALTH VOL. 24, ISS. 2, 2022
gynecology.orscience.ru
The "Gynecology" is a peer reviewed Journal that since 1999 has served the interests of gynecologists, endocrinologists and all other professionals in gynecology and women's health by providing on bi-monthly basis clinical information and practical recommendations to various aspects in the field of women's health. The Journal is included in the Peer-reviewed Scientific Publications List in which the main scientific data of dissertations for the degree of candidate of science, for the degree of doctor of science should be published. In accordance with the order of the Ministry of Education and Science of Russia dated December 28, 2018. The Journal was included in the All-Russian Institute for Scientific and Technical Information (VINITI RAS) database, the Ulrich's Periodicals Directory reference system, WorldCat, the Scientific Electronic Library (elibrary.ru), the CyberLeninka electronic library, and the Directory of Open Access Journals (DOAJ). The Journal is indexed in the following databases: Russian Science Citation Index (RSCI), Scopus.
Editor-in-Chief Vera N. Prilepskaya,
M.D., Ph.D., Professor,
Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
Managing Editor
Andrey A. Kuzemin,
Ph.D., Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
Editorial Board
Vladimir N. Serov, M.D., Ph.D., Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, Moscow, Russia
Galina M. Savelyeva, M.D., Ph.D., Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Gennadiy T. Sukhikh, M.D., Ph.D., Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia Galina A. Melnichenko, M.D., Ph.D., Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Scientific Center for Endocrinology, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia Vladislav I. Krasnopolsky, M.D., Ph.D., Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Moscow, Russia
Tatyana Yu. Pestrikova, M.D., Ph.D., Professor, Far Eastern State Medical University, Khabarovsk, Russia
Tatyana E. Belokrinitskaya, M.D., Ph.D., Professor, Chita State Medical Academy, Chita, Russia Johannes Bitzer, M.D., Ph.D., Professor, Universitätsspital Basel, Department of Obstetrics and Gynecology, Basel, Switzerland David Serfaty, M.D., Ph.D., Professor, Hospital Saint-Louis, Paris, France Georgy Bartfai, M.D., Ph.D., Professor, University of Szeged, Szeged, Hungary
Andrea Riccardo Genazzani, M.D., Ph.D., Professor, Universita di Pisa, Department of Clinical and Experimental Medicine, Pisa, Italy
The Journal is registered in Federal Service for Supervision of Communications, Information Technology and Mass Media. Registration number: ni/l №OC77-63961. Publication frequency: 6 times per year. Founder: MEDITSINSKIE IZDANIYA
The Journal content is free. Subscribe form is on the website. Circulation: 19 000 copies. Catalogue "Pressa Rossii" 29572.
Authors should acquaint themselves with the author guidelines and the publishing agreement before submitting an article: gynecology.orscience.ru
The articles present authors' point of view that may not coincide with the Editorial official standpoint. The Editorial Office assumes no responsibility for promotional material content. According to Roskomnadzor recommendations publication and distribution of this practical edition are allowed without content rating system sign.
Reproduction of published materials in whole or in part is prohibited without the prior written consent of the copyright owner. All rights reserved. 2022.
PUBLISHER: CONSILIUM MEDICUM
Address: P.O. box 106, Moscow, Russia
Website: omnidoctor.ru
Sales Department E-mail: sales@omnidoctor.ru
Ecaterina Marianovskaya +7 (495) 098-03-59 (ext. 338) e.marianovskaya@omnidoctor.ru
Subscribtion:
subscribe@omnidoctor.ru
EDITORIAL OFFICE
Address: 13k1 Alabiana st., Moscow, Russia Phone: +7 (495) 098-03-59 E-mail: editor@omnidoctor.ru
Editor-in-Chief of the Publishing House:
Boris Filimonov
Science Editor:
Elena Naumova
Literary editors-proofreaders:
Polina Pravdikova
Design and layout: Sergey Sirotin
Printing House:
Buki Vedi
56 Profsoyuznaya st., Moscow, Russia
CONSILIUM
MEDICUM
OmniDoctcir.ru
СОДЕРЖАНИЕ
ОБЗОР
Предсказуемая польза фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов после аборта у женщин
Л.И. Мальцева, Ю.В. Гарифуллова 72
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Алгоритм дифференциальной диагностики новообразований яичников у пациенток репродуктивного периода: проспективное исследование
Н.М. Подзолкова, В.Б. Осадчев, К.В. Бабков, Н.Е. Сафонова <:> 80
Распространенность хронического эндометрита у пациенток с вторичным бесплодием, ассоциированным с нишей в проекции рубца на матке после кесарева сечения
М.А.Курцер, Н.М. Егикян, Н.А. Савельева, О.В. Синицына, Л.А. Шестакова 88
Прогнозирование рецидива миомы матки после проведения селективной эмболизации маточных артерий
М.А. Тимченко, Т.А. Кузнецова, Т.И. Морозова, М.Г. Николаева ■:■:■ 95
Эффективность применения комбинации миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 с марганцем и фолиевой кислотой у пациенток репродуктивного возраста с нерегулярным менструальным циклом и ожирением
Н.И. Тапильская, И.Н. Сажина, М.Д. Андреева, О.В. Сорокина 101
Акушерско-гинекологический анамнез и артериальная ригидность у женщин различных возрастных групп
О.С. Иванова, Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, И.В. Воеводина 108
Профилактическая эффективность применения рекомбинантного интерферона альфа-2Ь у беременных в период их нахождения в семейном очаге новой коронавирусной инфекции
С.П. Синчихин, Л.В. Степанян, Е.В. Проскурина, О. Насри, Е.С. Синчихина 114
Predictors of Mental health in Pregnant Women: Application of the theory of planned behavior
Zeinab Jalambadan, Zakieh Sadat Hosseini 120
Факторы риска угрозы прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием: анализ анкетного опроса 353 беременных женщин
А.И. Малышкина, Е.В. Григушкина, И.Е. Таланова 126
Оценка результатов комбинированного лечения пациентов с диссеминированным раком яичников
М.В. Юрова, Г.Н. Хабас, С.В. Павлович ■■■ 132
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Бактериальный вагиноз и инфекция нижних мочевыводящих путей у женщин
К.П. Тевлин, Б.В. Ханалиев, Е.В. Тевлина 140
В ПОМОЩЬ КЛИНИЦИСТУ
Внутриматочные синехии и хронический эндометрит -есть ли причинно-следственная связь?
М.Р. Оразов, Л.М. Михалева, С.Я. Исмаилзаде, Т.В. Безуглова, Е.В. Лагутина 144
Тактика персонифицированного ведения больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями шейки матки различной степени тяжести
Т.Ю. Пестрикова, А.Ф. Исмайлова, Е.А. Юрасова, О.С. Тульвинская 150
Аномальные маточные кровотечения. Гемостатическая терапия: взгляд гематолога
М.А. Виноградова
157
CONTENTS
REVIEW
Predictable benefits of folate-containing combined oral contraceptives after abortion in women
Larisa I. Maltseva, Julia V. Garifullova
ORIGINAL ARTICLES
The differential diagnosis algorithm of ovarian tumors in reproductive patients: a prospective study
Natalia M. Podzolkova, Vasilii B. Osadchev, Kirill V. Babkov, Natalia E. Safonova 80
The prevalence of chronic endometritis in patients with secondary infertility associated with a caesarean scar niche
Mark A. Kurtser, Natalia M. Egikian, Natalia A. Savelyeva, Olga V. Sinitsyna,
Liudmila A. Shestakova 88
Predicting recurrence of uterine myoma after carrying out a selective uterine arteries embolization
Marina A. Timchenko, Tatiana A. Kuznetsova, Tatyana I. Morozova, Mariya G. Nikolaeva 95
Clinical effect of the combination of myoinositol and D-chiroinositol in the ratio 5:1 with manganese and folic acid on female reproductive function in patients with anovulatory infertility in patients with abnormal menstrual cycles and obesity
Natalya I. Tapilskaya, Irina N. Sazhina, Margarita D. Andreeva, Olga V. Sorokina 101
Obstetric and gynecological history and arterial stiffness in women of different age groups
Olga S. Ivanova, Elena Yu. Maychuk, Svetlana V. Yureneva, Irina V. Voevodina 108
Prophylactic efficacy of recombinant interferon alfa-2b in pregnant women during their stay in the family with SARS-CoV-2 infection: prospective study
Sergey P. Sinchikhin, Lusine V. Stepanyan, Elena V. Proskurina, Onsi Nasri,
Ekaterina S. Sinchikhina 114
Predictors of Mental health in Pregnant Women: Application of the theory of planned behavior
Zeinab Jalambadan, Zakieh Sadat Hosseini 120
Risk factors for the threat of termination of pregnancy in women with recurrent miscarriage: a suvey-based study
Anna I. Malyshkina, Elena V. Grigushkina, Iya E. Talanova 126
Evaluation of results of combined treatment in patients with disseminated ovarian cancer
Mariia V. Iurova, Grigory N. Khabas, Stanislav V. Pavlovich 132
CASE REPORT
Bacterial vaginosis as a risk factor for lower urinary tract infection in women
Konstantin P. Tevlin, Beniamin V. Khanaliev, Ekaterina V. Tevlina 140
BEST PRACTICE
Intrauterine synechiae and chronic endometritis - is there a causal relationship?
Mekan R. Orazov, Liudmila M. Mikhaleva, Sevinc Ya. Ismayilzade,
Tatiana V. Bezuglova, Elena V. Lagutina 144
Personalized tactics in cervical intraepithelial neoplasia of the cervix of varying severity
Tatyana Yu. Pestrikova, Ainur F. Ismaylova, Elena A. Yurasova,
Oksana S. Tulvinskaya 150
Abnormal uterine bleeding. Hemostatic therapy: hematologist point of view
Maria A. Vinogradova 157
■■■ Электронная статья. Полную версию номера читайте на сайте gynecology.orscience.ru
ИЩЩЛ ОБЗОР
Предсказуемая польза фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов после аборта у женщин
Л.И. Мальцева1, Ю.В. ГарифулловаИ2
'Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Казань, Россия;
2ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия
Аннотация
Несмотря на все профилактические и образовательные кампании, частота незапланированных беременностей составляет 40% из более чем 200 млн беременностей, возникающих в мире. При этом примерно половина из них заканчивается абортом. Женщины в возрастной группе 20-30 лет, на которых приходится пик абортов, еще не выполнили свои репродуктивные планы. Отсутствие грамотной постабортной реабилитации женщины, включающей в том числе консультирование по вопросам контрацепции, приводит к тому, что каждая третья выбирает менее эффективный метод, а каждая четвертая и вовсе не использует методы контрацепции. Согласно Руководству Всемирной организации здравоохранения по безопасному аборту, всем женщинам после спонтанного или индуцированного аборта следует использовать гормональную контрацепцию. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с дозой этинилэстрадиола 30 мкг в комбинации с дроспиреноном, обладающим выраженной антигонадотропной активностью, способны эффективно подавлять возбудимость гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси после аборта. КОК могут использоваться для профилактики дефектов нервной трубки плода в случае наступления беременности после отмены КОК. Применение фолатсодержащих КОК - разумное средство доставки фолатных добавок у женщин репродуктивного возраста, которое может гарантировать будущую здоровую беременность и сохранить здоровье в целом.
Ключевые слова: аборт, контрацепция, дроспиренон, фолаты, здоровье женщины
Для цитирования: Мальцева Л.И, Гарифуллова Ю.В. Предсказуемая польза фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов после аборта у женщин. Гинекология. 2022;24(2):72-79. БОТ: 10.26442/20795696.2022.2.201436
REVIEW
Predictable benefits of folate-containing combined oral contraceptives after abortion in women: review
Larisa I. Maltseva1 , Julia V. Garifullova^2
1Kazan State Medical Academy - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan, Russia; 2Kazan State Medical University, Kazan, Russia
Abstract
Despite all prevention and education campaigns, the rate of unintended pregnancies is 40% of the more than 200 million pregnancies occurring worldwide. About half of them end in abortion. Women in the 20-30 age group, where abortions peak, have not yet fulfilled their reproductive plans. The lack of competent post-abortion rehabilitation for women, including contraception counselling, results in one in three choosing a less effective method, and one in four not using any contraceptive methods at all. According to the The World Health Organization Guidelines for Safe Abortion, all women should use hormonal contraception after spontaneous or induced abortion. Combined oral contraceptives (OCs) with 30 mcg ethinyl estradiol in combination with drospirenone, which has strong antigonadotropic activity, can effectively suppress hypothalamic-pituitary-ovarian axis excitability after abortion. OCs can be used to prevent neural tube defects in the case of pregnancy after withdrawal of OCs. The use of folate-containing OCs is a sensible means of folate supplementation in women of reproductive age that may guarantee a future healthy pregnancy and overall health.
Keywords: abortion, contraception, drospirenone, folate, women's health
For citation: Maltseva LI, Garifullova JV. Predictable benefits of folate-containing combined oral contraceptives after abortion in women: review. Gynecology. 2022;24(2):72-79. DOI: 10.26442/20795696.2022.2.201436
Проблема аборта как формы планирования семьи.
Планирование беременности всегда являлось и является одной из первостепенных задач современной женщины. К сожалению, несмотря на все профилактические и образовательные кампании, частота незапланированных беременностей составляет 40% из более чем 200 млн беременностей, возникающих в мире. При этом примерно по-
ловина из них заканчивается абортом [1, 2]. Остро стоит проблема с абортами и в Российской Федерации: на фоне снижения общего количества увеличилась частота абортов при первой беременности и сохраняется высокая частота абортов в возрастной группе 30-39 лет [3, 4]. При этом пик абортов приходится на возрастную группу женщин с наибольшей фертильностью - от 20 до 30 лет. Безусловным
Информация об авторах / Information about the authors
^Гарифуллова Юлия Владимировна - канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ». E-mail: gamil.garifullov@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-4336-7828
Мальцева Лариса Ивановна - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии КГМУ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: laramalc@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0999-4374
sJulia V. Garifullova - Cand. Sci. (Med.), Kazan State Medical University. E-mail: gamil.garifullov@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-4336-7828
Larisa I. Maltseva - D. Sci. (Med.), Kazan State Medical Academy - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: laramalc@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0999-4374
достижением медицины всего мира является признание и внедрение медикаментозного аборта как наиболее щадящего метода прерывания беременности, в том числе и в Российской Федерации [3, 5]. Однако его безопасность также является условной, что диктует стратегию совершенствования профилактических мер в сфере репродуктивного здоровья. Отсутствие грамотной постабортной реабилитации женщины, включающей в том числе консультирование по вопросам контрацепции, приводит к тому, что каждая третья выбирает менее эффективный метод, а каждая четвертая и вовсе не использует методы контрацепции. При этом 6% женщин могут забеременеть уже в следующем менструальном цикле [3, 6], так как у части женщин овуляция может произойти уже в 1-м цикле после аборта, в среднем от 21 дня до 29 дней (в промежутке от 8 до 103 дней), то есть беременность может наступить до первой менструации.
Вместе с тем до 44% пациенток в течение нескольких месяцев после прерывания беременности имеют нарушение менструального цикла. Длительное сохранение хориониче-ского гонадотропина человека в крови (до 37-го дня после аборта), изменение функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы приводят к сохранению ановуляции у 24% пациенток после первого аборта и к крайне высокой частоте недостаточности лютеиновой фазы - 76% наблюдений. Таким образом, менструальная функция восстанавливается только к 5-му менструальному циклу [7], но у части женщин этого не происходит, что приводит к аномальным маточным кровотечениям, гиперплазии эндометрия, олиго-менорее. Учитывая, что в основе нарушений менструального цикла лежит гормональный дисбаланс, проявляющийся выбросом фолликулостимулирующего гормона, адрено-кортикотропного гормона и кортизола, назначение контрацептивов в постабортный период с целью подавления активности пептидных гормонов является залогом успешной реабилитации женщин.
Гормональная контрацепция в снижении риска осложнений аборта. Согласно Руководству ВОЗ по безопасному аборту, всем женщинам после спонтанного или индуцированного аборта следует использовать гормональную контрацепцию [8]. В разделе 2.3 этого документа «Уход и наблюдение за пациенткой после проведения аборта» отмечено: «Всем женщинам, прежде чем они покинут медицинское учреждение, должна быть предоставлена информация о методах контрацепции после аборта и предложен контрацептивный метод. Контрацепция должна быть начата немедленно, в день хирургического аборта или в день приема первой таблетки препарата для медикаментозного аборта с учетом категории приемлемости препарата».
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) относятся к первой категории приемлемости для любого аборта в любом триместре и могут быть использованы немедленно даже после септического аборта. Использование комбинированных оральных контрацептивов способствует адекватной реабилитации функции гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой оси, снижению ее возбудимости и восстановлению репродуктивной функции.
После проведения хирургического аборта доза этинил-эстрадиола (ЭЭ) должна быть не менее 30 мкг для достижения наилучшего терапевтического эффекта. КОК с дозой ЭЭ 30 мкг способны эффективнее подавлять активность гипо-таламо-гипофизарно-яичниковой оси. Таким образом, КОК необходимо рекомендовать всем женщинам после спонтанного или медицинского аборта. Показано, что КОК сразу после приема мифепристона при медикаментозном аборте (или через 2-4 дня) не снижают эффективность аборта и
не увеличивают его продолжительность [9, 10]. Назначение КОК приводит к целому спектру положительных результатов: снижению интенсивности и длительности кровянистых выделений, более быстрому восстановлению толщины эндометрия после хирургического аборта и нормализации менструального цикла. Доказана высокая профилактическая эффективность постабортного приема КОК у женщин с такими осложнениями, как тазовые инфекции (на 82%), внутриматочные синехии (на 80%) и незавершенный аборт (на 75%), по сравнению с пациентками, не принимающими КОК. Рекомендуют принимать КОК при неполном аборте, возможно, из-за их способности вызывать небольшие сокращения матки и размягчать шейку матки, что приводит к полному ее опорожнению [11].
При назначении препарата необходимо учитывать разницу в степени угнетения гипоталамо-гипофизарной системы: так, дроспиренон характеризуется более выраженным тормозящим эффектом на синтез гонадотропинов, чем, например, диеногест [12, 13]. Время применения КОК должно совпадать с потребностями в контрацепции, в идеале - до следующей желанной беременности. В связи с этим большое значение имеют эффективность и безопасность контрацепции. КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспире-нона, демонстрирует высокую комплаентность женщин к применяемой контрацепции за счет высокой надежности, переносимости и за счет комфорта применения: отмечена регулярная менструально-подобная реакция; частота межменструальных кровянистых выделений составила всего 5,4%, частота аменореи - 7,5% после 6 мес приема препарата [14, 15]. У женщин с выкидышем при таком заболевании, как синдром поликистозных яичников, постабортная контрацепция препаратом, содержащим дроспиренон, может иметь некоторое преимущество: снижение уровня ан-тимюллерова гормона (АМГ), исходно более высокого, чем у здоровых женщин, и нормализация объема яичника наряду с коррекцией метаболических нарушений создают условия для успешного наступления будущей беременности.
Учитывая, что чаще прерывают беременность женщины, еще не реализовавшие свою репродуктивную функцию, крайне важен вопрос «беспроблемности» наступления запланированной беременности. Данные, представленные 8. Ьа^егеое и соавт. (2020) в проспективном исследовании с участием 68 пациенток, принимавших КОК в среднем около 8 лет, показывают, что значения АМГ и количество антраль-ных фолликулов приходят в норму уже через 2 мес после отмены КОК [16]. С другой стороны, прием КОК пациентками старшей возрастной группы (старше 35 лет) в случае репродуктивных нарушений всегда сопряжен с проблемой оценки овариального резерва. Крупное исследование, включившее 235 женщин в возрасте 19-40 лет, которые использовали КОК, и 983 женщины группы контроля, показало, что определение гормонального профиля с оценкой гонадо-тропинов, АМГ, эстрогенов, андрогенов в период применения КОК не позволяет получить истинную информацию о состоянии овариального резерва. Единственным вариантом остается отмена КОК и определение маркеров овариально-го резерва уже через 2-3 мес [17].
Столь быстрая обратимость тормозящего влияния КОК на гипоталамо-гипофизарную систему позволяет рекомендовать данный метод контрацепции и в позднем репродуктивном возрасте. Большое значение имеет изучение вопроса влияния КОК на психическое здоровье женщин, в частности на частоту депрессивных расстройств, нередких в популяции молодых женщин, в том числе на фоне пандемии коронавирусной инфекции. Результаты исследования, ох-
ватившего 4765 девочек-подростков, продемонстрировали, что прием КОК не сопряжен с повышенным риском депрессивных расстройств [18]. Показано также, что женщины, страдающие тяжелой депрессией и принимающие КОК, имеют меньшее количество депрессивных эпизодов по сравнению с теми, кто не принимает КОК [19]. У пациенток с дисфорическими нарушениями в рамках предменструального синдрома сочетание низких доз эстрогена, дроспире-нона и фолатов в режиме приема 24+4 продемонстрировало хороший терапевтический эффект [20].
Комбинированная гормональная контрацепция с фо-латами и здоровье женщины. Безусловным прорывом в гормональной контрацепции явилось включение фолатов в состав КОК. Дефицит фолатов на сегодняшний день имеет около 90% популяции, что связано не только с ограниченным поступлением их с пищей, но и с нарушением обмена вследствие изменения активности ферментов фолатного цикла [21].
Оптимальный уровень фолатов обеспечивает адекватную прегравидарную подготовку женщин, что способствует снижению материнской и младенческой заболеваемости и смертности, а также укреплению иммунитета, снижению риска развития онкологических заболеваний, профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, оказывает позитивное влияние на психоэмоциональное состояние человека. Влияние фолатов на синтез нейромедиаторов позволяет рассматривать восполнение запасов фолатов как один из основных патогенетических механизмов регуляции психоэмоционального состояния женщины, что может существенно повысить ее стрессоустойчивость [22-27].
Очень важно, что практически половина всех профилактических обращений женщин репродуктивного возраста приходится на семейных врачей и врачей-терапевтов [28]. Это подтверждает необходимость актуализации знаний о неконтрацептивных эффектах фолатсодержащих контрацептивов, оказываемых на здоровье женщин репродуктивного возраста, среди врачей широкого круга специальностей, в том числе с точки зрения долгосрочной охраны здоровья от социально значимых заболеваний. В 2003 г. эксперты Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) пришли к выводу, что КОК могут служить разумным средством доставки фолатных добавок у женщин репродуктивного возраста для профилактики дефектов нервной трубки плода в случае наступления беременности после отмены КОК [29]. Однако фолаты в составе КОК способны поддержать здоровье самой женщины [30]. По некоторым данным, низкое потребление фолиевой кислоты связано с более высоким индексом массы тела и накоплением абдоминального жира [31], гиперинсулинемией [32], повышением уровня гомоцистеина [33], что неминуемо приведет к сердечнососудистой патологии [34].
К одним из наиболее значимых лечебно-профилактических эффектов КОК относится профилактика онкологических заболеваний. Продемонстрирован благоприятный профиль профилактической эффективности КОК в отношении рака яичников, эндометрия и толстого кишечника [35]. Метаболизм фолиевой кислоты, в результате которого образуются строительные блоки нуклеиновой кислоты, важен для синтеза и восстановления ДНК. Дестабилизация ДНК может привести к хромосомным аберрациям и потенциально злокачественной трансформации.
В то же время многочисленные исследования показали возможное увеличение риска рака шейки матки (РШМ) у женщин, применяющих КОК, при условии положительного
результата на ВПЧ. Так, анализ 10 исследований, включивших 1561 женщину с инвазивным РШМ, 292 - с раком in situ и 1916 контрольных случаев, подтвердил высокую частоту диагностики ВПЧ у женщин с РШМ: 1465 (94%) положительных на ВПЧ пациенток при инвазивной форме РШМ, 211 (72%) - с раком in situ и только 255 (13%) из группы контроля. Расчет отношения шансов (ОШ) показал, что прием КОК в течение 5 лет и более приводит к 4-кратному повышению риска РШМ среди женщин с положительным результатом на ДНК ВПЧ. В другом исследовании показано повышение риска на 10% при использовании КОК менее 5 лет, на 60% - в течение 5-9 лет и отмечено удвоение риска при использовании в течение 10 лет и более [36]. Это, безусловно, определяет необходимость тестирования пользователей КОК на ДНК ВПЧ [37] и динамичного наблюдения за состоянием шейки матки.
Позже анализ 24 исследований, включивший 16 573 пациентки с РШМ и 35 509 женщин без РШМ, подтвердил увеличение относительного риска РШМ при применении КОК в течение 5 лет и более и, что очень важно, продемонстрировал отсутствие существенных различий среди женщин с разными характеристиками (возраст, курение, количество половых партнеров, паритет и т.д.), подтверждая самостоятельность и независимость приема КОК как фактора риска РШМ [38]. Из этого следует, что женщины, которые используют гормональные контрацептивы, должны быть включены в программу обязательного скрининга патологии шейки матки в виде ко-тестирования: определения ВПЧ и цитологического исследования.
Учитывая, что дефицит фолатов сказывается в первую очередь на быстро пролиферирующих клетках, таких как клетки крови и эпителиальные клетки, ухудшение регенерации может привести к развитию злокачественных образований. Исследование C. Piyathilake и соавт. в 2009 г. продемонстрировало, что у женщины возраста пременопаузы с уровнем фолатов выше 19,8 нг/мл при условии достаточного содержания в крови витамина В12 на 70% ниже риск цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-й степени по сравнению с пациентками, у которых уровень фолатов <19,8 нг/мл [39].
Экспериментальные данные показали важную роль метилирования генов опухолевого роста в прогрессировании высокоонкогенных типов ВПЧ [40]. Клинические исследования подтверждают роль фолиевой кислоты и витамина В12 в регуляции метилирования генов опухолевого роста, что связано со снижением частоты тяжелых форм церви-кальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки [41] и риска РШМ в целом.
Новейшие данные демонстрируют защитный эффект фо-латов в отношении риска рака молочной железы. Анализ 27 исследований, включивший 1 млн 274 тыс. женщин показал, что увеличение потребления фолиевой кислоты снижает риск рака молочной железы, и это касается в первую очередь рака с отрицательными результатами на рецепторы эстрогена и прогестерона по данным иммуногистохимиче-ского исследования [42].
Многочисленные исследования позволили в январе 2015 г. рабочей группе Международной федерации акушеров и гинекологов (The International Federation of Gynecology and Obstetrics) опубликовать информационное письмо, которое расширило значение приема фолатов в прегравидарный период и в течение беременности [43].
Значимость достаточной обеспеченности фолатами продемонстрирована в крупном популяционном исследовании в Швеции с участием 1389 женщин. Было показано, что у пациенток с низким уровнем фолатов статистически значи-
мо повышен риск ранних выкидышей и аномалий кариоти-па зародышей по сравнению с пациентками с нормальным уровнем фолатов [44].
Дефицит фолатов сопряжен с аномалиями развития не только головного мозга, но и сердечно-сосудистой системы, мочевыделительного тракта, аномалий развития конечностей, омфалоцеле и др. [45, 46]. Таким образом, включение фолатов в состав КОК позволяет реализовать профилактику ранних выкидышей и пороков развития зародышей уже на этапе прегравидарной подготовки, практически с момента выполнения медицинского аборта. Доказано также, что именно раннее начало приема фолатов более значимо снижает ранние потери беременности [47]. Более того, длительный прием фолатов до беременности является фактором, позволяющим снизить частоту преждевременных родов (на 50-70% в зависимости от длительности приема фола-тов) [48] и частоту рождения маловесных детей [49, 50].
Исследования последних лет подтвердили профилактический эффект фолатов и в профилактике гестационного диабета [51, 52], что, безусловно, существенно повышает значимость дотации фолатов на этапе прегравидарной подготовки в группах риска развития гестационного сахарного диабета.
Несмотря на кажущуюся простоту, возможность компенсации дефицита фолатов благодаря приему КОК имеет огромное значение и актуальность. Как показало исследование в Британии, включившее 131 182 женщины, из которых 64,8% активно планировали беременность, менее 1/3 из всех принимали добавки фолиевой кислоты [53]. По данным другого исследования, молодые женщины до 25 лет гораздо реже принимают фолиевую кислоту за 3 мес до зачатия и в целом демонстрируют разное отношение к своему здоровью в зависимости от того, запланированной или случайной была наступившая беременность [54].
Отсутствие адекватной прегравидарной подготовки, в том числе и приема фолиевой кислоты, остается одной из самых значимых проблем медицины в странах с низким уровнем жизни, где недорогая и доступная профилактика грозных осложнений беременности и родов особо актуальны ввиду недоступности квалифицированной медицинской помощи. Так, опрос 592 матерей в Эфиопии показал, что только 67,2% из них получали фолиевую кислоту [55]. Анкетирование 22 925 женщин из 18 европейских стран в 2009 г. позволило установить, что у 38% женщин первая беременность была незапланированной, и почти 60% женщин, запланировавших беременность, прекратили использовать контрацепцию без консультации врача, что исключает своевременное начало приема фолиевой кислоты. Около 70% женщин слышали о фолиевой кислоте и только 40% заявили, что знали о преимуществах фолатов, однако при детализации опроса лишь 17% из них знали о профилактике пороков развития плода [56]. Все это указывает на плохое соблюдение рекомендаций на этапе прегравидарной подготовки во многих странах мира, независимо от уровня экономического развития стран.
В соответствии с национальными клиническими рекомендациями, прием фолатов в дозе 400 мкг до беременности рекомендован для профилактики выкидышей и развития дефектов нервной трубки [57]. Показано, что ежедневный прием метафолина в дозе 451 мкг/сут, равно как и 400 мкг/сут фолиевой кислоты не приводит к развитию по-
бочных эффектов даже в странах с обязательным добавлением фолатов в продукты питания [43]. В состав двух контрацептивов, ЭЭ 30 мкг/дроспиренон 3 мг (Ярина® Плюс*) и ЭЭ 20 мкг/дроспиренон 3 мг (Джес® Плюс**), входит 451 мкг метафолина - биологически активной формы фолатов, всасывающейся в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в том числе фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР). Это позволяет в полной мере осуществить все эффекты фолиевой кислоты без риска снижения всасывания при генетических модификациях МТГФР.
Безопасность фолатсодержащих контрацептивов подтверждена в клинических исследованиях. Действие ЭЭ 30 мкг/дроспиренона 3 мг (Ярина® Плюс) оценивали в 4 рандомизированных клинических исследованиях: риск тяжелых нежелательных явлений при приеме препарата был сопоставим с рисками от других препаратов наряду с высокой удовлетворенностью женщин. Подчеркивается, что более высокая контрацептивная надежность по сравнению с другими КОК не сопровождалась увеличением частоты тромбоэмболических осложнений [58-60]. Отдельного внимания заслуживают характеристики дроспиренона, позволяющие рекомендовать препарат с целью получения дополнительных клинических эффектов, в том числе у пациенток с исходными нарушениями менструального цикла. Речь идет о значимом антиандрогенном эффекте при различных гиперандрогенных состояниях и антиминералокортикоид-ной активности, обеспечивающей отсутствие напряжения молочных желез на фоне метаболической нейтральности препарата [61-64]. Последний эффект особо актуален, поскольку именно масталгия может явиться причиной отказа от дальнейшего приема препарата.
Безусловно, одним из важных ограничительных факторов в назначении КОК является наличие мигрени. Большой интерес представляет исследование S. Champaloux и соавт. (2017), оценивших 25 887 случаев ишемического инсульта у женщин в возрасте 15-49 лет в зависимости от наличия мигрени и приема КОК. Было показано, что риск ишемическо-го инсульта в 6 раз выше у женщин, страдающих мигренью с аурой и применяющих КОК, ОШ 6,1 (95% доверительный интервал - ДИ 3,1-12,1). Наличие же мигрени без ауры не приводило к существенному повышению риска инсульта: ОШ 1,8 (95% ДИ 1,1-2,9). У пациенток с мигренью без ауры, не принимавших КОК, ОШ 2,2 (95% ДИ 1,9-2,7). Таким образом, дифференциация типа мигрени имеет принципиальное значение для прогнозирования риска ишемических инсультов у потребителей КОК [65].
Многие авторы подчеркивают необходимость оценки дополнительных факторов риска: курения, возраста, ожирения, гипертонии, частоты ауры, наличия генетических (мутация фактора V Лейдена, мутация гена протромбина G20210A) и других тромбофилий [66]. Фолатсодержащие КОК, так же как и другие гормональные препараты, требуют строгого соблюдения категорий приемлемости.
В условиях пандемии COVID-19 КОК с фолатами приобретают особое значение. По мнению многих экспертов, гормональную контрацепцию могут использовать пациентки с нетяжелыми формами инфекции, так как известны данные о роли стероидных гормонов как сильных иммуномодулято-ров, способных влиять на иммунный и воспалительный ответ, вызванный болезнью COVID-19. Эстрогены подавляют
^Инструкция по медицинскому применению препарата Ярина® Плюс от 11.03.2020. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_ id_50371.htm Ссылка активна на 1.03.2022.
"Инструкция по медицинскому применению препарата Джес® Плюс от 10.03.2020. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_ id_50374.htm Ссылка активна на 1.03.2022.
продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-1^, фактора некроза опухоли а), одновременно стимулируя выброс противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4 и интерлейкина-10) Т-лимфоцитами и активируя синтез антител В-лимфоцитами [67]. Фолиевая кислота может уменьшить репликацию вируса SARS-CoV-2, так как способна инактивировать эндопротеазу фурин, которая имеет решающее значение для проникновения вируса SARS-CoV-2 в хозяйскую клетку [68-70], и протеазу 3CLpro, имеющую жизненно важное значение для репликации всех коронавирусов [71].
Заключение
На сегодняшний день нельзя переоценить значимость фолатов в постабортной контрацепции, особенно в условиях коронавирусной пандемии.
На этапе первичного консультирования по контрацепции, тем более после прерывания беременности, очень важно порекомендовать безопасный и приемлемый для женщины метод защиты от нежелательной беременности. В современном мире комплаентность назначенной контрацепции будет определяться не только хорошей переносимостью, но и целым спектром дополнительных положительных эффектов КОК. Снижение возбудимости гипоталамо-гипофизар-ной системы после любого прерывания беременности с помощью КОК, содержащими 30 мкг ЭЭ и гестаген с сильной антигонадотропной активностью, служит гарантией сохранения нормального функционирования гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой оси. Выбор препарата определяется дополнительными неконтрацептивными эффектами, реализующимися как в раннем постабортном периоде, так и в более поздние сроки - на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности. Это особенно важно, так как женщины в возрастной группе 20-30 лет, на которых приходится пик абортов, еще не выполнили свои репродуктивные планы. Фолатсодержащие КОК - разумное средство доставки фолатных добавок у женщин репродуктивного возраста, которое может способствовать будущей здоровой беременности и сохранению здоровья в целом.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Статья подготовлена при поддержке компании «Байер». PP-YARP-RU-0039-1.
Source of funding. This article was prepared with the support of Bayer. PP-YARP-RU-0039-1.
Литература/References
1. Guttmacher Institute. Adding it up: Investing in Contraception and Maternal and Newborn Health 2017. Available at: https://www. guttmacher.org/fact-sheet/adding-it-up-contraception-mnh-2017 Accessed: 20.02.2022.
2. Sedgh G, Singh S, Hussain R. Intended and unintended pregnancies worldwide in 2012 and recent trends. Stud Fam Plann. 2014;45(3):301-14.
3. Сакевич В.И., Денисов Б.П. Репродуктивное здоровье населения и проблема абортов в России: новейшие тенденции. Социологические исследования. 2019;11:140-51 [Sakevich VI, Denisov BP. The latest trends in reproductive health and the problem of abortion in Russia. Sotsiologicheskie issledovaniia. 2019;11:140-51 (in Russian)]. D0I:10.31857/S013216250007457-5
4. Статистикаабортов в России по данным Росстат.Росстат,2019.Режим доступа: https://rosinfostat.ru/statistika-abortov-v-rossii-po-dannym-rosstat/ Ссылка активна на 13.11.2020 [Statistika abortov v Rossii po dannym Rosstat. Rosstat, 2019. Available at: https://rosinfostat.ru/statistika-abortov-v-rossii-po-dannym-rosstat/ Accessed: 13.11.2020 (in Russian)].
5. Научные исследования в области предупреждения небезопасного аборта. ВОЗ. Режим доступа: https://www.who.int/reproductivehealth/ topics/unsafe_abortion/med_abortion/ru/ Ссылка активна на 10.02.2021 [Nauchnye issledovaniia v oblasti preduprezhdeniia nebezopasnogo aborta. VOZ. Available at: https://www.who.int/ reproductivehealth/topics/unsafe_abortion/med_abortion/ru/ Accessed: 10.02.2021 (in Russian)].
6. Контрацепция после аборта. Пенткрофт Фарма. Режим доступа: http://www.ru486.ru/doctor_contr.htm Ссылка активна на 13.11.2020 [Kontratseptsiia posle aborta. Pentkroft Farma. Available at: http://www. ru486.ru/doctor_contr.htm Accessed: 13.11.2020 (in Russian)].
7. Henshaw R, Naji S, Russell I, Templeton A. Psychological responses following medical abortion (using mifeprictone and gemeprost) and surgical vacuum aspiration. A patientcentered, partially randomized prospective study. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994;73(10):812-8.
8. The World Health Organization's Safe Abortion Guidance Document. Am J Public Health. 2013;103(4)593-6. D0I:10.2105/AJPH.2012.301204
9. Унанян А.Л., Аракелов С.Э., Полонская Л.С., и др. Постабортная реабилитация: теоретические и практические аспекты. Медицинский совет. 2014;(9):26-9 [Unanyan AL, Arakelov SE, Polonskaya LS, et al. Postabortal rehabilitation: theoretical and practical aspects. Medical Council. 2014;(9):26-9 (in Russian)]. D0I:10.21518/2079-701X-2014-9-26-29
10. Дикке Г.Б. Медикаментозный аборт в амбулаторной практике. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 [Dikke GB. Medikamentoznyi abort v ambulatornoi praktike. Moscow: GEOTAR-Media, 2018 (in Russian)].
11. Che Y, Liu X, Zhang B, Cheng L. Oral contraception following abortion. A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(27):e3825. DOI:10.1097/MD.0000000000003825
12. Krattenmacher R. Drospirenone: Pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000;62(1):29-38. DOI:10.1016/s0010-7824(00)00133-5
13. Keam SJ, Wagstaff AJ. Ethinylestradiol/drospirenone: a review of its use as an oral contraceptive. Treat Endocrinol. 2003;2(1):49-70.
14. Endrikat JS, Milchev NP, Kapamadzija A, et al. Bleeding pattern, tolerance and patient satisfaction with a drospirenone containing oral contraceptive evaluated in 3488 women in Europe, the Middle East and Canada. Contraception. 2009;79:428-32.
15. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5:124-34.
16. Landersoe SK, Petersen KB, Sorensen AL, et al. Ovarian reserve markers after discontinuinglong-term use of combined oral contraceptives. Reprod Biomed Online. 2020;40(1):176-86. DOI:10.1016/j.rbmo.2019.10.004
17. Landersoe SK, Larsen EC, Forman JL, et al. Ovarian reserve markers and endocrine profile during oral contraception: Is there a link between the degree of ovarian suppression and AMH? Gynecol Endocrinol. 2020;36(12):1090-5. DOI:10.1080/09513590.2020.1756250
18. McKetta S, Keyes KM. Oral contraceptive use and depression among adolescents. Ann Epidemiol. 2019;29:46-51. DOI:10.1016/j.annepidem.2018.10.002
19. Bitzer J. Orale Kontrazeptiva und Depression. Gynäkologische Endokrinologie. 9(1):31-5. DOI:10.1007/s10304-010-0390-x
