CC BY
455
Клиническая медицина. 2017; 95(10) 001
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887_
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.33-006:005
Михалёва Л.М.1'2, Бирюков А.Е.1'2, Полянко Н.И.3
ПРЕДРАКОВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ И РАННИЙ РАК ЖЕЛУДКА: СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, Москва;
2ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 31 Департамента здравоохранения города Москвы»,
119415, Москва;
3Организационно-методический отдел по патологической анатомии Департамента здравоохранения г. Москвы
Представлены современные данные о предраковых поражениях и раннем раке желудка, о различных подходах в кли-нико-морфологической трактовке указанных заболеваний и тактике лечения. Приведены сведения об этиологии, эпидемиологии, канцерогенезе и классификации, а также о факторах прогноза заболевания.
Ключевые слова: предраковые поражения желудка; ранний рак желудка; обзор.
Для цитирования: Михалёва Л.М., Бирюков А.Е., Полянко Н.И. Предраковые поражения и ранний рак желудка: современные клинико-морфологические данные. Клин. мед. 2017; 95 (10): 881—887. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Для корреспонденции: Михалёва Людмила Михайловна — д-р мед. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием ГКБ №31 ДЗМ», зав. лаб. клинической морфологии НИИ морфологии человека; e-mail: mikhalevalm@yandex.ru
Mikhaleva L.M.'2, Birukov A.E.1,2, Polyanko N.I.3
PRECANCEROUS LESIONS AND EARLY GASTRIC CANCER: MODERN CLINICAL-MORPHOLOGICAL DATA
'Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russia;
2City Clinical Hospital №31, 119415, Moscow, Russia;
3Organizational-methodical department of pathological anatomy, Moscow Health Department, Russia
Modern data on precancerous lesions and early gastric cancer (EGC) give a deeper insight into clinical and morphological features of this disease and its their treatment; also, they provides new information on etiology, epidemiology, classification, carcinogenesis and prognostic factors of this condition. K e y w o r d s: gastric precancerous lesions; early gastric cancer; a review.
For citation: Mikhaleva L.M., Birukov A.E., Polyanko N.I. Precancerous lesions and early gastric cancer: modern clinical-morphological data. Klin.med. 2017; 95 (10): 881—887. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
For correspondence: Lyudmila M. Mikhalevea - MD, PhD, DSc, prof., head Dpt. Pathological Anatomy, City Clinical Hospital №31, head Lab. Clinical Morphology, Research Institute of Human Morphology, e-mail: mikhalevalm@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors:
Mikhaleva L.M., http://orcid.org/0000-0003-2052-914X Birukov A.E., http://orcid.org/0000-0001-9700-3352 Polyanko N.I., http://orcid.org/0000-0002-3391-7179
Received 12.10.16 Accepted 15.11.16
Дисплазия слизистой оболочки желудка относится к предраковым поражениям и имеет высокую вероятность развития рака желудка (РЖ). Вместе с тем на сегодняшний день нет чётких критериев морфологической оценки этого поражения. Существуют различные подходы к интерпретации эпителиальных предраковых и раковых поражений слизистой оболочки желудка, которые можно условно разделить на европейские и японские. Так, в ряде случаев, когда поражение слизистой оболочки желудка по европейским стандартам трактуется как дисплазия, японскими коллегами оно обозначается уже как карцинома [1, 2]. Одновременно имеется неоднозначное понимание терминов «аденома» и «дисплазия». Под аденомой желудка понимается ограниченное, приподнятое на ножке или на широком основании доброкачественное эпителиальное образование слизистой оболочки желудка, а под дисплазией — плоское
или углублённое поражение. Такой подход к оценке поражения желудка превалирует в европейской школе. В японской школе под аденомой понимается как приподнятое, так и плоское и даже углублённое образование [3]. В настоящее время существует несколько классификаций опухолевых поражений слизистой оболочки желудка (см. таблицу) [4].
Согласно Японской классификации, все опухолевые поражения делятся на 5 групп, причём термин «дисплазия» отсутствует. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка в зависимости от групп состоят в следующем. Группа I соответствует слизистой оболочке желудка с наличием гиперплазии и/ или метаплазии, группа II — доброкачественным изменениям слизистой оболочки с участками реактивной пролиферации, группа III — пограничным поражениям: аденомы либо поражения, которые трудно диффе-
Основные классификации опухолевых поражений желудка
ренцировать между регенераторными и опухолевыми (диспластичными); в группу IV относят опухоли, в которых присутствуют структурные и клеточные характеристики карцином, однако инвазивный компонент сомнителен, в группу V — карциномы с любой глубиной инвазии. Лечебная тактика постоянно совершенствуется, меняются подходы, однако в целом при морфологических изменениях, соответствующих группам I и II, пациентов на диспансерный учёт не ставят; при морфологических изменениях, соответствующих группе III, показано эндоскопическое наблюдение; при морфологических изменениях, соответствующих группам III, IV и V, показана эндоскопическая резекция слизистой оболочки либо гастрэктомия с лимфодиссекцией (в основном для группы V).
Пересмотренная Венская классификация гастроин-терстинальной эпителиальной неоплазии была предложена как результат международного консенсуса в 1998 г. в Падуе и Вене. Имеющиеся различия с японской классификацией касаются не только самих критериев морфологической оценки того или иного поражения слизистой оболочки желудка, но и дальнейшего клинического ведения пациентов [6]. Так, при морфологических изменениях категорий 1 и 2 показано наблюдение, категории 3 — наблюдение или эндоскопическая резекция, категории 4 — эндоскопическая резекция или ограниченная хирургическая резекция, категории 5 — гастрэктомия (выбор объёма хирургического лечения зависит от многих других параметров).
Обобщить и унифицировать критерии диагностики эпителиальных предраковых и раковых опухолей желудка попытались в классификации ВОЗ 2010 г., согласно которой выделяют несколько групп поражений.
1. Нет интраэпителиальной неоплазии/дисплазии — включены такие доброкачественные процессы, как воспаление, метаплазия, реактивные изменения.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Reviews and lectures
2. Неопределённая интраэпителиальная неоплазия/ дисплазия включает изменения слизистой оболочки желудка, когда у морфолога имеются сомнения в опухолевой или неопухолевой (реактивные или регенеративные) природе поражения, особенно при малых объёмах биоптатов.
3. Интраэпителиальная неоплазия/дисплазия — предраковое эпителиальное поражение с эпителиальной клеточной и архитектурной атипией, но без очевидного инвазивного роста. Может иметь полиповидную (т. е. аденома в европейском понимании), уплощённую или слегка углублённую форму. ВОЗ предлагает двухуровневую систему градации неоплазии/дисплазии — лёгкая (low-grade) и тяжёлая (high-grade).
4. Внутрислизистая инвазивная неоплазия/карци-нома — под этим термином понимается карцинома с погружением в собственную пластинку слизистой оболочки.
5. Инвазивная неоплазия/карцинома — карцинома с инвазией за пределы собственной пластинки слизистой оболочки.
Гистологическое строение
Морфологически дисплазия основывается на цитологических (уменьшение содержания муцина в цитоплазме, увеличение плотности эпителиальных клеток, гиперхромные ядра, увеличенное ядерно-цитоплазмо-тическое соотношение, увеличение количества митозов) и архитектурных (извитость желёз, нерегулярное ветвление, расширение просвета желёз) особенностях.
В литературе описано несколько типов дисплазии, наиболее частой из которых является аденоматозная (кишечная) дисплазия (тип I), которая считается предшественником кишечного типа аденокарциномы желудка. Дисплазия типа I имеет кишечный фенотип и напоминает тубулярные аденомы толстой кишки, вы-
Японская классификация [5]
Венская классификация [1, 6]
Классификация ВОЗ 2010 г [2, 7]
Группа I. Слизистая оболочка с доброкачественным поражением или без него
Группа II. Доброкачественное поражение с атипией
Группа Ш.Пограничное поражение
Группа IV. Поражения, крайне подозрительные на инвазивную карциному
Группа V: инвазивная карцинома
Категория 1. Нет дисплазии
Категория 2. Неопределённая дисплазия
Категория 3. Слизистая оболочка с лёгкой неоплазией (low-grade)
Категория 4. Слизистая оболочка с тяжёлой неоплазией (high-grade):
4.1. Аденома/ тяжёлая дисплазия (high-grade)
4.2. Неинвазивная карцинома (рак insitu)
4.3. Подозрение на инвазивную карциному
4.4. Внутрислизистая карцинома
Категория 5. Карцинома с подслизистой инвазией
Нет интраэпителиальной неоплазии/ дисплазии
Неопределённая интраэпителиальная неоплазия/дисплазия
Интраэпителиальная неоплазия/лёгкая дисплазия (low-grade) и тяжёлая дисплазия (high-grade)
Внутрислизистая инвазивная неоплазия/карцинома
Инвазивная неоплазия/карцинома
Клиническая медицина. 2017; 95(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Обзоры и лекции
стланные атипичными столбчатыми клетками с ги-перхромными и/или полиморфными ядрами, с псевдостратификацией, уменьшением содержания муцина и поверхностного созревания. Дисплазия типа II (желудочная — фовеолярная или пилорическая) характеризуется железами листовидной (сложно-разветвлённой) формы с зубчатым эпителием, представленными кубическими или низкими столбчатыми клетками со светлой или эозинофильной цитоплазмой, круглыми/ овальными ядрами, могут встречаться бокаловидные клетки, клетки Панета, эндокринные клетки. Эти типы дисплазии могут сочетаться друг с другом. Иммуно-гистохимически экспрессируют аденоматозный тип дисплазии — MUC 2, CD10 и CDX2, фовеолярный тип дисплазии — MUC5AC, низкий уровень CDX2 и отсутствие экспрессии CD10 [8, 9]. Пилорический тип дисплазии характеризуется близкорасположенными железами, выстланными небольшими кубическими клетками со слабоэозинофильной цитоплазмой и мелкими гиперхромными ядрами; встречается главным образом в теле и дне желудка у пациентов старших возрастных групп и часто ассоциирован с аутоиммунным гастритом. Также выделяют крайне редко встречающуюся тубулярно-шеечную дисплазию, являющуюся предшественником карциномы диффузного типа.
В соответствии с тяжестью гистологических нарушений слизистой оболочки желудка можно выделить 2 степени дисплазии (двухуровневая система) — low-grade и high-grade, 3 степени дисплазии (трёхуровневая система) — лёгкая, умеренная и тяжёлая. Признано, что к дисплазии high-grade относится тяжёлая и в большей степени умеренная дисплазия.
Дисплазия low-grade характеризуется минимальными нарушениями архитектоники желёз (слабоизвитые, с небольшим ветвлением), которые выстланы однорядным эпителием с преимущественно расположенными базально вытянутыми близкорасположенными ядрами с плотным хроматином, местами ядра могут «подниматься» к апикальной поверхности клеток, однако ограничены 2/3 базальной части клетки, митозы редки.
Дисплазия high-grade характеризуется более значимыми нарушениями архитектоники — железы расположены близко, извиты, с ветвлением, даже могут быть крибриформные структуры, отмечаются псевдомного-рядность эпителия, ядра округлой и овальной формы, с дисперсным более просветлённым хроматином, расположены на разных уровнях клетки, в том числе многие в апикальной части, встречаются ядрышки, часты митозы.
От дисплазии необходимо отличать реактивную/ атипическую регенерацию слизистой оболочки. В этом случае клетки выстилающего эпителия имеют кубическую форму, базофильную цитоплазму, ядра небольшие и расположены без наслоений, хотя могут различаться по размеру и с участками псевдостратификации, митозы часты, но патологических митозов нет.
Наиболее трудным вопросом в исследовании эпителиальных опухолей желудка является разграничение
между дисплазией high-grade и внутрислизистым раком. Внутрислизистая карцинома отличается от интраэпителиальной неоплазии/дисплазии наличием десмопласти-ческих изменений (однако они могут быть минимальны или даже отсутствовать), различными структурными нарушениями, такими как скученность желёз, чрезмерное их ветвление и почкование. В просвете желёз довольно часто определяется некротический детрит. При отсутствии десмопластической реакции в строме могут присутствовать единичные воспалительные клетки. Опухолевые клетки внутрислизистой карциномы обычно кубической формы с высоким ядерно-цитоплазмати-ческим отношением. Митозы обычно многочисленны, в том числе встречаются и патологические.
Варианты исхода и временные характеристики дисплазии [10—15]
Выделение степени дисплазии слизистой оболочки желудка обусловлено не столько желанием морфолога подчеркнуть гистологические особенности эпителиальной опухоли, сколько пониманием решающего прогностического значения для выбора тактики ведения пациента. В качестве исхода дисплазии рассматривается её регресс (снижение степени дисплазии или полное исчезновение), дисплазия без динамики и прогрессирование (в более тяжёлую дисплазию и/или аденокарциному).
Трёхуровневая система классификации дисплазии
Лёгкая дисплазия подвержена регрессу почти в 89% случаев, сохраняется на том же уровне в 11—19%, прогрессирует в более тяжёлые формы менее чем в 19% и только не более чем в 5% случаев в конечном счёте прогрессирует до аденокарциномы. Также высока вероятность того, что во многих случаях лёгкая дисплазия являлась на самом деле реактивной пролиферацией и при повторных биопсиях не обнаруживалась.
Умеренная дисплазия подвержена регрессу до лёгкой дисплазии или полного исчезновения в 27—87% случаев, в 12—32% остаётся без изменений, в 4—40% случаев прогрессирует в тяжёлую дисплазию за время наблюдения; при этом в 4—38% случаев умеренная дисплазия в конечном счёте переходит в аденокарци-ному.
Тяжёлая дисплазия почти в 30% случаев показывает регресс, в 0—12,5% остаётся без изменений, а в 60— 81% случаев переходит в аденокарциному.
Двухуровневая система классификации дисплазии
Дисплазия low-grade подвержена регрессу в 38— 49% случаев, сохраняется на том же уровне в 19—28%, прогрессирует в более тяжёлые формы не более чем в 23% случаев.
Дисплазия high-grade подвержена регрессу в 5% случаев, сохраняется на том же уровне в 14%, прогрессирует в аденокарциному в 81—85% случаев.
При анализе опухолевых эпителиальных поражений желудка важно, помимо исхода дисплазии, оце-
нивать временные параметры прогрессирования (исходя из понимания этапности прогресса от лёгкой до тяжёлой дисплазии и далее до аденокарциномы). В ряде исследований показано, что между развитием тяжёлой дисплазии (high-grade) и развитием аденокарциномы проходит от 1 до 39 мес (в среднем 4—23 мес), умеренной дисплазии (low-grade) — в среднем 10— 30 мес с разбросом от 1 до 39 мес, от установления лёгкой дисплазии до небольшой части случаев развития аденокарциномы — 3—5—41 мес. Вместе с тем имеются определённые трудности в интерпретации полученных данных, обусловленные часто небольшим объёмом исследованного материала (гастробиопсии), когда достоверно нельзя сказать, что на соседнем участке неисследованной слизистой оболочки отсутствует более тяжёлая дисплазия или рак.
Таким образом, ранний рак желудка — инвазивная карцинома, ограниченная слизистой оболочкой или слизистой оболочкой и подслизистой основой, независимо от вовлечения регионарных лимфатических узлов [2, 16, 17].
Эпидемиология рака желудка
Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн новых случаев и более 700 тыс. смертей от РЖ. Распространённость РЖ в мире имеет широкие регионарные различия. РЖ чаще встречается у населения Восточной Азии с самыми высокими показателями заболеваемости в Японии, Корее, Китае, у населения Восточной Европы, включая Россию. Низкая заболеваемость отмечается в Северной Америке, Австралии [18].
Известно, что при удалении опухоли в ранней стадии показатель 5-летней выживаемости может составлять около 100%. При РЖ ранняя стадия даже при максимальной скорости роста опухоли занимает период длительностью не менее 5 лет [19], поэтому имеются все условия для успешной диагностики этой стадии болезни. Частота развития рецидивов при раннем РЖ значительно ниже, чем при более распространённых формах, и составляет от 0,3 до 7,5% [20]. Для увеличения доли рака, выявленного на ранних стадиях требуются скрининговые программы, а в современных условиях скрининг должен проводиться хотя бы в группах фоновых и предраковых заболеваний [21].
В России, как и во всем мире, наблюдается отчётливая тенденция к снижению заболеваемости РЖ. Так, если взять последнее десятилетие, то количество заболевших РЖ в России снизилось с 45 тыс. до 37 тыс., а умерших от РЖ — с 40 тыс. до 31 тыс. В то же время, несмотря на такие существенные изменения, актуальность РЖ остаётся чрезвычайно высокой; так, в структуре заболеваемости онкологическими заболеваниями доля РЖ (6,7%) занимает 5-е место, уступая злокачественным новообразованиям (ЗНО) кожи, молочной железы, лёгких и предстательной железы. А смертность же от РЖ составляет 11% и занимает 2-е место после ЗНО лёгких [22, 23].
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Reviews and lectures
Несмотря на постоянное появление современных клинико-диагностических возможностей по раннему выявлению ЗНО, ситуация по диагностике раннего РЖ оставляет желать лучшего. Так, до настоящего времени показатели выявления ЗНО желудка на ранней стадии остаются неутешительными. За последнее десятилетие около 65% случаев РЖ диагностируют на III—IV стадии заболевания, когда лечение уже малоэффективно. На II стадии РЖ диагностируют около 20%. Выявление РЖ на I стадии заболевания и вовсе печально — около 10% [22, 23].
Одногодичная летальность в России от ЗНО желудка в 2014 г. составляла 48,7%, снизившись за последнее десятилетие лишь чуть больше, чем на 7%. А это значит, что за первый год после диагностики заболевания умирает почти половина пациентов.
Вместе с тем выявление раннего РЖ даёт возможность не только оказания эффективного лечения, но и применения органосохраняющих операций, что позволяет снизить показатели инвалидизации и улучшить качество жизни пациентов.
Распределение заболевших раком желудка по возрасту и полу
Заболеваемость РЖ увеличивается с возрастом с пиком в диапазоне от 60 до 85 лет и имеет достаточно чёткие половые особенности: в России соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1,3:1. Средний возраст пациентов с впервые выявленным РЖ за последние 10 лет изменился незначительно — увеличился на 1 год и составил около 67 лет (у мужчин — 65 лет, у женщин — 69 лет). Средний возраст умерших от РЖ за последние 10 лет увеличился на 1,5 года и составил около 68 лет (у мужчин — 66 лет, у женщин — почти 71 год). При этом смертность в трудоспособном возрасте (до 60 лет у мужчин, до 55 лет у женщин) имеет достаточно большой удельный вес, составляя немногим менее 25% от всех случаев смерти от РЖ (у мужчин — около 30%, у женщин — около 12%). Заболеваемость и смертность по возрастным группам представлена на рисунке [22, 23].
Этиология и патогенез раннего рака желудка
Нет единой причины, ответственной за развитие РЖ, имеется много факторов, которые могут способствовать развитию РЖ. Большинство исследователей сходятся во мнении о ведущей роли Helicobacter pylori в повреждении слизистой оболочки желудка; также рассматривается роль особенностей питания, образа жизни, генетических факторов.
Традиционно выделяют предраковые состояния и предраковые изменения. Под предраковыми состояниями понимают заболевания, существенно повышающие риск возникновения рака, под предраковыми изменениями — такие изменения тканей органа, при которых возникновение рака вероятно.
К предраковым состояниям относятся атрофиче-ский гастрит и кишечная метаплазия, ассоциирован-
Клиническая медицина. 2017; 95(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Обзоры и лекции
Удельный вес, %
20 -,
17,4
]] - заболеваемость I - смертность
От о до 39 лет
От 40 до 49 лет
От 50 до 54 лет
От 55 до 59 лет
От 60 до 64 лет
От 65 до 69 лет
От 70 до 74 лет
От 75 до 79 лет
Старше 80 лет
Возрастной состав заболевших и умерших от РЖ в России.
ные с инфекцией H.pylori или аутоиммунные, состояния после операции на желудке, болезнь Менетрие. К предраковым поражениям относят интраэпителиаль-ную неоплазию/дисплазию/аденому.
Инфекция Helicobacter pylori. Поражение H. pylori встречается значительно чаще при кишечном типе РЖ (до 90%), чем при диффузном (около 30%) [24]. Наиболее упрощённая схема развития РЖ кишечного типа сводится к следующему каскаду изменений: от инфицирования H. pylori к атрофическому гастриту, кишечной метаплазии, дисплазии и карциноме. Помимо самого факта инфицирования H. pylori, важную роль в риске развития РЖ имеет вирулентность бактерии [24]. Так, риск развития РЖ возрастает при инфицировании штаммами H. pylori, в геноме которых имеются гены cagA, vacA, iceA, babA [25]. Вместе с тем считается, что инфекция H. pylori играет роль только на начальных этапах канцерогенеза, как бы «запуская» его.
Наследственная предрасположенность. Исследования показали, что для родственников первой линии родства риск развития РЖ повышается в 2—4 раза [26], причём эти риски различаются в зависимости от гистологического типа РЖ: при кишечном типе РЖ в 1,4 раза, а при диффузном типе — уже в 7 раз!
Молекулярно-генетические особенности рака желудка
В целом развитие РЖ обусловлено каскадом молекулярных нарушений, лежащих в основе нарушения активности и функционирования ряда генов. Множественные генетические и эпигенетические изменения в онкогенах, генах-супрессорах опухолей, регуляторах клеточного цикла, адгезивных молекулах, генах репарации ДНК, а также генетическая нестабильность и активация теломераз вовлечены в многоступенчатый процесс канцерогенеза.
Вместе с тем молекулярно-генетические механизмы канцерогенеза РЖ кишечного и диффузного типов раз-
личны. Для кишечного типа РЖ характерно наличие мутаций p53, снижение экспрессии p27, экспрессия цикли-на E и 6.0-kb транскрипты c-met гена обнаруживаются уже на предраковых стадиях; на поздних стадиях добавляются мутации в гене APC, потеря гена DCC и p27 белка-ингибитора клеточного цикла p27, снижение концентрации фактора роста опухоли pi, амплификация гена HER2. При РЖ диффузного типа обнаруживаются мутации или потеря гетерозиготности гена p53, потеря гете-розиготности в хромосоме 17p, мутации E-кадгерина.
Для РЖ характерно 2 фенотипа геномной нестабильности: фенотип, ассоциированный с микросателлитной нестабильностью (MSI), и фенотип, ассоциированный с хромосомной нестабильностью. MSI — это нарушения структуры ДНК, характеризующиеся изменениями микросателлитных последовательностей (участков ДНК, состоящих из коротких повторов). Различают 3 уровня MSI: высокий (MSI-H), низкий (MSI-L) и микро-сателлитная стабильность (MSS). MSI-L и MSS в большинстве случаев относятся к РЖ кишечного типа и обусловливают лучший прогноз заболевания. Хромосомная нестабильность встречается во многих опухолях человека, ведёт к активации онкогенов либо инактивации генов — супрессоров опухолей. Также выделяют эпигенетическую нестабильность с нарушением метилирования островков CpG, что по сути можно считать третьим фенотипом РЖ. Суть этого процесса заключается в трансформации ДНК без изменения нуклеотид-ной последовательности путём присоединения метиль-ной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции C5 цитозинового кольца. Таким образом, происходит не мутация генов, а их метилирование. Определение «метилирование ряда генов-супрессоров» связывают с прогнозом заболевания.
Классификация раннего рака желудка
По локализации выделяют 6 типов раннего РЖ: пи-лорический, малой кривизны, кардиальный, большой
кривизны, фундальный и тотальный. Наиболее часто встречается РЖ пилорического типа (около 50%). Также РЖ может иметь многоочаговый характер.
Макроскопический тип. Согласно Парижской эндоскопической классификации, которая была разработана группой экспертов в 2002 г., к поверхностным опухолевым поражениям желудка относят эпителиальные образования с предраковыми изменениями и/или раком или с подозрением на такие образования, ограниченные слизистой оболочкой и подслизистой основой стенки желудка.
Для макроскопической классификации раннего РЖ и поверхностных эпителиальных образований желудка был выделен дополнительный тип 0, внутри которого выделяют 3 подтипа:
• 0—I выступающий (0—Ip — на ножке, 0—Is — на
широком основании);
• 0—II — поверхностный (0—IIa — приподнятый,
0—IIb — плоский, 0—IIc — углублённый);
• 0—III — изъязвлённый.
Согласно гистологической классификации ВОЗ 2010 г. [2, 3], к раннему РЖ относится 5 типов адено-карцином: папиллярная, тубулярная, муцинозная, низ-кодифференцированная (включая перстневидно-клеточный рак и другие варианты) и смешанно-клеточная аденокарцинома.
Дифференцировка опухоли. При определении гистологического типа опухоли для тубулярной и папиллярной аденокарцином необходимо указывать степень их дифференцировки. Для остальных аденокарцином дифференцировка не проводится. Всего выделяют 3 степени дифференцировки: высокодифференцирован-ные, умеренно дифференцированные и низкодиффе-ренцированные.
Гистологическая классификация рака желудка по Lauren (1965 г.)
Наиболее распространённая гистологическая классификация по Lauren выделяет 3 типа опухолей.
Кишечный тип (другое название — интестиналь-ный рак). Обычно это высокодифференцированные аденокарциномы. Чаще всего такой рак развивается на фоне хронического атрофического гастрита с кишечной метаплазией эпителия и под действием экзогенных канцерогенных факторов. Диагностируется у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин.
Диффузный тип. Чаще всего это перстневидно-клеточный или недифференцированный рак, иногда — низкодифференцированная аденокарцинома. Кишечная метаплазия вне опухоли почти всегда отсутствует, в самой опухоли похожие на эпителий клетки также отсутствуют. При диффузном раке в основном наблюдаются неатрофические формы хронического гастрита или гипертрофия слизистой оболочки, диффузный рак в значительной мере связан с генетическими особенностями организма. Такой рак диагностируют у молодых пациентов, у мужчин и женщин с одинаковой частотой.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Reviews and lectures
Смешанный тип. Опухоль в равных пропорциях представлена кишечным и диффузным типами.
TNM-классификация
Согласно TNM-классификации злокачественных опухолей (7-е издание), к раннему РЖ относятся [16, 17]:
• Tis — интраэпителиальная опухоль без инвазии в собственную пластинку слизистой оболочки, тяжёлая дисплазия.
• T1 — опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки, мышечную пластинку слизистой оболочки или подслизистую основу:
• T1a — опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки или мышечную пластинку слизистой оболочки;
• T1b — опухоль прорастает в подслизистую основу. При T1b необходимо оценивать глубину инвазии
опухоли в подслизистую основу: 500 мкм. Особую важность это измерение приобретает при эндоскопической резекции слизистой оболочки или диссекции подслизи-стого слоя желудка [16, 17]
Международная классификация болезней 10-го пересмотра
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра указаны ЗНО желудка (код C16):
• C16.0 ЗНО кардии;
• C16.1 ЗНО дна желудка;
• C16.2 ЗНО тела желудка;
• C16.3 ЗНО преддверия привратника;
• C16.4 ЗНО привратника;
• C16.5 ЗНО малой кривизны желудка неуточнённой части;
• C16.6 ЗНО большой кривизны желудка неуточнён-ной части;
• C16.8 Поражение желудка, выходящее за пределы вышеуказанных областей;
• C16.9 ЗНО желудка неуточнённой локализации. Особое значение РРЖ имеет в виду низких показателей лимфогенного метастазирования: по данным разных авторов, частота метастазирования варьирует при T1a от 0 до 7 %, при T1b от 15 до 20%, что играет перво -степенную роль в прогнозе заболевания [20, 21, 27].
Лимфогенные метастазы в соответствии с 6-м изданием Международного противоракового союза делятся на 3 группы в зависимости от размера: метастазы из отдельных опухолевых клеток (менее 0,2 мм), микрометастазы (0,2—2 мм) и макрометастазы (> 2 мм). Понятно, что для выявления первых двух типов важно, помимо рутинных гистологических и гистохимических окрасок, использовать также иммуногистохимическое исследование с цитокератинами. Доля микрометастазов в лимфатических узлах достигает 40% [20]. При гистологическом исследовании также крайне важно выявить наличие или отсутствие раковых эмболов в просвете кровеносных и лимфатических сосудов, однако отсутствие таких находок вовсе не свидетельствует о
Клиническая медицина. 2017; 95(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-881-887
Обзоры и лекции
том, что нет метастазов в регионарные лимфатические узлы — примерно в 45% случаев с подтверждёнными метастазами в регионарных лимфатических узлах не находят лимфоваскулярной инвазии [20]. Подавляющее большинство лимфогенных метастазов обнаруживают в перигастральных лимфатических узлах (более 90%) [27].
Таким образом, предраковые поражения и ранний РЖ — это гетерогенные заболевания, заболеваемость которыми имеет значительные географические особенности, занимая в России 5-е место среди всех новообразований. Своевременное выявление указанных поражений желудка — путь к успеху в полном излечении пациентов. К сожалению, на ранних этапах заболевания выявляется небольшое число случаев, а в развёрнутой стадии возможности лечения весьма ограниченны. Вместе с тем опыт отдельных стран показывает, что имеются возможности своевременной клинико-мор-фологической диагностики и лечения указанных поражений желудка, а дальнейшее изучение молекулярных особенностей канцерогенеза откроет путь к более широкому применению таргетной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
16. Михалева Л.М., Бирюков А.Е., Плахов Р.В. Алгоритм клинико-морфологической диагностики раннего рака желудка. Клиническая и экспериментальная морфология. 2015; 1: 19—23.
17. Михалева Л.М., Бирюков А.Е., Плахов Р.В. Современный кли-нико-морфологический подход к раннему раку желудка. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2014. 4: 35—41.
22. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.П., ред. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2015.
23. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.П., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2015.
27. Левицкий А.В. Особенности распространения, лимфогенного метастазирования и результаты хирургического лечения больных ранним раком желудка: дисс.... канд. мед. наук. М.; 2009.
REFERENCES
1. Stolte M. The new Vienna classification of epithelial neoplasia of the gastrointestinal tract: advantages and disadvantages . Virchows Arch. 2003; 442(2): 99—106.
2. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Neil D. WHO Classification of tumors of the digestive system. 4th ed. Lyon: Theise publication; 2010.
3. Shepherd N.A., Warren B.F., Williams G.T., Greenson J.K., Lauw-ers G.Y., Novelli M.R., eds. Morson and Dawson's gastrointestinal pathology. 5th ed . Wiley-Blackwell; 2013.
4. Sung J.K. Diagnosis and management of gastric dysplasia. Korean J. Intern. Med. 2016; 31(2): 201—9.
5. Schlemper R.J., Itabashi M., Kato Y., Lewin K.J., Riddell R.H., Shimoda T. et al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and western pathologists . Lancet. 1997; 349(9067): 1725—9.
6. Dixon M.F. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna revisited. Gut. 2002; 51(1): 130—1.
7. Yakirevich E., Resnick M.B. Pathology of gastric cancer and its precursor lesions . Gastroenterol. Clin. North Am. 2013; 42(2): 261—84.
8. Park D.Y., Srivastana A., Kim G.H., Mino-Kenudson M., Deshpande V., Zukerberg L.R. et al. Adematous and foveolar gastric dysplasia: distinct patterns of mucin expression and background intestinal metaplasia. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32(4): 524—33.
9. Park D.Y., Srivastana A., Kim G.H., Mino-Kenudson M., Deshpande V., Zukerberg L.R. et al. CDX2 expression in the intestinal-type gastric epithelial neoplasia: frequency and significance. Mod. Pathol. 2010; 23(1): 54—61.
10. Hamilton S.R., Aaltonen L.A., eds. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: ARC Press; 2000.
11. Farinati F., Rugge M., Di Mario F., Valiante F., Baffa R. Early and advanced gastric cancer in the follow-up of moderate and severe gastric dysplasia patients. A prospective study. I.G.G.E.D. — Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia . Endoscopy. 1993; 25(4): 261—4.
12. Di Gregorio C., Morandi P., Fante R., De Gaetani C. Gastric dysplasia .A follow-up study. Am. J. Gastroenterol. 1993: 88(10): 1714—9.
13. Saraga E.P., Gardiol D., Costa J. Gastric dysplasia. A histologic follow-up study. Am. J. Surg. Pathol. 1987; 11(10): 788—96.
14. Fertitta A.M., Comin U., Terruzzi V., Minoli G., Zambelli A., Can-natelli G. et al. Clinical significance of gastric dysplasia: a multicenter follow-up study. Gastrointestinal Endoscopic Pathology Study Group. Endoscopy. 1993; 25(4): 265—8.
15. Rugge M., Farinati F., Di Mario F., Baffa R., Valiante F., Cardin F. Gastric epithelial dysplasia: a prospective multicenter follow-up study from the Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia . Hum. Pathol. 1991; 22(10): 1002—8.
16. Mikhaleva L.M., Biryukov A.E., Plakhov R.V. The algorithm of clinical and morphological diagnosis of early gastric cancer. Klin-icheskaya i jeksperimental'nayamorfologiya. 2015; [1(13)]: 19—23. (in Russian)
17. Mikhaleva L.M., Biryukov A.E., Plakhov R.V. Modern clinical and morphological approach to early gastric cancer. Rossijskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akademika I.P. Pavlova. 2014; (4): 35— 41. (in Russian)
18. American Cancer Society. Global cancer facts & figures. 3rd ed . Atlanta: American Cancer Society; 2015. Available at: https://www. cancer, org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statis-tics/global-cancer-facts-and-figures/global-cancer-facts-and-figures-3rd-edition pdf
19. Kim J.M., Cho M.Y., Sohn J.H., Kang D.Y., Park C.K., Kim W.H. et al. Diagnosis of gastric epithelial neoplasia: Dilemma for Korean pathologists . World J. Gastroenterol. 2011; 17(21): 2602—10.
20. Jo M.J., Park J.Y., Song J.S., Kook M.C., Ryu K.W., Cho S.J. et al. Biopathologic features and clinical significance of micrometatasis in the lymph node of early gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2015; 21(2): 667—74.
21. Everett S.M., Axon A.T. Early gastric cancer in Europe. Gut. 1997; 41(2): 142—50.
22. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.P., eds. Malignant tumors in Russia in 2013 (morbidity and mortality) [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2013 (zabolevaemost i smertnost')]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «FMITs im. P.A. Gertsena» Minzdrava Rossii; 2015. (in Russian)
23. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.P., eds. Status of cancer care to the population of Russia in 2014 [Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2014]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «FMITs im. P.A. Gertsena» Minzdrava Ros-sii; 2015. (in Russian)
24. Pandey R., Misra V., Misra S.P., Dwivedi M., Kumar A., Tiwari B.K. Helicobacter pylori and gastric cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2010; 11(3): 583—8.
25. Wroblewski L.E., Peek R.M. Jr. Helicobacter pylori in gastric carci-nogenesis: mechanisms Gastroenterol. Clin. North Am. 2013; 42(2): 285—98.
26. Goldgar D.E., Easton D.F., Cannon-Albright L.A., Skolnick M.H. Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands . J. Natl. Cancer Inst. 1994; 86(21): 1600—8.
27. Levitskiy A.V. Features of distribution, lymphatic metastasis and the results of .surgical treatment of patients with early gastric cancer. Diss. Moscow; 2009. (in Russian)
Поступила 12.10.16 Принята в печать 15.11.16
