CC BY
60
При риске осложнений более целесообразна тактика внутривенного медленного введения гипотензивных средств с учетом вида осложнений. Такой способ позволяет контролировать эффект и регулировать скорость введения препаратов. При риске инсульта предпочтительны блокаторы медленных кальциевых каналов -нимодипин или дилтиазем. Наш опыт показал преимущества эбрантила перед прочими гипотензивными препаратами в нормализации мозгового кровообращения. Посредством блокады а [ -адренорецепторов препарат тормозит вазоконстрикторный эффект катехоламинов и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление. В результате центрального действия тормозится активность центров регуляции кровообращения, что также способствует снижению повышенного сосудистого тонуса и предотвращает рефлекторную симпа-тикотонию. В результате не возникает выраженной тахикардии в ответ на периферическую вазодилатацию.
Проведенное контролируемое исследование позволило уточнить способ применения дилзема-ретард. Антагонист кальциевых каналов дилзем (дилзем г идрохлорид производства фирмы "Сос1еске") применялся для купирования гипертонического криза в дозе 75 мг со скоростью 2,5 мг/мин. При этом уровень САД снижался в среднем на 28%, ДАД - на 24% от исходного уровня. Ни в одном случае не было избыточного снижения АД или картины коллапса. После купирования острых проявлений гипертонического криза дилзем-ретард назначался для стабилизации состояния в средней суточной дозе 180-360 мг.
При острой левожелудочковой сердечной недостаточности предпочтение отдается препаратам, снижаю-
щим давление в малом круге кровообращения при минимальном риске ишемии миокарда. Наиболее доступными при этом являются инфузии нитроглицерина, диуретики, дроперидол и ингибиторы АПФ для парентерального введения. Однако последние самостоятельно не купируют отек легких и используются в комплексном лечении.
После купирования осложненного гипертонического криза требуется подбор гипотензивных препаратов для закрепления полученных результатов лечения. В настоящее время для закрепления лечебного эффекта и профилактики кризов рекомендуем использовать отечественный антиоксидант - мексикор. Использование мек-сикора в стационаре путем внутримышечного введения 300 мг- 3 раза в сутки с последующим приемом внутрь капсул по 0,1 г трижды в день в течение 40-50 дней улучшает метаболизм, в 2 раза удлиняет профилактику бес-кризового течения гипертонической болезни.
Такой метод лечения гипертонических кризов мы рекомендуем использовать сегодня. Предлагаемые контролируемые методы лечения и профилактики гипертонических кризов перечисленными гипотензивными препаратами с положительными результатами могут быть широко использованы в практике лечебных учреждений. В то же время мы не считаем эту сложную проблему решенной. С появлением новых гипотензивных препаратов и их клинической апробации следует внедрять их в практику для широкого использования не только в условиях стационаров, но и на догоспи тальном этапе под контролем простых и широкодоступных параметров, определяющих эффективность лечебных препаратов.
Предпосылки к изучению сердечнососудистых эффектов производных фуялерена (литературный обзор)
А.В.Сыренский, М.М.Галагудза, Е.И.Егорова
СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова; НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, Москва
Аитиоксидаитные эффекты фуллеренов
Способность фуллеренов и их производных инакти-вировать свободные радикалы кислорода была описана в 1991 г., когда Krustic и соавт. в журнале "Science" характеризовали фуллерен С60 как "губку, впитывающую свободные радикалы" [1|. Действительно, одна молекула фуллерена С60 способна присоединять 34 метильных радикала. Ai ггиоксида» иная эффекти вность фуллеренов зависит от числа активных центров и расстояния между активными центрами и атомами-мишенями. Фуллерены способны эффективно захватывать и инактивировать как супероксиданион-радикал. так н гидроксильные радикалы in vivo и in vitro.
Фуллерен С(,п хорошо растворяется в органических растворителях, по практически нерастворим в воде. Это свойство резко затрудняет изучение физиологических и фармакологических эффектов фуллеренов. В связи с этим в настоящее время синтезирован целый ряд производных фуллерена С60, обладающих удовлетворительной растворимостью в полярных растворителях. В частности, одно из водорастворимых производных фуллерена С(),,, гексасульфобутил[(■>()|фуллерей (ГСБФ), состоит из 6 сул ьфобутил ьных группировок, ковалентно присоединенных к решетке С6().
Предпринимались попытки исследовать антиоксида нтиую активность ГСБФ при добавлении последнего в перфузиоиный раствор для перфузии изолированного сердца крысы поЛангендорфу. Chueh и соавт. воспроизводили 15-минугную глобальную ишемию изолированного сердца и 30-минутную реиерфузию [2]. Содержание свободных радикалов в оттекающем от сердца пер-фузате в период реперфузии оценивали с помощью электронно-парамагнитно-резонансной (ЭПР) спектроскопии. При добавлении в перфузат ГСБФ интенсив-
ность ЭПР-сигнала, коррелирующая с содержанием свободных радикалов, была значительно ниже, чем в отсутствие ГСБФ.
Фуллеренол-1 представляет собой одно из водорастворимых производных иолигидроксилированпого фуллерена СЫ) с простым химическим составом из 60 углеродных атомов и множественных гидроксильпых групп. Антиоксидантная активность фуллеренола-1 была продемонстрирована при трансплантации тонкой кишки в экспериментах на собаках [3]. Известно, что ре-перфузия ишемизированного трансплантата вызывает массированное образование свободных радикалов, играющих ключевую роль в повреждении трансплантата. Отражением этого факта я чляется повышенное содержание кон'ыогированных диенов (КД) и малонового ди-альдегида (МДА) в ткани трансплантата после его репер-фузии. Введение фуллеренола-1 приводило к снижению тканевого содержания КД и МДА, определенного через 30 и 60 мин после реперфузии. Кроме того, фуллсренол-1 предохранял трансплантат от вызванного ишемией-реперфузией истощения тканевых запасов глутатиона.
Фуллерены и ишемически-реперфузионное повреждение
Протективные эффекты фуллеренов при
иш е м и и - ре 11 ерфу з и и л е гко го
Ишемически-реперфузионное повреждение легких представляет собой сложный многокомпонентный патологический процесс, характеризующийся воспалением, отеком н сосудистой дисфункцией. Важную роль в патогенезе ишемически-реперфузионного повреждения легких играют свободные радикалы кислорода. Имеется три главных источника свободных радикалов:
www. consilium-medien m.com
Артериальная гниертеизня Чом 10 N"3
1. В ходе реперфузии поступающий »ткани кислород инициирует процесс окисления ксантина и гипоксанти-на ксантиноксидазой, что приводит к образованию больших количеств супероксиданион-радикала и пе-роксида водорода. Пероксид водорода превращается в гидроксильные радикалы путем воссгановления ионов металлов, например Си'1' и Ре2+.
2. Поврежденные ишемией митохондрии могут продуцировать большее количество электронов за счет их "угечки" из электронно-транспортной цепи. Эти электроны участвуют в образовании супероксиданион-радикала.
3. Ткани, поврежденные ишемией, мо1уг образовывать повышенные количества хемоаттрактантов для нейтро-филов, среди которых особое значение придается лей-котриену Вц и тромбоцитактивирующему фактору Кроме того, при иосгишемической реперфузии увеличивается экспрессия адгезивных молекул на эндотелии. Привлеченные в очаг повреждения активированные иейт-рофилы высвобождают свободные радикалы. Последние провоцируют вазоконстрикцию, которая является характерным проявлением ишемически-реперфузион-ного повреждения легких.
Одним из механизмов, посредством которых свободные радикалы вызывают повреждение легких, является взаимодействие гид роке ильного радикала с атомами водорода метильных групп полиненасыщенных жирных кислот. Этот процесс инициирует перекиспое окисление мембранных липидов, которое в свою очередь приводит к повышению жидкостности и проницаемосги клеточных мембран. Установлено, что различные типы антиок-сидаитов способны ослаблять ишемически-реперфузи-онное повреждение легких. В работе Ы и соавт. оценивали способность водорастворимого производного фулле-рена С()0 - С60(ОЫО2)7±2 - снижать выраженность ише-мичееки-реперфузионного повреждения изолированных легких крысы |4|. Показано, что Сби(ОЖ),)7±2 обладает антиоксидантными свойствами и сиоеобностыо освобождать оксид азота, прояш1яя эффекты, подобные эффектам нитроглицерина. Экспериментальный протокол включал 10 мин стабилизации, 45 мин ишемии и 60 мин реперфузии. Легкие вентилировали газовой смесыо, содержащей 95%02 и 5%СО,-До и после ишемии регистрировали давление в легочной артерии (РЛА), давление в легочной вене (Р;щ), массу легких легочное капиллярное давление и коэффициент фильтрации (Кф). Ишемия вызыв:ша повышение РЛА, W и КФ в контроле, однако С()П(ОГЮ.>)7±,) ограничивал рост этих показателей, что рассматривали как ослабление ишемичеекп-реиерфузи-онного повреждения легких.
Протективные эффекты фуллеренов при
ишемии-реперфузии кишки
В настоящее время имеется одно исследование, посвященное изучению эффектов фуллеренов на ишемичес-ки - ре перфузион мое повреждение кишки [5|. В острых экспериментах на собаках воспроизводили 60-минутную ишемию тонкой кишки с последующей реперфузи-ей. Фуллеренол-1 в дозе 1 мг/кг вводили внутривенно за 30 мим до ишемии (профилактически) и немедленно после реперфузии (терапевтически). На 30 и 60-й минутах реперфузии в контроле было обнаружено значительное повышение содержания в кишке КД и МДА. Тканевое содержание глутатиоиа, напротив, было снижено через 60 мин после реперфузии. Гистологические изменения тонкой кишки в контроле включали отслойку поверхностного реснитчатого эпителия и небольшой отек слизистой оболочки через 60 мин после реперфузии. Фуллеренол-1 никак не менял гистологическую картину повреждения, но снижал тканевое содержание КД и МДА и повышал уровень глутатиоиа как при профилактическом, так и при терапевтическом введении.
Протективные эффекгы фуллеренов при
ишемии-ренерфузии мозга
Одной из наиболее популярных экспериментальных моделей фокальной ишемии головного мозга является клипирование средней мозговой артерии (СМЛ) у монгольских песчанок через подвисочную краниотомию. Использование данного вида животных обосновано тем, что песчанки не имеют сообщения между каротид-поп и вертебробазплярпой системами кровоснабжения
головного мозга, что дает возможность получать более воспроизводимые размеры инфаркта мозга при окклюзии только СМ А. С использованием данной модели Yang и соавт. исследовали влияние нового водорастворимого производного фуллерена С60 (ГСБФ) на ишемическое повреждение головного мозга, вызванное 24-часовой окклюзией СМА у песчанок [6]. Исследовали три группы животных, получавших контрольную, низкую (0,5 мг/кг/день) и высокую дозы ГСБФ (5,0 мг/кг/день внут-рибрюшинно в течение 2 нед). Через 24 ч после окклюзии СМА производили оценку объема инфаркта мозга с помощью окраски трифенилтетразолием. Длительная терапия ГСБФ приводила к значительному снижению размера инфаркта мозга (на 42-68% в сравнении с контролем). Авторы связали наблюдаемый нейропротек-тивный эффект с антиоксидантной активностью ГСБФ. Примечательно, что после 2-недельного курса внутри-брюшинных инъекций ГСБФ масса тела животных снизилась на 10%, что говорит о наличии умеренного токсического эффекта ГСБФ.
Huang и соавт. [7| исследовали влияние ГСБФ на размер инфаркта мозга у крыс линии Long-Evans in vivo. Инфаркт мозга воспроизводили с помощью 60-минутной окклюзии правой СМА и обеих общих сонных артерий. Оценку размера инфаркта производили через 24 ч после окклюзии. ГСБФ вводили в различных дозах (0,1: Г. 10 и 100 мкг/кг) внутривенно в профилактическом (за 15 мин до окклюзии СМА) и терапевтическом (после снятия зажимов с общих сонных артерий) режимах. Введение ГСБФ в высоких дозах (10 и 100 мкг/кг) как в профилактическом, так и в терапевтическом режимах вызывало существенное снижение размера инфаркта мозга. Помимо этого, ГСБФ снижал содержание в плазме-крови лактатдегидрогеиазы, что рассматривали в качестве дополнительного иейроггротективного критерия. Содержание NO в плазме после введения ГСБФ, напротив, было повышено.
В более позднем исследовании с использованием сходной модели ишемии-реперфузии головного мозга [8] изучены эффекты водорастворимого карбоксифул-лерена при системном (внутривенном) и при локальном введении в церебровентрикулярную систему за 30 мин до ишемии-реперфузии. Карбоксифуллерен не ограничивал размер инфаркта мозга при внутривенном введении, что может быть связано с ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для данного соединения. Локальное введение карбоксифуллерен а приводило к ограничению размера инфаркта, снижению количества продуктов перекисного окисления липидов и ишемизированной коре головного мозга и сохранению тканевого содержания глутатиоиа. Локальное введение карбоксифуллерена вызывало у подопытных животных негативные поведенческие реакции, проявлявшиеся в виде навязчивых движений (гиперки-незов), сопровождавшихся гибелью 20% животных. Эти данные указывают на потенциальную токсичность кар-бокси фулл ерен ов.
Влияние фуллеренов на сосудистый тонус
Одним из водорастворимых производных фуллерена С60 является мономалоновая кислота Cf)0 (ММК С00). ММК С60 вызывает специфическое ингибирование ацетил холи ниндуцированиой релаксации сосудистой гладкой мышцы при миографии спиральных полосок грудной аорты кролика [9]. Ацетил холи и стимулирует выработку оксида азота (NO) в эндотелии и вызывает релаксацию сосудистой гладкой мышцы, сокращенной адреналином. Следовательно, ингибирование вазодила-тации, вызванное ММК С60, может быть связано либо с блокадой продукции NO эндотелием, либо с ускорением инактивации NC) свободными радикалами, в частности супероксидаиион-радикалом. Выраженность инги-бирующего эффекта ММК CW) составляла 59,7% от максимальной ацетилхолининдуцированной релаксации, что заставило Satoh и соавт. предположить наличие выраженной 02-генерирующей активности ММК С6() [<-)]. В подтверждение этому приводится тот факт, что ингиби-рующий эффект ММК С6() на ацетилхолининдуцнроваи-иую релаксацию устранялся добавлением супероксид-дисмутазы (СОД).
Артериальная гипертензия Том 10 N"3
www.consi 1 i u m - med i cum.со m
ММК С60 ингибировал также релаксацию лишенной эндотелия аорты кролика, вызванную NO-генерирую-щим агентом, 5-нитрозо-Ы-ацетилпеницилламином (SNAP). Этот ингибирующии эффект также устранялся в присутствии СОД. В то же время ММК С60 не ослаблял релаксацию аорты, вызванную нитропруссидом натрия (НПН), также являющимся донором NO. Считается, что SNAP и НПН освобождают NO посредством различных механизмов, и это может объяснять разницу в эффекте ММК С6() на SNAP и НПН-индуцирован-ную релаксацию. SNAP продуцирует NO за счет ферментов, локализованных на плазмалемме сосудистых гладких миоцитов, тогда как НПН отщепляет NO в цитоплазме миоцитов и одновременно активирует в ней растворимую гуаиилат-циклазу.
Кроме того, ММК С60 никак не влиял на вызванное аго-нистом p-адренорецепторов расслабление трахеи мор-скоп свинки, ацетилхолин- и гистамининдуцированнос сокращение гладкой мышцы подвздошной кишки, серо-тоииниидуцированное сокращение дна желудка и адре-налининдуцированное сокращение выносящего протока крысы. Эти данные говорят о том, что ММК С60 не способен ингибировать агонистиндуцированные сократительные ответы гладкой мышцы, но способна подавлять расслабление сосудистой гладкой мышцы, опосредованное NO, по-видимому, за счет генерации свободных радикалов.
Альтернативное и более вероятное объяснение инги-бирующего эффекта производных фуллеренов на эндо-телийзависимое расслабление сосудистой гладкой мышцы было предложено Wolff и соавт. [10]. В данной работе изучалось влияние С^-трис-малонил-С6()-фуллерена и D ^-трис-малонил-С60-фуллерена на активность трех изоформ NO-синтазы, фермента, участвующего в образовании NO из L-аргинина. С^- и Ьл-триомалонил-С60-фуллерен ингибировали все три изоформ ы NO-синтазы. При этом кальций- и кальмодулинзависимые конститутивные изоформы (нейроиальная и эидотелиальная NO-синтазы) ингибировались фуллеренами в большей степени, чем индуцируемая цитокинами изоформа. Изомер С^ обладал более выраженными ингибирующими свойствами в отношении всех трех изоформ, чем изомер I) v Ингибирование NO-синтаз фуллеренами было иолно-стыо обратимым. По-видимому, ингибирование NO-синтаз не связано с антиоксидантными эффектами фуллеренов, а является результатом их прямого взаимодействия с ферментами. Для полноценного функционирования, включающего образование NO и восстановление кислорода (НАДФ-оксидазная активность), NO-сиитаза должна иметь гомодимерную структуру. Предполагается, что связывание молекулы фуллсрена с высокогидрофобным участком NO-синтазы, находящимся в области контакта двух субъединиц, обратимо препятствует их нормальному прилеганию друг к другу, необходимому для передачи электронов между субъединицами.
Исследование Huang и соавт, [11]. посвященное изучению эффектов ГСБФ и ММК С00 на функцию аортальных колец морской свинки с сохраненным и удаленным эндотелием. выявило отсутствие релаксирующего эффекта ММК С0() на сокращенные адреналином препараты с сохраненным эндотелием. Ацетилхолин в тех же условиях вызывал расслабление. С другой стороны, ММК CW) существенным образом ослаблял релаксацию, вызванную ацегилхолином. ГСБФ вызывал расслабление сокращенных адреналином аортальных колец. Ацегилхолининду-цированное расслабление сокращенных адреналином аортальных полосок достоверно потенцировалось в присутствии ГСБФ. На аортальных кольцах, лишенных эндотелия. ГСБФ не вызывал расслабления. Расслабляющий эффект ГСБФ на сокращенные адреналином препараты не устранялся в присутствии суиероксиддисмутазы. Однако расслабляющий эффект ГСБФ уменьшался в присутствии N(C)-HHTpo-L-aprHHHiia (L-NAME) и мети-ленового синего. Эти результаты показывают, что вазо-дилататорный эффект ГСБФ на сокращенные адреналином аортальные кольца частично зависит от освобождения NO или NO-зависимых факторов из сосудистого эндотелия. Существует вероятность того, что ГСБФ активирует высвобождение NO из эндотелия аортальных колец.
Антипролиферативные и антиатерогенные эффекты фуллеренов
Атеросклероз и рестеноз сосудов после ангиопластики характеризуются патологической пролиферацией в сосудистой стенке гладких миоцитов и воспалительных клеток, а также накоплением белков внеклеточного мат-рикса. Важную роль в патогенезе атеросклероза и реегс-ноза играют проЛиферативные ответы сосудис1"ых гладких миоцитов и моионуклеарных лейкоцитов. Ранее было показано, что некоторые гидроксилированные фенолы растительного происхождения (а именно, куркумин, эскулетин, скопарон и байкалеин) обладают антипроли-феративными свойствами в культуре сосудистых мио-цитов и моионуклеарных клеток |12|. Эти соединения обладают антиоксидантной активностью и, кроме того, ингибируют активность тирозинкиназы.
Недавно обнаружено, что фуллеренолы снижают про-;1иферативную активность сосудистых гладких миоцитов и моионуклеарных лейкоцитов. Фуллеренол-1 ингибировал иролиферативпые ответы сосудистых гладких миоцитов и моионуклеарных клеток, включая гладко-мышечные клетки аорты крысы (клетки линии А7о), гладкомышечные клетки коронарных артерий человека и человеческие лимфоциты [12]. Данный эффект был концентрационно-зависим. Фуллеренол-1 является более сильным ингибитором пролиферации, чем аскор-бигювая кислота. Образование супероксид-анион-ради-кала в сосудистых гладких миоцитах, индуцированное аллоксаном, подавлялось фуллеренолом-1. Было показано, что диабетогенный препарат "Аллоксан" стимулирует образование супероксид-аниона, что ингибируется СОД. Представляется вероятным, что фуллеренол-1 функционирует как ловушка свободных радикалов. Супероксид-анион-радикал инактивирует NO, в результате чего образуется высокореакционноснособный перок-си нитрит-ради кал (ONOO"). СОД предотвращает инактивацию NO супероксид-анион-радикалом. Фуллерс-нол-1 может действовать через подавление супероксид-анион-радикала, таким образом предотвращая инактивацию NO и способствуя сохранению вазодилататор-иых реакций и антиатерогепезу.
Важным звеном патогенеза атеросклероза является окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Известно, что окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, что приводит к накоплению в последних лиии-дов и формированию пенистых клеток. Повышение устойчивости ЛПНП к окислению может ослаблять или даже предотвращать развитие выраженных атероскле-ротичсских повреждений. В настоящее время несколько исследований подтверждает способность естественных и синтетических антиоксидантов ослаблять выраженность атеросклеротических повреждений у животных и человека. В частности, благодаря высокой растворимости в липидах в качестве одного из наиболее эффективных антиоксидантов, ингибирующих перекиснос окисление ЛПНП, рассматривается витамин Г. Однако анти-оксидантиая эффективность витамина Е в последние годы была поставлена под сомнение. Показано, что альфа-токоферол облегчает перенос свободнорадикальных реакций из водной среды в ЛПНП и опосредует цепные свободнорадикальные реакции в липоиротеиновом ядре |13|. В этой связи сейчас прикладываются большие усилия для поиска новых эффективных антиоксидантов. не обладающих подобной прооксидантной активностью. В исследовании Lee и соавт. рассматривались эффекты водорастворимого производного фуллерсчга С60 (ГСБФ) на процесс окисления ЛПНП в водной и лн-пофильной фазах [14]. ГСБФ обладал выраженной способностью ингибировать окисление ЛПНП как в вод-Iгай, так и в линофильной среде. Кроме того, внутривенное введение ГСБФ в течение 6 нед статистически достоверно уменьшало объем атеросклеротического повреждения восходящей аорты кроликов, содержавшихся на высокохолестериновой диете.
Механизмы, благодаря которым водорастворимые ап-тиоксиданты защищают ЛПНП от окисления, включают захват свободных радикалов в водной фазе перед их взаимодействием слипидами липопротеинов и/или сохранение и регенерацию связанных с липопротсинами антиоксидантов (превентивная стратегия). Жирораство-
www.ee > nsi 1 iu m - medicum.com
Артериальная гипертензия Том 10 №3
римые антиоксиданты, связанные с липопротеинами, действуют как цепьпрерывающие агенты и подавляют перекисное окисление липидов путем восстановления лииопероксидных радикалов или формирования кова-лентных соединений с ними. В противоположность водорастворимым аптиоксидантам цепьпрерывающие антиоксиданты не могут предотвратить запуск перекисно-го окисления липидов или сохранить эндогенные антиоксиданты внутри липопротеинов. Учитывая эти различия водо- и жирорастворимых антиоксидантов, данные о высокой антиокеидантной активности ГСБФ указывают на то, что это соединение может действовать и как превентивный, и как цепьпрерывающий аптиоксидант. Хотя точный механизм защиты ЛГ1НП с помощью ГСБФ не известен, можно предполагать, что он включает захват водных свободных радикалов благодаря легкому распределению ГСБФ в водной среде. Гидрофильность ГСБФ объясняется высоким отрицательным зарядом производных фуллерснои. Альтернативный механизм может включать специфическое связывание ГСБФ с ЛПНП. Последнее предположение дает хорошее объяснение тому, что водорастворимый ГСБФ ингибирует перекисное окисление ЛПНП, индуцированное лиио-фильным инициатором, и существенно снижает дальнейшее перекисное окисление липидов даже после наступления стадии распространения.
Результаты эпидемиологических исследований показывают, что витамины с антиоксидантными свойствами MOiyr предотвращать атеросклероз. Низкое содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови и тканях рассматривается как фактор риска атеросклероза. Содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови обратно пропорционально смертности от ишемической болезни сердца. Имеются данные о том, что аскорбиновая кислота ингибирует пролиферативные ответы сосудистых гладких миоцитов и лимфоцитов. Однако антипролифера-тивные эффекты витамина С in vitro на клеточных культурах существенно слабее эффектов фуллеренола-1. По-видимому, фуллсренол-1 и аскорбиновая кислота помимо внутренней антиокеидантной активности обладают определенными эффектами на внутриклеточные сигнальные системы. Антипролиферативная активность фуллеренола-1 может быть опосредована ингибирова-иием сигнальных путей, ведущих к синтезу ДНК. В частности, фуллеренол-1 и аскорбиновая кислота концент-рацисл шо-зависимо снижают активность тирозинкина-зы, но значительно, слабее влияют на активность проте-ипкиназы С [14]. Таким образом, одним из механизмов
антипролиферативного эффекта фуллеренола-1 может быть ингибированис тирозинкиназы.
Представленные данные свидетельствуют, что производные фуллерена, обладающие выраженным антиокси-дантным эффектом, могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для профилактики и коррекции ишемически-реперфузионных повреждений. Вместе с тем следует учитывать возможность как позитивных (усиление выработки NO сосудистым эндотелием), так и негативных (торможение синтеза NO) эффектов отдельных представителей производных фуллерена.
Литература
1. К rustic PJ, Wasserman fi. KeizerPN et al. Radical reactions <>fC(tlr Science 1991:254: 1183-5.
2. Chueb SC. Lai MK, Lee MS et at. Decrease offi ce radical lei 'el in <щан perfusate by a novel tvater-solubte carbon-sixty. bexa(sutjbbutyl)fimerxmes. Transplant Pmc 1999; M (5): /976-7
J. Lai HS. Chen ) ', Chen WJ et at. Free radical scavenging activity of fullereno/ on grafts after small boa el transplantation in dogs. Transplant Pmc 2000: 32 (6): l2~2-4-
4■ Lai YL, Munigan P. Hwang КС. Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-indnced lung Injury. Life Set 2003; 72 (II): 1271-8.
5. Lai IIS, Chen WJ, Cbiartg l.Y. fr ee radical scavenging activity offullerenol on the ischemia-reperfusion intestine in dogs. World / Sing 2000:24 (4): 450-4.
6. Yang l)V. Wang MP. Chen II. et at. Systemic administration of water-soluble bexasutfonated CU(, (FC4S) reduces cerebral ischemia-induced infarct volume in gerbits. Neurosci Lett 2001: Ml (2): ¡21-4.
Huang SS. TsaiSK. Chih CI. et at. Neuroprotective effect ofbexasu/Jbbuly-lated C()0 on rats subjected to focal cerebral ischemia. Free Ha die Biol A led 200/; 30 (6): 643-9.
8. Lin AMY. Fang SF. Lin SZ et at. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. Neurosci Pes 2002; 43 (4): 31 ~-21.
9. Satoh M, Matsuo K, Kiriya H et at. Inbibitoty effect of a futlerene derivative, monomalonic acid Сш, on nitric oxide-dependent relaxation of aortic smooth muscle. Gen Pharmacol 1997:29 (3): 345-51.
/ 0. WolffDJ, Papoiu APP, Mkitkouski К et at. Inhibition of nitric oxide synthase isoforms by tris-malonyl-Cf)()-fullerene adducts.Arch Biocheni Bio-pbys 2000:378 (2): 210-23.
I i. Huang SS. Mashino T. MochizukiM el al Effect ofhexasulfobuly/ated Сы, on the isolated aortic ring of guinea pig. Phannacologу 2000; 64: 91-7.
12. Lu Ul, Lee YT, Chen HWel al The jtossible mechanisms of the attiiprotif-erative effect offullerenol,polybyclra\ylatedC60, on vascular smooth muscle cells'Br J Pharmacol 1998; 123(6): 1097-102.
13. Bon чу i W. Stacker II Tocopherol-mediated peroxidation: the prooxi-dant effect of vitamin H on the radical-initiated oxidation of human tow-density lipoprotein. / Am Chem Soc 1993:115: 6029-44-
14- Lee VP. Chiang f.Y, Chen WJ, Hsu HC. Water-soluble bcxasulfobi/tyl/60/fullerene inhibit low-density lipoprotein oxidation in aqueous and lipophilic phases. Pmc Soc Fxp Biol Med 2000; 224 (2): 69-75.
Артериальная гипертензпя Том 10 N"3
www.consi I i u m - med icu in,com
