CC BY
30
« > Коллектив авторов, 1497 УДК 618.145/. 146-006.6-085.849
Л. А. Марьина, В. В. Серова, М. II. Нечутки//
ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ВИУТРИПОЛОСТНАЯ НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ И ШЕЙКИ МАТКИ
ПНИ клинической онкологии. Пермская меОииипская отЫия
Разработка критериев ранней оценки эффективности лучевого воздействия до сих пор остается одной из важных задач, решение которой позволило бы при необходимости проводить коррекцию в лечении.
В качестве одного из подходов к определению эффективности лучевой терапии, в частности при использовании новых источников ионизирующего излучения, учитывают данные морфологического исследования. Однако клиническая оценка результатов морфологических критериев неоднозначна. Многие исследователи считают патоморфоз опухоли основным или весьма важным критерием в оценке эффективности лучевого лечения. Вместе с тем они справедливо отмечают, что морфологическая оценка степени лучевого повреждения опухоли зависит как от величины очаговой и разовой дозы, так и от интервала между окончанием облучения и операцией [2, 6, 7]. Поэтому указанный морфологический критерий не всегда коррелирует с результатами лечения [5, 8].
Сложность оценки повреждающего действия ионизирующего излучения на опухоль человека связана с тем, что радиация не вносит в морфологическую картину новообразований человека ничего принципиально нового, усиливая лишь процессы самопроизвольной регрессии, в большей или меньшей степени свойственные всем новообразованиям; признаки же регрессии очень многообразны как по качественному, так и по количественному их проявлению [2, 7, 10].
Качественная характеристика регрессивных изменений определяется главным образом гистологической формой опухоли. Для суждения об эффективности того или иного метода лечения, а также о радиочувствительности опухолей необходимо учитывать не столько характер изменений, сколько степень их выраженности [2-4, 6, 7].
В литературе [1, 10] частично представлены данные по лучевому патоморфозу при использовании гамма-терапии (кобальт-60) при раке шейки матки, при протонной терапии рака шейки матки. Мы не встретили в литературе ни одной работы по лучевому патоморфозу рака эндометрия при внутриполостной нейтронной терапии калифорнием-252 высокой активности. Поэтому нам представляется важным изучение лучевого патоморфоза опухоли при нейтронной внутриполостной терапии рака тела матки.
В наших исследованиях количественную оценку патоморфоза рака тела матки, включая краевые и центральные зоны опухоли, проводили при помощи 25-точечной тест-сетки Автандилова, вмонтированной в
L.A.Maryina, V. V.Serova, M.I.Nechushkin
PREOPERATIVE INTRACAVITARY NEUTRON THERAPY OF ENDOMETRIAL AND CERVICAL CANCER
Research Institute oj Clinical Oncology, Penn Medical Academy
Development of criteria for early evaluation of efficacy of radiotherapy is important for correction of the treatment.
Assessment of morphological findings is one of the approaches to the evaluation of radiotherapy efficacy, in particular if new ionizing radiation sources are applied. However, clinical evaluation of the morphological criteria is subject to controversy. Many investigators consider tumor pathomorphosis a principal or rather significant criterion. Although they reasonably believe that the morphological evaluation of tumor radiation damage depends both on intensity of total and single tumor doses and on interval between irradiation and surgery [2,4]. Therefore the morphological evaluation does not always correlate with treatment outcomes [3,6].
The evaluation of tumor damage resulting from ionizing irradiation is difficult because the treatment fails to change significantly morphological pattern of human tumors though enhancing their spontaneous regression which is to a more or less degree specific of all neoplasms; while the regression features demonstrate a large variability both of qualitative and quantitative characteristics [2,8].
The qualitative characteristics of the regressive changes are mainly determined by tumor histology. Judgment on efficacy of this or that treatment modality as well of on tumor radiosensibility should be based on degree rather than character of these changes (G.A.Lavnikova, 1979).
There is a vast literature on tumor pathomorphosis induced by gamma-therapy (cobalt-60) and by proton therapy in cervical cancer [1,8]. While we failed to find any reports on radiation pathomorphosis of endometrial cancer as induced by intracavitary neutron therapy with high-dose californium-252. We therefore consider it very important to study radiation pathomorphosis of endometrial cancer induced by neutron intracavitary therapy.
In our study we made quantitative evaluation of pathomorphosis of endometrial cancer including marginal and centric tumor areas using an Avtandilov 25-point eyepiece graticule in 25 random visual fields with an x 125 magnification. The evaluation was made by volume fraction of viable neoplastic tissue, i.e. tumor component. Connective tissue, vessels, infiltrations, necrosis were considered non-tumor components. Index of tumor parenchymal damage after irradiation was assessed by the Lavnikova formula:
Pr - Pt Id = 100 (%),
Pc
where Pc is mean volume fraction of control tumor
окуляр микроскопа в 25 случайных полях зрения при увеличении 125. Устанавливали объемные доли содержания жизнеспособной неопластической ткани — опухолевый компонент. Соединительную ткань, сосуды, инфильтраты, некрозы суммарно считали «неопухолевым» компонентом. Индекс повреждения (ИП) опухолевой паренхимы облученных карцином рассчитывали по формуле Лавниковой:
Ип = Пк ~ — • 100 (%),
Пк
где Пк — средняя арифметическая объемной доли паренхимы контроля, Пл — то же паренхимы леченой опухоли.
С учетом рекомендаций сотрудников Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена Пк определяли по биоптатам (диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала) при условии использования максимального числа полей зрения, содержащих элементы опухоли и имеющих размеры не менее 0,5 см [3, 4].
С учетом этого обстоятельства не все биопсии оценены количественной морфометрией, а были использованы для постановки диагноза.
Предоперационная лучевая терапия с использованием источника калифорния-252 высокой активности проведена 42 больным раком тела матки: 22 с I стадией, 15 со II стадией и 5 с III стадией заболевания.
Предоперационная лучевая терапия состояла из внутриполостного облучения на аппарате АНЕТ-В до суммарной очаговой дозы (СОД) в точке контроля (точка А) 24 Гр, на опухоль эндометрия 30—50 Гр. Через 10—15 дней больным производили экстирпацию матки с придатками; у 2 больных изучение лучевого патоморфоза опухоли оценено после полного курса сочетанной лучевой терапии (внутриполостная нейтронная терапия была проведена в радикальных дозах), у
1 больной операцию выполняли с подозрением на неизлечимость в матке через 3 мес, при операции обнаружили сформировавшийся сгусток крови по типу гематометры. Другая больная была оперирована по экстренным показаниям в связи с кишечным кровотечением и подозрением на опухоль толстой кишки, ей была выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция сигмовидной кишки; при макроскопическом осмотре признаки язвенно-геморрагического проктосигмоидита, опухоли при гистологическом исследовании выявлено не было. В срок через 2 нед у этой же больной был диагностирован рак молочной железы (другой гистологической структуры) и она подверглась специфическому лечению в отделении радиохирургии ОНЦ РАМН.
Непосредственный эффект от внутриполостного нейтронного воздействия на опухоль эндометрия определяли по макроскопическому осмотру удаленного препарата, результата гистологического исследования.
Эффективность лечения анализировали также по переносимости внутриполостной нейтронной терапии, особенностям оперативного вмешательства, частоте
parenchyma, Pt is mean volume fraction of treated tumor parenchyma, Id is index of damage.
Taking into account recommendations developed at the P.A.Hertzen Cancer Research Institute, Pc was assessed by biopsy specimens (diagnostic curettage of the uterine cavity and cervical channel) with the use of maximal number of visual fields containing tumor elements not less than 0.5 cm (G.A.Lavnikova, T.E.Gosh, A.V.Talalayeva, 1978).
Therefore not all bioptic specimens were evaluable by quantitative morphology though they were used to make diagnosis.
Preoperative radiotherapy with high-dose californium-252 was performed in 42 patients with stage I-II-III endometrial cancer including 22 patients with stage I, 15 patients with stage II and 5 patients with stage III.
The preoperative radiotherapy consisted of intracavitary irradiation using an ANET-V unit up to a total tumor dose 24 Gy as measured in a control point (point A), the dose to the endometrial tumors was 30 to 50 Gy. At 10 to 15 days following radiotherapy the patients underwent extirpation of the uterus with adnexa; in 2 cases the study of tumor radiation patho-morphosis was effected after a complete course of associated radiotherapy (intracavitary neutron therapy at radical dosage): in 1 case with suspicion of metral incurability the surgery was performed at 3 months to discover a hematometral clot. The other patient underwent emergency surgery due to intestinal hemorrhage and suspicion of a large intestinal tumor; macroscopy discovered signs of ulcerous hemorrhagic proctosigmoiditis, no tumor was found by histology study. Two weeks later breast cancer of another histological type was diagnosed in this patient and she received specific treatment at the Radiosurgery Department of the CRC RAMS.
Immediate effect of intracavitary neutron therapy of endometrial lesions was assessed by macroscopy of surgical specimens, histological findings.
Treatment efficacy was also evaluated by tolerance of intracavitary neutron therapy, peculiarities of surgical procedures, postoperative morbidity, degree of tumor postradiation changes, rate and site of tumor recurrence and metastasis, as well as by immediate and follow-up treatment results.
Pathological changes induced by ionizing radiation are called radiation pathomorphosis [2].
There are four grades of radiation pathomorphosis [1,2].
Grade I, the tumor is generally free from marked changes though has small foci of dystrophic cells.
Grade II, foci of regressive changes of various types, marked cellular polymorphism and dystrophic changes, main mass of the tumor parenchyma is preserved.
Grade III, marked cell dystrophy against the background of stromal necrosis and fibrosis.
Grade IV, complete disappearance of tumor parenchymal elements.
послеоперационных осложнении, выраженности постлучевых изменений в опухоли, частоте и месте возникновения рецидивов и метастазов опухоли, а также по ближайшим и отдаленным результатам.
Патологические процессы, возникающие под влиянием ионизирующего излучения, объединяются понятием «лучевой патоморфоз» [2].
По характеру изменений в тканях при лучевом па-томорфозе выделяют четыре степени [1, 2].
I степень — сохраняется общая структура опухоли без заметных изменений, но имеются отдельные небольшие очаги дистрофически измененных клеток.
II степень — очаги регрессивных изменений различного характера при наличии резкого полиморфизма и дистрофических изменений в клетках, хотя основная масса паренхимы опухоли сохраняется.
III степень — резко выраженная дистрофия клеток на фоне некроза или фиброза стромы.
IV степень — полное исчезновение паренхиматозных элементов опухоли.
Среди наших больных степень выраженности дегенеративных изменения IV степени отмечена в 80,2% случаев, причем в 16,7% из них —полный некроз опухоли (IV степень), резкое нарушение структуры опухоли (III степень) обнаружено у 11,4%, ИП опухоли составил 91,2% и убыль доли жизнеспособной опухолевой паренхимы — до 19,0 ± 1,2%.
Выраженность постлучевых изменений была тем выше, чем позже производилось оперативное вмешательство (свыше 15 дней у 3 пациентов, свыше 3 мес у 2).
Морфологически у преобладающего числа больных (69,0%) опухоль имела строение высокодифференцированной аденокарциномы, умереннодифференцированная аденокарцинома диагностирована в 14,2%, низкодифференцированная— в 16,6% наблюдений.
Характер постлучевых изменений также зависел от дифференцировки опухоли.
Низкодифференцированная аденокарцинома была повреждена в 88,6%, высокодифференцированная — в 76,3%, умеренно дифференцированная — в 81,6% случаев.
Наиболее выраженный ИП паренхимы опухоли выявлялся при I и II стадиях рака тела матки.
Кроме некроза опухоли, выявлены также изменения ядер в клетках в виде кариопикноза, кариорексиса, обеднения ядер хроматином. В 11,9% наблюдений глубокое повреждение опухоли на поверхности сочеталось с сохранением структур новообразования в месте инвазии и в лимфатических сосудах, морфологически у этих больных была высокодифференцированная аденокарцинома III стадии.
Наряду с некрозом опухолевых клеток отмечались дистрофические изменения клеток в виде набухания и вакуолизации цитоплазмы, появление крупных очагов слизеобразования и слизистых вакуолей в клетках. Многие опухолевые клетки приобрели форму перстневидных, что не характерно для этого вида эпителия. Очень часто встречались клеткн-«монстры» (т. е. «лучевые»
....'-г.
- • • * * .. .
Рис. 1. Массивный некроз опухоли, скудная лимфоидная инфильтрация.
Fig. 1. Massive tumor necrosis, scanty lymphoid infiltration.
-.iW г. /«й
t «с. 3, -у Ш
«aAffifer* -¿.Щ
Ь 4 > , -îV if
Рис. 2. Вакуолизация и пикноз ядер.
Fig. 2. Nuclear vacuolization and pyknosis.
In our study grade IV degenerative changes were found in 80.2% of patients with 16.7% demonstrating complete tumor necrosis, marked alteration of tumor structure (grade III) was discovered in 11.4%, tumor damage index being 91.2% and loss in viable tumor parenchymal fraction up to 19.0+1.2%.
Degree of postradiation damage was the larger, the later surgery was performed (more than 15 days in 3 and more than 3 months in 2 cases).
Case distribution by tumor morphology was as follows: well differentiated adenocarcinoma 69.0%, moderately differentiated adenocarcinoma 14.2% and poorly differentiated adenocarcinoma 16.6%.
Character of the postradiation changes also depended on tumor differentiation.
Poorly differentiated adenocarcinoma was damaged in 88.6%, well differentiated adenocarcinoma in 76.3%,
Рис. 3. Массивный некроз, захватывающий не только опухолевый узел, но и мышечный слой.
Fig. 3. Massive necrosis covers both the tumor and the muscle.
Рис. 5. Некроз в фиброматозном узле.
Fig. 5. Fibromatous node necrosis.
гиганты), особенно по периферии очагов некроза. Указанные изменения ткани новообразования сопровождались тяжелыми расстройствами микроциркуляторного русла как в самой ткани опухоли, так и за ее пределами: метастазы и тромбы в капиллярах, кровоизлияния, отек, инфильтрация лейкоцитами, макрофагами, особенно по периферии очагов некроза. Встречались также очаги фибриноидного некроза в стенках сосудов и в пери-васкулярных зонах. Наряду с изменениями в ткани новообразования отмечены сходные изменения в клетках соседних областей — пикноз и гипертрофия ядер цервикального эпителия, дистрофия и некрозы в фибро-матозных узлах матки [7] (рис. 1—6).
Отдаленные результаты лечения 42 больных раком эндометрия, подвергшихся комбинированному лечению (внутриполостная нейтронная терапия + оперативное лечение) показали следующее: 1 год прожили 97,6%,
Рис. 4. Усиление слизеобразования в опухолевой ткани. Fig. 4. Enhanced mucus secretion in tumor tissue
Рис. 6. Скудные очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты за пределами опухоли.
Fig. 6. Scanty focal lymphohistiocytic infiltrations outside the tumor.
moderately differentiated adenocarcinoma in 81.6% of the cases.
Index of tumor parenchymal damage was the highest in stage I and II endometrial cancer.
Besides tumor necrosis, cell nuclear changes such as karyopyknosis, karyorrhexis, depletion of chromatin were discovered. 11.9% of cases (stage III well-differ-entiated adenocarcinoma) had marked tumor surface damage in combination with unchanged structure of invasive and lymph node tumors.
Besides tumor cell necrosis, there were cell dystrophic changes as cytoplasm swelling and vacuolization. Many tumor ceils acquired a signet ring form which was not common for this epithelium type. We often encountered “monster" cells (radiation giants) especially in necrosis area periphery. These tissular changes were accompanied by severe microcirculation lesions both in and outside
2 года — 89,5%, 3 года — 89,5%, 4 года — 80,3%, 5 лет — 80,3%, 6 лет — 66,9%.
Таким образом, результаты изучения лучевого па-томорфоза опухоли при раке матки после предоперационной внутриполостной нейтронной терапии источниками калифорния-252 далн морфологические (макро-и микроскопические) подтверждения, что внутрипо-лостная нейтронная терапия (контактная) источниками калифорния-252 высокой активности в СОД 30— 50 Гр на опухоль обеспечивает выраженную регрессию опухоли.
Установлено, что предоперационная внутриполост-ная нейтронная терапия источниками калифорния-252 высокой активности в режиме крупного фракционирования в 84,2% случаев приводит к значительным деструктивным изменениям в опухоли, причем в 16,7% из них — к полному некрозу. Предоперационное облучение не затрудняет выполнение операций и обеспечивает абластичность хирургического вмешательства, о чем свидетельствует отсутствие местных рецидивов опухоли.
Регрессия опухоли не зависит от степени васкуля-ризации ее, наличия отека, некроза, гнойно-воспали-тельных изменений, которые резко снижают лечебный эффект фотонных видов лучевой терапии.
Морфологический анализ лучевого патоморфоза рака эндометрия свидетельствует о достижении оптимального противоопухолевого эффекта при предоперационной нейтронной терапии источниками калифорния-252 высокой активности в суммарной дозе 16—24 Гр, что обеспечивает ИП опухоли 91,2% и убыль объемной доли жизнеспособности опухолевой паренхимы до 19,0 ±1,2%.
Таким образом, ИП является объективным критерием оценки степени лучевого повреждения опухоли и может быть использован для сравнительной оценки различных схем и условий лучевого лечения в пределах одноименных опухолей (одной гистологической структуры).
ЛИТЕРА ТУРА / REFERENCES
1. Васильева И. II., Киселева В. Н. //Вести. АН СССР.— 1976.— № 6.— С. 62—66.
2. Линникова Г. А. Морфология злокачественных опухолей после лучевого м комбинированного лечения. — Обнинск, 1974.— С. 11 — 16.
3. Лавпикона Г. А. //Мед. радиол. —1973. — № I. — С. 68—70.
4. Лавиикова Г. А. //Вести. АМН СССР. — 1976. — № 6. — С. 13— 19.
5. Л ушников Е. Ф., Загреоин В. И. //Мед. радиол. — 1986. —№ 7. — С. 73—78.
6. JIушников /:'. Ф. Лучевой натоморфоз опухолей человека. — М., 1977.
7. Л ушников Е. Ф. Морфологическим метод изучения лучевого патоморфоза опухолей человека: (Сборник научных трудов «Современные методы оценки эффективности лучевой терапии»). — Обнинск, 1988. — С. 52—56.
the tumor: capillary métastasés and thrombi, hemorrhages, edema, leukocyte and macrophage infiltration, especially in necrosis area periphery. There were also areas of fibrinoid necrosis in vascular walls and perivascular zones. The neoplastic tissular changes were accompanied by similar abnormalities in cells of neighbour regions as nuclear pyknosis and hypertrophy of cervical epithelium, dystrophy and necrosis in uterine flbromatous nodes [7] (see photos 1-6).
Table 1 presents follow-up treatment results.
As seen, 80.3% survived 5 years and 66.9% survived 6 years and more.
Thus, study of tumor radiation pathomorphosis induced by preoperative intracavitary neutron therapy with californium-252 gave morphologic (macro- and microscopic) evidence of the fact that intracavitary neutron (contact) therapy with high-dose californium-252 at a total tumor dose 30-50 Gy induced marked tumor regression.
Preoperative intracavitary neutron therapy with high-dose californium-252 by large fractions induced significant destructive alterations in the tumor in 84.2% of cases including 16.7% with full necrosis. The preoperative irradiation did not make surgical procedures more difficult while rendering surgery ablastic which was confirmed by the absence of local recurrence.
The tumor regression was not related to degree of its vascularization, the presence of edema, necrosis, purulent inflammations that reduce considerably efficacy of photon radiotherapy.
Morphological study of endometrial cancer radiation pathomorphosis demonstrated optimal antitumor effect of preoperative neutron therapy with high-dose californium-252 at a total tumor dose 16 to 24 Gy. The modality provided an index of tumor damage (ID) 91.2% and a loss in viable tumor parenchymal volume fraction up to 19.0+1.2%.
Thus, the ID is an objective criterion for evaluation of tumor radiation damage that may be useful in comparison of different schedules and modes of radiotherapy of tumors of the same histology.
8. Мардынский 10. С., Андреев В. Г. Прогностическое значение оценки регрессии опухоли в процессе лучевой терапии: (Сборник научных трудов «Современные методы оценки эффективности лучевой терапии»), — Обнинск, 1988.—С. 52—56.
9. Серова В. В., Марьина Л. А. и др. Особенности лучевого патоморфоза рака тела матки: (Сборник «Актуальные вопросы патологической анатомии». Материалы копф. патологоанатомов Урала п Западной Сибири). — Курган, 1993. — С. 61—62.
10. Feolu J. М., Матуата К, Beach ./. L. //Nucl. Sei. Appl.— 1986. — N 3. — P. 327—343.
Поступила 11.04.97 / Submiltcd 11.04.97
