CC BY
9
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
УДК 616-085
А.Р. Ахметгареева, П.В. Васильев, А.Н. Шишкин
ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ КАЛЬЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И ВТОРИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ1
Санкт-Петербургский государственный университет, Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, akhmetgareeva.alina@yandex.ru
Резюме. В послеоперационном периоде у пациентов, перенесших паратиреоидэктомию, возможно развитие гипокальциемии. В литературе имеются клинические рекомендации по коррекции данного состояния, но практически нет данных о возможности его профилактики. Целью работы стало изучение влияния предоперационной терапии препаратами кальция и витамина D3 на послеоперационную гипокальциемию. В исследование были включены 32 пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, которым выполнялась тотальная паратиреоидэктомия. 12 пациентов основной группы в течение месяца до операции получали медикаментозную терапию препаратами кальция и витамина D. У пациентов основной отмечались достоверно ф<0,05) более высокие значения ионизированного кальция и более низкие уровни паратиреоидного гормона в послеоперационном периоде. Применение предоперационной терапии препаратами кальция и витамина D может способствовать профилактике послеоперационной гипокальциемии. Наблюдаемое на фоне данной терапии снижение уровня паратгормона в послеоперационном периоде может служить показателем улучшения эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза в целом.
Ключевые слова: вторичный гиперпаратиреоз, послеоперационная гипокальциемия, препараты кальция, минерально-костные нарушения, хроническая болезнь почек.
1 Akhmetgareeva A.R., Vasilev P.V., Shishkin A.N. Preoperative calcium therapy in patients with chronic kidney disease and secondary hyperparathyroidism.
1126
Summary. Patients undergone parathyroidectomy may develop an undesirable condition in the postoperative period, such as hypocalcemia. Currently, the literature has clinical guidelines for correcting this condition, but there is practically no data on the possibility of its prevention. The aim of our research was to study the effect of preoperative therapy with calcium and vitamin D medications on postsurgical hypocalcemia. The study included 30 patients with secondary hyperparathyroidism who underwent total parathyroidectomy. 10 patients of the main group received calcium and vitamin D3 contained drugs during the month before the surgical intervention. The group of patients treated with calcium and vitamin D3 in the preoperative period has significantly higher (p<0.05) levels of serum calcium and lower levels of parathyroid hormone. The use of preoperative therapy with calcium and vitamin D3 can help prevent postoperative hypocalcemia. The decrease in the level of parathyroid hormone observed in the postoperative period can serve as an indicator of improving the effectiveness of treatment of secondary hyperparathyroidism in general. Key words: secondary hyperparathyroidism, postoperative hypocalcemia, calcium drugs, mineral-bone disorders, chronic kidney disease.
Хроническая болезнь почек (ХБП) - заболевание, которое регистрируется у миллионов людей во всем мире. Важным аспектом вторичных изменений в организме пациентов, страдающих ХБП, являются нарушения минерально -костного обмена, приводящие к развитию вторичного гиперпаратиреоза [1-4]. Пациентам с 3-5 стадией ХБП, у которых консервативная терапия ВГПТ не дает эффекта, в соответствии с международными рекомендациями KDIGO 2017 г. («Kidney Disease: Improving Global Outcomes») и рекомендациями Российского диализного общества, должна быть предложена паратиреоидэктомия [5, 6]. После паратиреоидэктомии развивается послеоперационная гипокальциемия. Данное состояние является закономерным процессом, но может сопровождаться тяжелой симптоматикой. Резко сниженный уровень ПТГ приводит к развитию «синдрома голодной кости» - многократного увеличения потребления кальция костями [7, 8]. При гипокальциемии может наблюдаться как незначительная неврологическая симптоматика (онемение конечностей, парестезии, карпопедальный спазм) так и выраженными изменениями со стороны нервной системы (тетания, ларингоспазм, бронхоспазм) [8-10].
За последние десять лет, прежде всего благодаря совершенствованию методов заместительной почечной терапии (ЗПТ), продолжительность жизни пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии значительно увеличилась [5,
1127
11]. Как следствие у этой категории больных возросла частота развития ВГПТ и его осложнений [12-15]. По данным российского регистра больных с ХБП за 2011 год, до 30% пациентов имеют лабораторные показатели, соответствующие критериям ВГПТ [16, 17]. В связи с этим логично предположить, что вслед за увеличением частоты вторичного гиперпаратиреоза возрастёт и частота послеоперационной гипокальциемии. На данный момент имеются рекомендации по методам лечения данного состояния, но нет рекомендаций по предупреждению послеоперационной гипокальциемии. Представляет интерес изучить возможности профилактики данного состояния.
Цель работы:
Изучение влияния предоперационной терапии препаратами кальция и витамина D на послеоперационную гипокальциемию.
В рамках данной цели были поставлена задача - сравнить показатели обмена кальция и функции околощитовидных желез до и после паратиреоидэктомии у пациентов с предоперационной терапией препаратами кальция и витамина D и без неё.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе отделения эндокринной хирургии Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПбГУ с апреля 2017 по июнь 2017 года. Критерием включения в основную и контрольную группу исследования являлось наличие вторичного гиперпаратиреоза, требующего хирургического вмешательства, на фоне хронической болезни почек 5 стадии и заместительной почечной терапии гемодиализом. Планируемая дата госпитализации для оперативного лечения у пациентов обеих групп приходилась на конец мая - июнь 2017 года Контрольную группу составили 20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин). Пациенты контрольной группы могли получать различную медикаментозную терапию до операции, назначенную лечащими врачами до поступления в стационар. Средний возраст пациентов составлял 49±12 лет. Продолжительность гемодиализа в среднем составила 73±32 месяца.
В основную группу вошли 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин) отделения эндокринной хирургии. Данная группа пациентов дополнительно получала в течение месяца, предшествующего операции, медикаментозную терапию в виде карбоната кальция (в дозировке 3 г в сутки) и альфакальцидола (2 мкг в сутки).
1128
Средний возраст пациентов в основной группе составлял 54±10 лет. Продолжительность лечения гемодиализом составляла в среднем 70±37 месяцев. Таким образом, группы были однородны по возрасту пациентов и продолжительности заместительной почечной терапии.
Всем пациентам контрольной и основной групп выполнялось оперативное вмешательство в объёме тотальной паратиреоидэктомии с последующей аутотрансплантацией ткани околощитовидных желез. На первые, вторые и третьи сутки после операции всем пациентам вводился глюконат кальция в дозировке 6 г/сут.
Причинами хронической болезни почек у 30 пациентов обеих групп являлись следующие заболевания: хронический гломерулонефрит (14 пациентов), поликистоз почек (5 пациентов), диабетический нефросклероз (3 пациента), хронический тубулоинтерстициальный нефрит (6 пациента), гипертонический артериолонефросклероз (2 пациента).
При включении в исследование каждый пациент проходил анкетирование с установлением сведений о диагнозе, ФИО, дате рождения, адреса, номера телефона, дате начала гемодиализа и принимаемых лекарственных средств, таких как препараты кальция, препараты витамина D, фосфатбиндеры, бисфосфонаты, кальциймиметики и другие. За месяц и более до операции проводилась консультация пациентов основной группы, во время которой получали их согласие на участие в исследовании и получение кальциево-витаминной терапии.
У всех пациентов оценивался уровень ионизированного кальция в плазме крови непосредственно после операции и на 1 -4 сутки послеоперационного периода. По такому же алгоритму проводилась оценка уровня паратиреоидного гормона. Концентрация ионизированного кальция оценивалась на автоматизированном ионоселективном анализаторе EasyLite Calcium (Medica, США), с предустановленным ионоселективным электродом. Референсные значения ионизированного кальция составляли 1,1-1,3 ммоль/л. Концентрация паратиреоидного гормона оценивалась с помощью автоматического иммунохемилюминесцентного анализатора LIAISON (DiaSorin, Италия) с помощью набора реагентов LIAISON® 1-84 PTH (для определения паратиреоидного гормона). Референсные значения ПТГ составляли 1,3-9,3 пмоль/л.
Статистическая обработка проводилась в программе GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, США). Числовые значение показателей представлены в формате M±SD (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). Для сравнения значений показателей в контрольной и основной группе использовался дисперсионный анализ. Соответствие распределений в анализируемых выборках нормальному проверялось при помощи критерия Шапиро-Уилка. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.
Результаты исследования
Анализ уровней ионизированного кальция
Для сравнения особенностей кальциевого обмена в контрольной и основной группах мы провели сравнительный анализ показателей ионизированного кальция.
Данные измерений уровня ионизированного кальция в плазме крови пациентов приведены на рис. 1.
Основная ____^„Основная
группа; 0;,
1,35 ' контроль,1" руп|
ь л о
_ Основная0
;0сновнаягруппа; 2; группа; Р; ;< 1; 1,08 1,11
m S
н о
S
>s s J ь л а
2C
КонтРольКонтрольК Контроль 1; 0,83 2; 0,82 Основная группа
Сутки
Рис. 1. Уровень ионизированного кальция в плазме крови (ммоль/л)
Как видно на диаграмме, группа пациентов, получавших терапию препаратами кальция и витамина D3 в предоперационном периоде, при поступлении в стационар характеризовалась более высокими значениями ионизированного кальция в плазме крови. (р = 0,02).
На 1 сутки после выполнения тотальной паратиреоидэктомии с гетеротопической аутотрансплантацией участка ткани околощитовидных желез у пациентов обеих групп наблюдалось закономерное снижение уровня
1130
ионизированного кальция в плазме крови. При этом в контрольной группе у 14 пациентов из 20 отмечалась гипокальциемия (ионизированный кальций менее 1,13 ммоль/л). В основной группе гипокальциемия отмечалась у 8 пациентов из 10. В то же время, показатели ионизированного кальция в плазме крови в контрольной группе были значимо ниже, чем в основной (р=0,04).
При оценке уровня ионизированного кальция на 2-е сутки после операции гипокальциемия отмечалась у 14 из 20 пациентов контрольной группы и у 4 из 10 пациентов в основной группе. При этом пациенты, получавшие кальциево -витаминную терапию в предоперационном периоде, характеризовались в целом более высокими значениями ионизированного кальция плазмы крови (р=0,005).
На 3 сутки после оперативного вмешательства наблюдалась схожая картина. Ионизированный кальций у пациентов основной группы также оставался выше, чем в основной группе (р=0,008) (рис. 4).
Анализ уровня паратиреоидного гормона
В обеих группах исследовались уровни паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Сводный график концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке крови у пациентов обеих групп приведен на рисунке 2.
Рис. 2. Уровень паратиреоидного гормона в плазме крови (пг/мл)
Как видно на диаграмме, при поступлении в стационар концентрация паратиреоидного гормона была значимо выше у пациентов контрольной группы (р = 0,008). У пациентов, получавших кальциево-витаминную терапию, уровень паратиреоидного гормона был значимо ниже.
1131
На 1 сутки послеоперационного периода наблюдалось закономерное снижение уровня паратиреоидного гормона. При этом значения данного показателя в основной группе были значимо ниже, чем в контрольной (р=0,008). Далее представлен отдельный график концентрации паратгормона за 1 -3 сутки после операции в другом масштабе (рис. 3).
16,00
14,00
12,00
С 10,00 2
= 8,00 |_Г I-
с 6,00 4,00 2,00 0,00
Рис. 3. Уровень паратиреоидного гормона в плазме крови на 1-3 сутки после тотальной паратиреоидэктомии (пг/мл)
Соотношение уровней паратиреоидного гормона в контрольной и основной группах на 2 и 3 сутки после операции оставалось прежним (р<0,05).
Обсуждение результатов
Полученные результаты сравнения показателей ионизированного кальция в обеих группах обследованных могут быть интерпретированы следующим образом.
Закономерным последствием паратиреоидэктомии является развитие послеоперационной гипокальциемии. Назначение пациентам препаратов кальция и витамина Э3 в предоперационном периоде позволяет поддерживать кальций крови после операции на более высоком уровне. В связи с этим назначение данной терапии можно рассматривать как фактор оптимизации течения послеоперационного периода. Можно предположить, что приём препаратов кальция и витамина D3 в дозировке, предложенной нами, в течение 1 месяца до операции позволяет создать в организме депо кальция, которое в дальнейшем расходуется на восполнение его дефицита, наступающего после
1132
удаления паратгормонпродуцирующей ткани. Улучшение показателей кальциевого обмена у данных пациентов может позволить профилактировать развитие нежелательной симптоматики, обусловленной гипокальциемией. Помимо профилактики послеоперационных осложнений, другим важным результатом может стать сокращение послеоперационного койко-дня. Полученный результат может привезти к улучшению показателей качества медицинской помощи данным пациентам, связанных со снижением общей продолжительности стационарного лечения и частоты госпитализации пациентов в отделения реанимации и интенсивной терапии.
Стоит отметить, что потенциальным побочным эффектом данной терапии является усиление гиперкальциемии. По нашему мнению, данные риски могут быть нивелированы возможностью коррекции уровня основных метаболитов плазмы крови во время проведения сеанса гемодиализа. Полученные данные могут быть объяснены следующим образом. У пациентов основной группы приём препаратов кальция приводит к повышению уровня кальция в плазме крови. В результате задействуется механизм отрицательной обратной связи, который вызывает снижение секреции паратиреоидного гормона. Таким образом, наблюдаемое снижение уровня паратиреоидного гормона можно расценить как дополнительный эффект препаратов кальция и витамина Э.
Выявленный характер снижения концентрации паратиреоидного гормона можно объяснить следующим образом. Полученные данные могут быть объяснены следующим образом. У пациентов основной группы приём препаратов кальция приводит к повышению уровня кальция в плазме крови. В результате задействуется механизм отрицательной обратной связи, который вызывает снижение секреции паратиреоидного гормона. Таким образом, наблюдаемое снижение уровня паратиреоидного гормона можно расценить как дополнительный эффект препаратов кальция и витамина Э.
Выводы
На основании полученных результатов нами были сделаны следующие выводы:
1. Приём препаратов кальция и витамина Э в предоперационном периоде приводит к значимому увеличению уровня кальция в плазме крови в послеоперационном периоде.
2. У пациентов с предоперационной терапией препаратами кальция отмечается более низкий уровень паратиреоидного гормона в плазме крови после операции;
Проведённое исследование является первым этапом разработки методики профилактики послеоперационной гипокальциемии у пациентов с планируемой паратиреоидэктомией. Полученные данные представляют интерес для клинической практики. Данный вид профилактики в перспективе может способствовать оптимизации лечения данных пациентов в части снижения частоты манифестирующих проявлений гипокальциемии, обусловливающих необходимости лечения пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии. В дальнейшем планируется расширение проводимого исследования с увеличением числа пациентов и анализируемых клинико-лабораторных параметров для более точного определения особенностей лечебного эффекта предлагаемой методики.
Литература
1. Ильина А.Н. Вторичный гипепаратиреоз и остеопенический синдром у пациентов с хронической болезнью почек: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.03: защищена 23.12.2009 / ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий. М., 2009. 28 с.
2. Щеголев А.А., Филипцев П.Я., Ларин А.А. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности // Лечебное дело. 2009. №2. С. 75-79.
3. Ветчинникова О.Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек // Эффективная фармакотерапия. 2013. №46. С. 26-39.
4. Голодова А.О., Шишкин А.Н. Особенности ренальной остеопатии у больных хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом // Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения. 2016. Т. 11. №2. С. 539-540.
5. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Foreword // Kidney International Supllements. 2017. Vol. 7 (1). pp. 12. DOI: 10.1016/j.kisu.2017.04.001
6. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.) / Под ред. А.Ю. Земченкова, А.М. Андрусева // Нефрология и диализ. 2011. Т. 13. № 1 С. 33-51.
7. Крамарова Л.А. Результаты аутотрансплантации фрагмента околощитовидной железы при тотальной паратиреоидэктомии: диссертация . канд. мед. наук: 14.01.17 / РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Москва, 2015. 121 с.
8. Земченков А.Ю., Андрусеев А. М. и др. Национальные рекомендации по
1134
минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Нефрология и диализ. 2011. №1. Т. 13. С. 33-51.
9. Мазуренко С.О., Шишкин А.Н., Енькин А.А. и соавт. Результаты многолетнего изучения показателей минеральной плотности костей у больных с терминальной стадией хронической болезни почек // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2006. № 4. С. 17-30.
10. Owda A., Elhwairis H., Narrasv Towery H., Osama S. Secondary hyperparathyroidism in chronic hemodialysis patients: prevalence and race // Ren Fail. 2003. №25. pp. 595-602. DOI: 10.1081/JDI-120022551
11. Belozeroff V., Cooper K., Hess G., Chang C. Healthcare use and costs before and after parathyroidectomy in patients on dialysis // BMC Health Serv. Res. 2013. 13: 248. DOI: 10.1186/1472-6963-13-248
12. Герасимчук Р.П., Новокшонов К.Ю., Земченков А.Ю. Распространенность, течение и возможности коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на диализе // Клиническая нефрология. 2015. № 5-6. С. 48-62.
13. Новокшонов К.Ю., Карелина Ю.В., Земченков А.Ю. и соавт. Результаты скрининга на маркеры минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек среди диализных пациентов Северо-Западного Федерального округа // Нефрология. 2016. Т. 20. № 1. С. 36-50.
14. Герасимчук Р.П. Земченков А.Ю., Новокшонов К.Ю. и др. Влияние паратиреоидэктомии на динамику лабораторных показателей МКН ХБП и выживаемость пациентов, получающих заместительную терапию диализом в Санкт-Петербурге // Нефрология. 2016. Т. 20. №4. С. 80-92.
15. Tentori F., Blayney M., Albert J. et al. Mortality risk for dialysis patients with different level of serum calcium, phosphorous, and PTH: The dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS) // Am J Kidney Dis. 2008. Vol. 52. pp. 519-630. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.03.020
16. Бикбов Б.Т. Томилина Н.А. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в российской федерации в 1998-2011 гг. (отчет по данным российского регистра заместительной почечной терапии. Часть первая // Нефрология и диализ. 2014. Т. 16. № 1. С. 11-127.
17. Tomilina N, Bikbov B, Andrusev A, Zemchenkov A. The dialysis outcomes and practice patterns study (DOPPS) in Russia: study design and initial comparisons with the Russian RRT registry. Abstracts of 51st Congress of the European-Renal-Association (ERA)/European-Dialysis-and-Transplant-Association (EDTA) // Nephrology Dialysis Transplantation. 2014. Т. 29. № S3. С. 519.
1135
