CC BY
55
2017 Том 9 №4
ЭПИЛЕПСИЯ
и пароксизмальные состояния
References:
1. Buelow J. M. Stressors of parents of children with epilepsy and intellectual disability. J. Neurosci. Nurs. 2006; 38 (3): 147-154.
2. Modi A. C. The impact of a new pediatric epilepsy diagnosis on parents: Parenting stress and activity patterns. Epilepsy and Behavior. 2009; 14 (1): 237-242.
3. Rodenburg R., Meijer A. M., Dekovic M., Aldenkamp A. P. Family factors and psychopathology in children with epilepsy: a literature review. Epilepsy Behav. 2005; 6 (4): 488-503.
4. Shore C. P., Austin J. K., Dunn D. W. Maternal adaptation to a child's epilepsy. Epilepsy Behav. 2004; 5 (4): 557-568.
5. Williams J., Steel C., Sharp G. B. Parental anxiety and quality of life in children with epilepsy. Epilepsy Behav. 2003; 4 (5): 483-486.
6. Wirrell E. C., Wood L., Hamiwka L. D., Sherman E. M. Parenting stress in mothers of children with intractable epilepsy. Epilepsy Behav. 2008; 13 (1): 169-173.
7. Neznanov N. G., Gromov S. A., Mikhailov V. A. Epilepsy, quality of life, treatment [Epilepsiya, kachestvo zhizni, lechenie (in Russian)] SPb. 2007; 290 s.
8. Semakina N. V., Zlokazova M. V.,
Bagaev V. i. Vyatskiimeditsinskii vestnik (in Russian). 2017; 53 (1): 19-22.
9. Baker G. A. The stigma of epilepsy: a European perspective. Epilepsia. 2000; 41 (1): 98-104.
10. Blinov D. V., Ushakova T. i., Makatsariya N. A., Khamani N. M., Bitsadze V. O., Dadak K. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction (in Russian). 2017; 11 (1): 36-48. D0i:10.17749/2313-7347.2017.11.1.036-048.
11. Blinov D. V., Zimovina U. V., Sandakova E. A., Ushakova T. i. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / PHARMACOECONOMICS. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology (in Russian). 2015; 8 (2): 16-24. DOi: 10.17749/2070-4909 .2015.8.2.016-024.
12. Kratkii" oprosnik VOZ dlya otsenki kachestva zhizni - The World Health Organization Quality Of Life (WHOQOL)-BREF. WHO. 2004.
13. Kiseleva M. G. Mezhdunarodnyinauchno-issledovatel'skii zhurnal (in Russian). 2016; 11 (5): 106-109.
14. Zung W. W. A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry. 1965; 12: 63-70. PMiD 14221692.
15. Biggs J. T., Wilie L. T., Ziegler V. E. Validity of the Zung Self-Rating Depression Scale. Br J Psychiatry. 1978; 132: 381-38. PMiD 638392.
16. Gabrys J. B., Peters K. Reliability, discriminant and predictive validity of the Zung Self-Rating Depression Scale. Psych Rep. 1985; 57: 1091-1096. PMiD 4095223.
17. Thunder S. Snow M. Honts C.R . The Zung Self-Rating Depression Scale: convergent validity and diagnostic discrimination. Assesment. 2002 Dec; 9 (4): 401-5. PMiD 1246276078854.
18. Vasserman L. i., iovlev B. V., Berebin M. A. A technique for psychological diagnosis of the level of social frustration and its practical application. Manual for Physicians and Clinical Psychologists [Metodika dlya psikhologicheskoi diagnostiki urovnya sotsial'noi frustrirovannosti i ee prakticheskoe primenenie. Posobie dlya vrachei i klinicheskikh psikhologov (in Russian)]. SPb. 2004; 28 s.
19. Yaltonskii V. M. Coping behavior of healthy and sick addiction. MD diss. [Koping-povedenie zdorovykh i bol'nykh narkomaniei. Diss.... dokt. med. Nauk (in Russian)]. SPb. 1995; 396 s.
20. Rokich M. The method of "value orientations". Encyclopedia of psychological tests [Metodika «tsennostnye orientatsii». Bol'shaya entsiklopediya psikhologicheskikh testov (in Russian)]. Moscow. 2005; 26-28.
21. Mikhailov V. A. Epilepsiya iparoksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. (in Russian) 2010; 2 (3): 39-44.
Сведения об авторах:
Семакина Надежда Витальевна - к.м.н., ассистент кафедры психиатрии имени В. И. Багаева, Кировский государственный медицинский университет. Адрес: ул. Карла Маркса, 112, Киров, Россия, 610998. Тел.: +7(8332)557511. E-mail: [email protected]. orcid.org/0000-0001 -6547-1936.
Михайлов Владимир Алексеевич - д.м.н., заместитель директора по инновационному развитию и международному сотрудничеству, главный научный сотрудник, научный руководитель отделения реабилитации психоневрологических больных, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева. Адрес: ул. Бехтерева, 3, Санкт-Петербург, Россия, 192019. E-mail: [email protected].
Злоказова Марина Владимировна - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии имени В. И. Багаева, Кировский государственный медицинский университет. Адрес: ул. Карла Маркса, 112, Киров, Россия, 610998. Тел.: +7(8332)557511. E-mail: [email protected].
About the authors:
Semakina Nadezhda Vitalyevna - MD, PhD, Assistant at the Department of psychiatry n.a. Bagayev, The Kirov National Medical University. Address: ul. Karla Marksa, 112, Kirov, Russia, 610998. Tel.: +7(8332)557511. E-mail: [email protected]. orcid.org/0000-0001-6547-1936.
Mikhaylov Vladimir Alekseyevich - MD, PhD, Deputy director in charge of innovation and international cooperation, Chief Researcher and Head, the Dpt. of psychoneurological rehabilitation, The Bekhterev National Research Medical Center for Psychiatry and Neurology. Address: ul. Bekhtereva, 3, St. Petersburg, Russia, 192019. E-mail: [email protected].
Zlokazova Marina Vladimirovna - MD, PhD, Head of the Department of psychiatry n.a. Bagayev, The Kirov National Medical University. Address: ul. Karla Marksa, 112, Kirov, Russia, 610998. Tel.: (8332) 55-75-11. E-mail: [email protected].
© Малов А. Г., 2017 iSSN 2077-8333
DOi: 10.17749/2077-8333.2017.9.4.031-034
предложения по оптимизации диагностики наследственных
форм эпилепсии
Малов А. Г.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России), Пермь
Резюме
Представлены принципы клинической и параклинической диагностики наследственных форм эпилепсии. Оптимальным методом лабораторного подтверждения при подозрении на хромосомную патологию является хромосомный микроматричный анализ, при подозрении на болезни, обусловленные мутацией ядерной ДНК, - секвени-рование экзома ядерной ДНК по «панелям» генов, мутации которых сопровождаются эпилепсией, а при подозрении на заболевания, обусловленные мутацией митохондриальной ДНК, - секвенирование митохондри-альной ДНК.
Ключевые слова
Эпилепсия при наследственных болезнях, идиопатическая эпилепсия.
Статья поступила: 30.10.2017 г.; в доработанном виде: 27.11.2017 г.; принята к печати: 20.12.2017 г.
Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.
Для цитирования
Малов А. Г. Предложения по оптимизации диагностики наследственных форм эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмаль-ные состояния. 2017; 9 (4): 31-34. DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.4.031-034.
the optimized methods for diagnosis of hereditary forms of epilepsy
Malov A. G.
Perm National State Medical University Named after academic E. A. Wagner of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Perm
Abstract
The currently accepted approaches to clinical and para-clinical diagnosis of hereditary forms of epilepsy are reviewed. The optimal methods for laboratory confirmation of epilepsy are: in the case of suspected chromosome pathology - the chromosomal microarray analysis; in the case of a disease with a suspected nuclear DNA mutation - the epilepsy-associated gene panel exome sequencing of nuclear DNA; and in the case of a disease suspected for a mitochondrial mutation - the mitochondrial DNA sequencing.
Key words
hereditary epilepsy, idiopathic epilepsy.
Received: 30.10.2017; in the revised form: 27.11.2017; accepted: 20.12.2017.
2017 Том 9 №3
ЭПИЛЕПСИЯ
и пароксизмальные состояния
Conflict of interests
The author declare no conflict of interests and no need for financial disclosure regarding this manuscript. For citation
Malov A. G. The optimized methods for diagnosis of hereditary forms of epilepsy. Epilepsy and paroxysmal conditions. [Epilepsiya iparoksizmal'nye sostoyaniya]. 2017; 9 (4): 31-34 (in Russian). DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.4.031-034.
Corresponding author
Address: ul. Petropavlovskaya, 26, Permskii krai, Perm, 614990. E-mail address: [email protected] (Malov A. G.).
Известно, что эпилепсия может быть проявлением многих сотен наследственных болезней (НБ) и, нередко, ведущим проявлением [1,2]. В настоящее время отсутствует классификация НБ, сопровождающихся эпилепсией, достаточно полная и одновременно доступная для клинического применения. Это затрудняет своевременную диагностику таких заболеваний детскими неврологами, часть из которых до сих пор считает основной причиной эпилепсии перинатальное поражение мозга. В связи с этим попытка создания практически-направленной, «рабочей» рубрификации наследственных форм эпилепсии представляется актуальной.
Для рассмотрения данного вопроса сначала необходимо уточнить значение таких терминов как «НБ», «мультифакториальные болезни» и «идиопатиче-ская эпилепсия». Нередко НБ обозначаются как «болезни, передающиеся по наследству», что является неточным. Родители такого больного могут быть здоровы (мутация de novo), а имеющаяся мутация не будет передана потомству, если пациент не достигнет половозрелого возраста или не сможет иметь детей. Правильнее сказать, что НБ - это болезни, которые обусловлены мутацией наследственного материала половых клеток (гамет) и могут передаваться по наследству.
Зачастую к НБ относят и мультифакториальные болезни (МФБ), что достаточно спорно. МФБ - это заболевания с наследственным полигенным предрасположением при решающем значении факторов внешней среды. К ним можно отнести абсолютное большинство известных болезней. Даже нейроинфекции имеют определенные особенности течения в зависимости от наследственного предрасположения.
Существует тенденция рассматривать термины «наследственные формы эпилепсии» и «идиопати-ческие формы эпилепсии» как синонимы, что, на наш взгляд, не верно. С одной стороны, существуют симптоматические (структурно-метаболические) формы эпилепсии, возникающие как один из синдромов НБ с поражением головного мозга («полисиндромная» эпилепсия, эпилепсия при НБ), такие как фенилкето-
нурия, лейкодистрофии и др. С другой стороны, иди-опатические формы эпилепсии, при которых единственным синдромом является «эпилептический» («моносиндромная» эпилепсия), могут быть как «истинно» наследственными (моногенными), так и муль-тифакториальными (полигенными).
С учетом того, что окончательная диагностика НБ возможна только с помощью лабораторного подтверждения, нам представляется логичным разделить все НБ с эпилепсией на три группы по субстрату «поломки» наследственного материала: хромосомные НБ, генетические НБ, обусловленные мутацией ядерной ДНК и НБ, связанные с мутацией митохон-дриальной ДНК. Примеры этих заболеваний представлены в таблице 1.
Хромосомная патология может быть заподозрена клинически благодаря наличию малых и больших аномалий развития, формирующих характерный внешний облик. Хромосомные НБ могут быть обусловлены изменением количества хромосом (геномные мутации) или их «качества» (хромосомные аберрации). В особую подгруппу выделяют микрохромосомные аберрации, не выявляющиеся при обычном кариотипировании, которые иногда относят к «смежным генным синдромам», занимающим пограничное положение между типичными хромосомными и генетическими НБ [1]. Оптимальным методом лабораторного подтверждения при подозрении на хромосомную патологию является хромосомный микроматричный анализ («молекулярное кариотипи-рование»), основанный на сравнительной геномной гибридизации на микроматрицах (Comparative Genomic Hybridization - Microarray).
Во вторую группу входят сотни симптоматических эпилепсий при НБ, а также десятки моногенных идиопатических эпилепсий [3], из более чем 6 000 генетических НБ, обусловленных мутациями ядерной ДНК. По нашему мнению, наиболее практично деление НБ, сопровождающихся симптоматической эпилепсией, на три подгруппы: аномалии развития мозга, «именные» синдромы и наследственные болезни обмена (НБО).
Таблица 1. Группы наследственных болезней (НБ), сопровождающихся эпилепсией. Примечание. НБО - наследственные болезни обмена.
Table 1. Groups of hereditary diseases (НБ) accompanied by epilepsy. Note. НБО - hereditary diseases of metabolism.
1. Патология хромосом:
1. Геномные мутации, в т.ч. анэуплоидии (с. Дауна и др.) 2. Хромосомные мутации (с. Вольфа-Хиршхорна и др.) 3. Микрохромосомные мутации (с. Ангельмана и др.)
2. Патология ядерной ДНК:
А. Симптоматические эпилепсии при НБ: 1. Моногенные аномалии головного мозга: 1.1. Врожденные пороки развития (лиссэнцефалия и др.); 1.2. Факоматозы: бластоматозы (туберозный склероз и др .) и ангиоматозы (Штурге-Вебера и др.) 2. «Именные» синдромы (с. Ретта и др.) Б. Моногенные идиопатические эпилепсии: 1. Фокальные (ночные лобные эпилепсии и др.) 2. Генерализованные (миоклонус-эпилепсии и др.) 3. Эпилептические энцефалопатии (с. Драве и др.)
3. НБО: 3.1. «Интоксикационного» типа (фенилкетонурия и др.); 3.2. Болезни накопления: лизосомные (липидозы и др.) и пероксисомные (адренолейкодистрофия и др.); 3.3. Митохондриальные НБО, связанные с мутацией ядерной ДНК (полиодистрофия Альперса и др.)
3. Патология митохондриальной ДНК (MELAS, MERRF и др.)
В первую подгруппу входят различные генетически обусловленные аномалии головного мозга: моногенные врожденные пороки развития (лиссэнце-фалия и др.) и факоматозы, включающие, в свою очередь, еще две подгруппы: бластоматозы (тубе-розный склероз и др.) и ангиоматозы (Штурге-Вебе-ра и др.). Основным критерием включения НБ в эту подгруппу является наличие аномалии мозга, выявляемой при МРТ/КТ или при МРТ/КТ-ангиографии. Важной чертой этих НБ является возможность их хирургического лечения.
Для разнородной подгруппы «именных» синдромов общим является тесная связь их названия с именем автора, первым описавшим данный симптомо-комплекс. Среди причин умственной отсталости второе место после синдрома Дауна у девочек занимает синдром Ретта, а у мальчиков - синдром Мартина-Белл (ломкой Х-хромосомы), поэтому своевременная диагностика этих заболеваний, часто сопровождающихся симптоматической эпилепсией, наиболее важна для профилактики рождения больных сибсов.
Третья подгруппа объединяет несколько сот НБО, протекающих с эпилептическими припадками [4]. Подтверждение диагноза возможно только с помощью лабораторных методов исследований: биохимических, энзиматических или молекулярно-гене-тических (ДНК-диагностика). Необходимо отметить, что практически все так называемые «наследственно-дегенеративные заболевания», сопровождающиеся эпилепсией, такие как лейкодистрофии, нейро-
нальный цероидный липофусциноз и др., по сути, являются НБО.
По нашему мнению, все НБО, протекающие с эпилепсией, можно разделить на три части: «интоксикационного» типа (фенилкетонурия, дефицит биотинидазы и др.), болезни накопления (лизосом-ные - липидозы и др., пероксисомные - адрено-лейкодистрофия и др.), а также митохондриальные НБО, связанные с мутацией ядерной ДНК (полио-дистрофия Альперса и др.).
В связи с большим количеством НБ, обусловленных мутациями ядерной ДНК, оптимальным методом подтверждения диагноза является секве-нирование экзома ядерной ДНК по определенным «панелям». Такие «панели» включают наборы из сотен генов, мутации которых характерны как для НБ, сопровождающихся симптоматической эпилепсией, так и для моногенных форм идиопа-тической эпилепсии. Возможность при одном исследовании исключить и НБ с эпилепсией, и моногенные эпилепсии очень важна, так как в дебюте заболевания их клиническая картина может быть сходной. Полноэкзомное и полногеномное секве-нирование применяется намного реже, так как стоимость их выше, а однозначная трактовка результатов исследования 20-25 тыс. генов, входящих в экзом, а тем более всего генома затруднительна. Необходимо уточнить, что синдром Мартина-Белл, как и другие болезни экспансии тринуклеотидных повторов, при секвенировании нового поколения не определяется.
