CC BY
37
ЛИТЕРА ТУРА /REFERENCES
1. Бассалык Л. С., Муравьева Н. И., Кузьмина 3. В. и др.//Вестн. АМН СССР. — 1981, — № 12, —С. 19 — 23.
2. Гончар М. А., Попов А. И. //Урол. и нефрол. — 1985. — № 2. — С. 31 — 32.
3. Дунаевский Л. И. //Там же. — 1962. — № 1. — С. 63 — 68.
4. Кабак Я. М. Практикум по эндокринологии. — М., 1968.
5. Лейзеруков Е.М.И Эксперим. хир. и анест. — 1976. — № 4. — С. 47 — 50.
6. Пономарьков В. //.//Ветеринария.— 1971. — № 3. — С. 86 — 87.
7. Портной А. С., Гродзовская Ф. Л. Рак и аденома предстательной железы. — Л., 1984.
8. Пытель Ю. А., Золотарев И. И., Цомык В. Г. И Урол. и нефрол. — 1974. — № 3. — С. 51 — 53.
9. Софьина 3. П., Сыркин А. Б., Голдин А., Кчяйп А. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. — М., 1980.
10. Benson R. С.. Wear J. В., Gill G. М. /IJ. Urol. — 1979. — Vol. 121. — P. 452 — 454.
© Коллектив авторов, 1996 УДК 615. 277.3:615.9
Л. М. Михайлова, С. Н. Пильщиков, Н. П. Ермакова,
А. Б. Сыркин
ПРЕДКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА — ЭСТРАЗИНА
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
Эстразин — новое оригинальное биологически активное соединение эстрогенного ряда, не имеющее аналогов среди отечественных и зарубежных препаратов. Препарат разработан в проблемной лаборатории по синтезу противоопухолевых и противолучевых средств Уральского политехнического института им. С. М. Кирова (Екатеринбург) совместно с Харьковским НИИ эндокринологии и химии гормонов Минздрава Украины и НИИ ЭДиТО ОНЦ РАМН.
По данным отдела экспериментальной химиотерапии ОНЦ РАМН, эстразин оказывает противоопухолевое действие на некоторые гормоночувствительные опухоли (опухоли молочных желез крыс РМК-1 и Г-24, опухоли яичников мышей, индуцированные по методике Бис-киндов). Он оказывает также выраженное эстрогенное и антиандрогенное действие, что позволяет предположить возможную эффективность вещества при раке предстательной железы.
Настоящая работа посвящена предклиническому токсикологическому изучению эстразина. Цель работы — исследование безвредности препарата, выявление его токсических и побочных эффектов и прогнозирование их у человека при клиническом применении.
Материалы и методы. Исследование проведено на 400 мышах-самцах F| (C57Bl/6jxCBA), 300 мышах-самцах SHK, 180 беспородных крысах-самцах и 15 собаках-самцах: 4 беспородные и 11 породы английский бигл. Применяли токсикологические, гематологические,
(depending on tumor type) in rats and mice and 20 mg/kg daily for 5 days in dogs. Estrazin was also effective in other regimens, but total cycle dose was of importance for therapeutic effect.
Our findings concerning estrazin hormonal and antitumor activities suggest that estrazin will be efficient in treatment of human patients with prostatic adenoma and carcinoma, ovarian and breast cancer in menopausal women.
11. Fair W. R. 1П. Urol. (Baltimore). — 1986. — Vol. 135. — P. 653 — 654.
12. Lundgren R., Sundin Т., Colleen S. et al. //Scand. J. Urol. Nephrol. — 1986. — Vol. 20. — P. 101 — 105.
13. Rhamy R. К. II J. Urol. (Baltimore). — 1973. — Vol. 109. — P. 457 — 460.
14. Seftel A. D., Spirnak J. P., Resnick M. /. // J. Surg. Oncol. Suppl. — 1989. — N 1. — P. 14 — 20.
Поступила 14.02.95 / Submitted 14.02.95
L. M. Mikhailova, S. N. Pilschikov, N. P. Ermakova,
A. B. Syrkin
PRECLINICAL TOXICITY STUDY
OF A NEW RUSSIAN ANTITUMOR DRUG
ESTRAZIN
Research Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors
Estrazin is a new biologically active compound belonging to the estrogen group that has no Russian or foreign analogs. The drug was developed at the Laboratory for Synthesis of Antitumor and Antiradiation Drugs, Kirov Ural Polytechnical Institute (Ekaterinburg) jointly with Kharkov Institute for Endocrinology and Hormone Chemistry, Ukrainian Health Ministry, and Research Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors, CRC RMS.
Study performed at the RIEDTT CRC RAMS showed estrazin to have antitumor effect on some hormone-dependent tumors (rat breast tumors RMK-1 and G-24, mouse ovarian tumors induced according to Biskindov). The drug also demonstrates marked estrogenic and androgenic activities which suggests its potential efficacy in prostatic carcinoma.
This paper presents results of preclinical toxicity study of estrazin. The purpose of the study was to evaluate drug safety, to assess its toxic and adverse effects and to evaluate drug possible toxicity in man.
Materials and Methods. The study was performed in 400 F|(C57Bl/6JxCBA) male mice, 300 SHK female mice, 180 mongrel male rats and 15 male dogs including 4 mongrels and 11 English bigles. The study involved toxicological, hematological, biochemical, physiological and psychopharmacological investigations.
The preclinical study was performed with estrazin formulation recommended for clinical application, i. e. rectal suppositories containing 0.2 g drug and polyethylene oxide up to 1.75 g. The study
Таблица 1 Table 1
Токсичность эстразина при однократном ректальном применении собакам-самцам Estrazin toxicity in male dogs after single rectal administration
Доза однократная, мг/кг Клинические проявления интоксикации Характеристика уровня доз
280 Анорексия, сукровичные выделения из глаз, конъюнктивит, гнойные выделения из пениса, волнообразное снижение массы тела, лимфоцитоз, гранулоцитопения, увеличение активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уменьшение содержания глюкозы в сыворотке крови, изменения ЭКГ Anorexia, eye ichorrhea, conjunctivitis, penial pyorrhea, wave-like body weight loss, lymphocytosis, granulocytopenia, elevation of ALT, AST, LDH activities, reduction in serum glucose, ECG changes ВТД/HTD
140 Снижение аппетита, конъюнктивит, лимфоцитоз, уменьшение числа гранулоцитов, увеличение активности АЛТ, ACT, уменьшение содержания глюкозы в сыворотке крови, умеренные изменения ЭКГ Anorexia, conjunctivitis, lymphocytosis, granulocytopenia, elevation of ALT, AST, LDH activities, reduction in serum glucose, moderate ECG changes НТД / LTD
Single dose, mg/kg Clinical intoxication symptoms Dose level characterization
биохимические, физиологические и психофармакологические методы исследования.
Предклиническое изучение эстразина проведено в рекомендуемой для клинического применения лекарственной форме в виде ректальных свечей, содержащих 0,2 г препарата и полиэтиленоксида до 1,75 г. При этом учитывались рекомендуемый режим применения препарата человеку (длительность применения 5 дней) и его предполагаемая специфическая активность (лечение рака предстательной железы). В связи с этим предклиническое исследование безвредности проведено на животных-самцах. Исходя из того, что у мелких лабораторных животных нет анального сфинктера, и учитывая физи-ко-химические свойства эстразина (нерастворимость в воде), мышам и крысам препарат вводили парентерально (внутрибрюшинно) в виде 4% водной суспензии, считая этот путь введения наиболее адекватным ректальному. Суспензию препарата готовили ex tempore, растворяя свечи при температуре 37°С в воде для инъекций, после чего взвесь обрабатывали на ультразвуковом диспергаторе. Контрольным животным в качестве плацебо вводили раствор основы свечей (поли-этиленоксид) в количествах, соответствующих применяемым дозам препарата. Собакам эстразин вводили per rectum в свечах. Контрольным собакам в качестве плацебо вводили ректальные свечи, не содержащие эстразин.
При однократном применении эстразина исходили из возможности введения максимального количества свечей в ампулу прямой кишки собаки. В связи с этим препарат применяли дробно 4-кратно в течение дня с интервалом 1,5 ч. Максимальное количество введенных свечей — 16. При изучении хронической токсичности препарат вводили крысам внутрибрюшинно ежедневно в течение 20 дней, собакам per rectum в свечах ежедневно в течение 20 дней. Контрольным собакам применяли ректально свечи, не содержащие эстразин, в том же режиме. За животными наблюдали в течение 2—6 мес после применения препарата.
На мышах определяли расчетные токсические дозы (ЛДю, ЛД50) по методу Литчфилда—Уилкоксона. В исследованиях на крысах и собаках устанавливали уровни токсических доз: летальную дозу (ЛД), высокую токсическую дозу (ВТД) и низкую токсическую дозу (НТД), определяли индекс кумуляции (Ik) и коэффициент видовой чувствительности (КВЧ).
Оценивали сроки гибели, число павших животных, клиническую картину интоксикации, поведенческие реакции, макроскопическое состояние внутренних органов павших и усыпленных в конце срока наблюдения животных. Фрагменты органов и тканей этих животных брали для морфологического исследования. Оценивали действие препарата на гемопоэз, желудочно-кишечный тракт, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, печени, почек, изучали влияние эстразина на функции ЦНС, определяли дозолимитирующую токсичность (ДЛТ) препарата.
Результаты и обсуждение. В результате изучения острой и хронической токсичности эстразина дана его количественная оценка токсичности на мышах по критерию расчетных доз (ЛД50 = 480(356—634) мг/кг,
was carried out with respect to recommended regimen for man (5-day course duration) and drug specific activity (treatment of prostatic cancer). The preclinical safety study was performed in male animals. Due to the fact that small laboratory animals do not have anal sphincters and taking into account estrazin physico-chemical properties (insolubility in water) the mice and rats received the drug by parenteral (intraperitoneal) route in the form of 4% aqueous suspension because this route was considered the most adequate to the rectal one. The suspension was made ex temporae by dissolving suppositories in water for injections at 37° C to be processes in ultrasound disperser. Control animals received solution of suppository basis (polyethylene oxide) in quantity corresponding to recommended drug dosage. Dogs received estrazin suppositories per rectum. Control dogs were given rectal suppositories free from estrazin.
Single estrazin administration to dogs was based on maximal suppository amount that dog’s rectal ampule could contain. The drug was therefore administered in 4 doses at 1.5-hour intervals daily. Maximal number of suppositories administered was 16. In chronic toxicity study the drug was administered to rats intraperitoneally daily for 20 days, to dogs in suppositories per rectum daily for 20 days. Control dogs received suppositories free from estrazin per rectum in the same regimen. The follow-up term was 2 to 6 months after drug administration.
Toxic doses (LD10, LD50) were determined in mice using Litch-field-Wilcoxon test. Toxic dose levels such as lethal dose (LD), high toxicity dose (HTD), low toxicity dose (LTD) as well as index of cumulation (Ic) and species sensitivity coefficient (SSC) were estimated in rats and dogs.
The following parameters and conditions were evaluated during the study: time of death, number of deaths, clinical intoxication pattern, behavior reactions, visceral status by macroscopy in dying and sacrificed animals. Organ and tissue fragments from these animals were taken for morphological investigation. Drug effects on hemopoiesis, gastrointestinal tract, cardiovascular, hepatic, renal, CNS functions were studied as well as drug dose limiting toxicity (DLT).
Results and Discussion. Acute and chronic toxicity study of estrazin resulted in establishing drug toxicity doses in mice (LD50 = 480 (356-634) mg/kg, LD,0 = 200 mg/kg as administered once intraperitoneally), in rats and dogs (LD, HTD, LTD) (tables 1-2).
Mouse death from estrazin lethal doses occurred on day 1-2 after administration against the background of adynamia, anergia, piloerection. Post mortem examination discovered diastolic heart and cerebrovascular plethora. The animals presumably died from cardiovascular failure.
No deaths were detected after single and multiple estrazin administration at doses studied (see tables 1, 3).
Таблица 2 Table 2
Токсичность эстразина при 20-кратном внутрибрюшинном введении крысам-самцам Estrazin toxicity in male rats after 20 intraperitoneal injections
Доза, мг/кг
Клинические проявления интоксикации Характеристика уровня доз
разовая суммарная
500 10 000 Адинамия, диарея, сукровичные выделения из носа, снижение массы тела, числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, увеличение активности AJ1T, ACT, ЛДГ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипогликемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия Adynamia, diarrhea, nasal ichorrhea, body weight loss, reduction in white blood, red blood, platelet counts, elevation of serum ALT, AST, LDH and alkaline phosphatase, hyperglycemia, hypoproteinemia, hypoalbuminemia ЛД/LD
200 4000 Гиподинамия, диарея, пилоэрекция, снижение массы тела, числа лейкоцитов, эритроцитов в пределах физиологической нормы, гипоальбуминемия Hypodynamia, diarrhea, piloerection, body weight loss, reduction in white blood, red blood counts within physiological normal limits, hypoalbuminemia ВТД / HTD
100 2000 Снижение массы тела, уменьшение числа лейкоцитов и эритроцитов в пределах физиологической нормы Body weight loss, reduction in white blood, red blood counts within physiological normal limits НТД / LTD
single total
Clinical intoxication symptoms Dose level characterization
Dose, mg/kg
ЛДю = 200 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении), на крысах и собаках по уровням токсических доз: ЛД, ВТД и НТД (табл. 1—3).
Гибель мышей от эстразина в летальных дозах происходит на 1—2-е сутки после применения препарата на фоне адинамии, вялости и пилоэрекции. При вскрытии этих животных отмечают сердце в диастоле и полнокровие сосудов головного мозга. Смерть животных предположительно наступает от сердечно-сосудистой недостаточности.
Гибель собак при однократном и многократном применении эстразина в изученных дозах не отмечена (см. табл. 1, 3).
При исследовании острой токсичности эстразина на крысах ЛД препарата, так же как у собак, не выявлена, даже при применении в однократных дозах (100,500,1000 и 1500 мг/кг), превышающих разовую терапевтическую дозу для крыс (20 мг/кг), установленную ранее в химиотерапевтических экспериментах, в 5—75 раз.
Гибель крыс после многократного внутрибрюшин-ного введения препарата в ЛД наступает на 150—180-е сутки наблюдения на фоне диареи, сукровичных выделений из носа, адинамии и снижения массы тела. Клиническая картина интоксикации и результаты аутопсии показывают, что причиной смерти является пневмония.
В результате проведенных исследований острой токсичности эстразина выявлены два уровня токсических доз для собак: ВТД и НТД, характеризующие токсичность препарата при однократном применении (см. табл. 1).
При изучении субхронической токсичности эстразина определены три уровня токсических доз для крыс: ЛД, ВТД и НТД и два уровня токсических доз для собак: ВТД и НТД, характеризующие токсичность препарата при многократном применении (см. табл. 2, 3).
На основании полученных результатов по количественной токсичности определен 1к эстразина для собак,
Estrazin acute toxicity study on rats and dogs failed to establish LD even after single administration at doses (100, 500, 1000 and 1500 mg/kg) 5-75-fold higher than single therapeutic dosage for rats (20 mg/kg) as established in previous chemotherapeutic experiments.
Rat death after multiple intraperitoneal administration of the drug at LD occurred on day 150-180 of follow-up against the background of nasal ichorrhea, adynamia and weight loss. The intoxication clinical pattern and autopsy findings suggested that pneumonia was the cause of animal death.
Two levels of toxic dosage for dogs at drug single administration, i. e. HTD and LTD, were established as a result of acute toxicity study (see table 1).
Subchronic toxicity study resulted in establishing three toxicity dose levels for rats: LD, HTD and LTD, and two toxicity dose levels for dogs: HTD and LTD, characterizing drug toxicity at multiple administration (see table 2, 3).
Ic for dogs calculated on the basis of toxicity determinations was 4,2% which proved that the drug was not accumulated in the body and its toxic effects were reversible.
Comparison of drug toxicity values for various animal species showed mice to be the most sensitive at drug single administration: LD,0 = MPD = 600 mg/m2, then followed dogs: HTD (MPD) = 5600 mg/m2 and rats: MPD = 8850 mg/m2. Acute toxicity study proved rats to be resistant to estrazin. However, after long-term administration of estrazin the rats demonstrated the same sensitivity as the dogs: single HTD for rats was 1180 mg/m2 and single HTD (MPD) for dogs was 1400 mg/m2.
SSC was determined as ratio of rat MPD to mouse LD10 (MPD) after single intraperitoneal administration of the drug. Dosage was expressed in relation to body surface, i. e. in mg per m2. Estrazin SSC was 14.75 which corresponded to marked distinction in sensitivity to the drug between the species. These findings suggest
Tаблица 3 Table 3
Токсичность эстразина при 20-кратном ежедневном ректальном применении собакам-самцам Estrazin toxicity in male dogs after 20 daily rectal administrations
Доза, мг/кг Клинические проявления Характеристика
разовая суммарная интоксикации уровня доз
70 1400 Лейкоцитоз, лимфоцитоз, увеличение числа тромбоцитов, активности АПТ, ACT, ЛДГ, гипогликемия, гипопротеинемия и изменения ЭКГ Leukocytosis, lymphocytosis, increase in platelet count, elevated ALT, AST, LDH activities, hypoglycemia, hypo-proteinemia, ECG changes ВТД / HTD
35 700 Увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитов, снижение содержания глюкозы в сыворотке крови, изменения ЭКГ Increased white blood, lymphocyte counts, reduced serum glucose, ECG changes HTfl/TLTD
single Dose total mg/kg Clinical intoxication symptoms Dose level characterization
который при ректальном применении равен 4,2%, что говорит об обратимости токсических эффектов.
При сопоставлении данных о количественной токсичности препарата для разных видов животных, установлено, что наиболее чувствительным видом животного при однократном применении являются мыши: ЛД|0 = МПД = 600 мг/м2, затем собаки: ВТД(МПД) = = 5600 мг/м2 и крысы: МПД = 8850 мг/м2. Исследования острой токсичности на крысах свидетельствуют об устойчивости этого вида животных к эстразину. Однако чувствительность крыс к эстразину при многократном применении препарата примерно одинакова с чувствительностью к нему собак: разовая ВТД для крыс равна 1180 мг/м2, а разовая ВТД (МПД) для собак — 1400 мг/м2.
КВЧ определен как отношение МПД для крыс к ЛД10 (МПД) для мышей при однократном внутрибрю-шинном введении препарата. Величины доз взяты в пересчете на поверхность тела животных, т. е. в мг/м2 КВЧ эстразина составляет величину, равную 14,75, что соответствует выраженным различиям в чувствительности животных к препарату. Полученные данные свидетельствуют о возможности особой видовой чувствительности к препарату человека. Основываясь на данных о количественной токсичности эстразина, определили начальную безопасную дозу препарата для человека, равную 129,5 мг/м2 (207,2 мг на человека), с последующей эскалацией доз, по модифицированному методу Fibonacci.
В результате проведенных исследований установлен вид токсичности препарата, лимитирующий его применение, — гепатотоксичность. Эстразин независимо от режима применения в ЛД, ВТД на 1—7-е и 14—120-е сутки наблюдения вызывает уменьшение содержания
Таблица 4 Table 4
Прогнозирование токсических и побочных эффектов эстразина у человека при клиническом применении Estrazin toxicity and side effect prognosis in clinical application in humans
Наблюдаемый эффект у животных Ожидаемый эффект у человека
Побочное действие на кровь (лейкопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз) Hematologic side effects (leukopenia, leukocytosis, lymphocytosis) Лимфоцитоз или незначительное повышение числа лейкоцитов за счет лимфоцитоза Lymphocytosis or mild leukocyte elevation due to lymphocytosis
Гастроинтестинальная токсичность или побочное действие на желудочно-кишечный тракт (диарея, уменьшение массы тела) Gastrointestinal toxicity or side effects (diarrhea, body weight loss) Возможны тошнота, потеря аппетита. Диарея, уменьшение массы тела только при передозировке препарата Nausea, appetite loss. Diarrhea, body weight loss in case of overdosing only
Гепатотоксичность (увеличение активности АПТ, ACT, ЛДГ, гипоальбуминемия) Hepatotoxicity (elevation in ALT, AST, LDH activities, hypoglycemia, hypoalbuminemia) Увеличение активности печеночных трансаминаз, незначительное уменьшение содержания глюкозы и белка в сыворотке крови (дозолимитирующая токсичность) Elevation in hepatic transaminase activity, mild decrease in serum glucose and protein - dose-limiting toxicity
Кардиотоксичность (ишемия) Cardiotoxicity (ischemia) Возможны изменения ЭКГ, ишемия при передозировке препарата Possible ECG changes, ischemia in overdosing
Сосудистые нарушения (сукровичные выделения из носа и глаз) Vascular disorders (nasal and ocular ichorrhea) Возможен геморрагический синдром. Кровотечения только при передозировке препарата Possible hemorrhagic syndrome. Hemorrhage in overdosing only
Функциональные нарушения ЦНС (гиподинамия, снижение эмоциональных реакций, гипотермия, сменяющаяся гипертермией, повышение агрессивности) Impairment of CNS function (hypodynamia, decrease in emotional reactions, alternating hypo-and hyperthermia, increased aggressiveness) Пассивность, снижение внимания, интереса, сосредоточенности, возможны снижение и повышение температуры тела, раздражительность, вспыльчивость Passiveness, reduced attention, interest, concentration, possible hypo- and hyperthermia, irritability
Effect in animal study Expected effect in humans
the possibility of specific human sensitivity to estrazin. Safe initial dose for man as determined basing on estrazin toxicity data was 129.5 mg/m2 (207.2 mg per person) to be escalated according to the modified Fibonacci technique.
Hepatotoxicity was found dose limiting toxicity. On day 1-7 and 14-120 estrazin reduced serum glucose 1.5-2-fold and serum total protein 1.5-fold irrespective of administration regimen at LD, HTD. At the same terms there was elevation in liver transaminase activity (ALT and AST 4-fold, LDH 2-fold) as compared to baseline and to controls. Estrazin hepatotoxicity seems to be due to impairment of carbohydrate and protein-syn-thesizing functions of the liver. As discovered by thio-
глюкозы в 1,5—2 раза и содержания общего белка в 1,5 раза в сыворотке крови животных. В эти же сроки зарегистрировано увеличение активности печеночных трансаминаз: аланиновой трансаминазы (AJIT) и аспарагиновой трансаминазы (ACT) в 4 раза, лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) в 2 раза по сравнению с фоновыми показателями и показателями контрольных животных. Очевидно, токсическое действие эстразина на печень связано с нарушением ее углеводной и белоксинтези-рующей функций. В тесте «тиопенталовый сон» установлено также, что эстразин пролонгирует барбитуровый сон животных, что говорит об угнетающем действии препарата на детоксицирующую функцию печени. Функциональная обратимость гепатотоксическо-го действия — 120—150 сут после применения эстразина. Токсическое действие на печень имеет дозозависимый характер. Препарат в НТД не оказывает токсического действия на печень.
Эстразин в ЛД, ВТД и НТД оказывает влияние на функциональное состояние сердца, вызывая преходящую умеренную гипоксию сердечной мышцы. Проявления гипоксии наблюдаются сразу после введения препарата или на 21—30-е сутки наблюдения и исчезают к 60-м суткам после его введения.
При многократном внутрибрюшинном применении крысам в ЛД, ВТД и НТД эстразин вызывает незначительное снижение общего числа лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
При многократном применении эстразина собакам в ВТД и НТД на 3—14-е сутки наблюдения обнаружено увеличение числа лейкоцитов в 2—3 раза по сравнению с фоновыми показателями, в основном за счет увеличения числа лимфоцитов. Лимфоцитоз зарегистрирован на 1, 21, 30-е сутки после применения препарата. В эти же сроки отмечено увеличение числа тромбоцитов в 1,5—2 раза по сравнению с исходными данными. На другие показатели периферической крови эстразин влияния не оказывает. Восстановление гематологических показателей происходит через 60 сут после применения препарата.
Эстразин в ЛД и ВТД оказывает действие на же-лудочно-кишечный тракт, вызывая у крыс и собак анорексию, диарею и снижение массы тела от 7 до 30%. Функциональная обратимость гастроинтестинальной токсичности от 7 до 90 сут.
Эстразин проявляет хорошо выраженное дозозависимое угнетающее действие на ЦНС: снижает эмоциональный статус, оказывает депримирующее и миоре-лаксантное действие. Однако влияние эстразина на агрессивность, судорожную готовность и температуру тела животных является парадоксальным. Препарат увеличивает или снижает названные показатели в зависимости от величины примененной дозы и времени наблюдения. Эстразин не оказывает влияния на условнорефлекторную деятельность, болевую чувствительность и координацию движений-животных.
Влияния эстразина на функциональное состояние органов мочевыделительной системы не выявлено.
Полученные данные по предклиническому токсикологическому изучению эстразина позволяют прогнозировать его токсическое и побочное действие у человека при клиническом применеии (табл. 4).
pental sleep test estrazin prolongated animal barbituric sleep which was evidence of drug’s suppressive effect on detoxication function of the liver. Functional reversibility of the hepatotoxic effect was 120 to 150 days following administration. The toxic effect on the liver was found dose-dependent. When administered at LTD the drug showed no hepatotoxic activity. Estrazin at LD, HTD and LTD affected cardiac function by inducing moderate myocardial hypoxia. The hypoxia occurred immediately or on day 21-30 after drug administration to disappear at 60 days following administration.
After multiple intraperitoneal administration to rats at LD, HTD and LTD estrazin induced a slight decrease in total white blood, red blood and platelet counts.
There was a 2-3-fold increase in white blood count from baseline on day 3-14 following multiple drug administration with lymphocytes accounting for the increase. Lymphocytosis was detected on days 1, 21, 30 following drug administration. At the same terms there was a 1.5-2-fold elevation in platelets as compared to baseline. Estrazin failed to affect other peripheral blood characteristics. Recovery of hematological parameters occurred at 60 days following drug administration.
Estrazin at LD and HTD demonstrated gastrointestinal toxicity as anorexia, diarrhea and a 7-30% body weight loss in rats and dogs. Functional reversibility of the gastrointestinal toxicity was 7 to 90 days.
Estrazin affected CNS in a marked dose-dependent manner. It deteriorated emotional status, demonstrated depriming and myorelaxing activities. However, estrazin effect on aggressiveness, cramp readiness and body temperature was paradoxical. The drug reduced or elevated these parameters depending upon dose and time of follow-up. Estrazin showed no activity in relation to conditioned reflexes, pain sensitivity and coordination.
Estrazin failed to have any effect on animal urinary system.
The preclinical toxicity findings allow prognosis of estrazin toxicity and side effects in clinical administration to humans.
Conclusions.
1. Estrazin toxicity and adverse effect were dose-dependent and reversible.
2. Estrazin hepatotoxicity is dose limiting.
3. Considering toxicity level estrazin may be classified as moderately dangerous (GOST 12.1.007-76).
4. Estrazin dose of 129.5 mg/m2 (207.2 mg per person) was recommended as starting dosage.
Выводы
1. Токсические и побочные эффекты, вызываемые препаратом, дозозависимы и обратимы.
2. Гепатотоксическое действие эстразина является дозолимитирующей токсичностью.
3. Учитывая дозовый уровень токсического действия эстразина, препарат по степени опасности можно классифицировать как умеренно опасный (ГОСТ 12.1.007—76).
4. Определена и рекомендована начальная (стартовая) безопасная доза препарата для человека, равная 129,5 мг/м2 (207,2 мг на человека).
