CC BY
29УДК 616-092.18, 616-092.19
ПРЕДИКЦИЯ И ПРЕВЕНЦИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, ОСНОВАННАЯ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФЕНОМЕНАХ
Штыгашева О. В.1, Агеева Е. С.2
'Кафедра внутренних болезней, Медико-психолого-социальный институт ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова», 655000, проспект Ленина, 90, Абакан, Россия
2Кафедра биологии медицинской, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Агеева Елизавета Сергеевна, заведующий кафедрой биологии медицинской Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: ageevaeliz@ rambler.ru
For correspondence: Ageeva E.S., MD, the head of the department of Medical Biology of Medical Academy named after S.I. Georgievsky ofVernadsky CFU, e-mail: [email protected]
Information about authos:
Shtygasheva O. V., http://orcid.org/0000-0002-5522-1148 Ageeva E. S., http://orcid.org/0000-0003-3770-2965
РЕЗЮМЕ
Патологическая роль ожирения убедительно доказана. Ожирение является фактором риска заболеваний, связанных с метаболическим синдромом и некоторых форм рака. Превенция осложнений этих заболеваний зависит от элиминации ожирения вследствие калорической рестрикции и повышения физической активности. В ряде исследований показано амбивалентное значение ожирения и обсуждается «парадокс ожирения». Обзор посвящен механизмам канцерной промоции у пациентов с ожирением, которое часто находится в причинно-следственной связи с гипергликемией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, гипертриглицеридемией и воспалением, а все вместе они ассоциированы с высоким риском развития КРР
Ключевые слова: эксцессивная масса тела, амбивалентность ожирения, сахарный диабет 2 типа, механизмы канцерной промоции, патогенез колоректального рака.
PREDICTION AND PREVENTION OF THE COLORECTAL CANCER BASED ON PATHOGENESIS PHENOMENA
Shtygasheva O. V.1, Ageeva E. S.2
'Institute of Medicine, Psychology and Social Work of the Khakas State University named after N. F. Katanov, Abakan, Russia
2Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The pathogenetic role of obesity has been convincingly proven. The obesity is a risk factor of diseases, associated with metabolic syndrome and several forms of cancer. Prevention of the complications of these diseases depends on the elimination of obesity due to caloric restriction and increased physical activity. In studies showed ambivalent role of obesity and discussed "paradox of obesity". In the review were described mechanisms of cancer promotion at obesity patients. Obesity is often causally related to hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, hypertriglyceridemia and inflammation. Together, they are associated with a high risk of colorectal cancer risk.
Key words: excessive body mass, ambivalence of obesity, type 2 diabetes mellitus, mechanisms of cancer promotion, pathogenesis of colorectal cancer
Роль ожирения как фактора риска ряда полигенных заболеваний: артериальная гипер-тензия, СД 2, жёлчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени и некоторых форм рака - убедительно доказана в ходе эпидемиологических исследований в различных популяциях. Элиминация ожирения, вследствие калорической рестрикции и повышения физической активности, способствует превенции осложнений заболеваний, связанных с метаболическим синдромом. В
тоже время, исследования среди отдельных по-пуляционных групп с тяжелыми хроническими заболеваниями, инициировали обсуждение «парадокса ожирения» и амбивалентности его биологического и социального значения.
Группы профессиональных экспертов (АС8^СК.Б/А1Ск) относят к факторам канцерогенеза: избыточную массу тела, низкую физическую активность, особенности диеты, курение и алкоголь [1]. Сумма неблагоприятных факторов у пациентов характеризуется по-
пуляционно-зависимым детерминированием, а накопленные изменения становятся значимыми для развития КРР вследствие кумулятивного эффекта. Стратегия, направленная на уменьшение действия факторов риска развития КРР связана со снижением веса в каждой возрастной группе, изменением питания и повышением физической активности. Снижение массы тела, вызванное калорической рестрикцией, уменьшает риск развития КРР за счет регресса хронического воспаления у пациентов с ожирением, регулируя его активность в толстой кишке через молекулярные механизмы: снижение экспрессии провоспалительных и проканцерогенных генов [2]. Примерно 5% онкозаболеваний ассоциированы с гиподинамией. Увеличение риска развития рака зависит от длительности сидения за компьютером, безопасным в отношении риска КРР считается время менее 4 часов в сутки [3]. Гиподинамия ассоциирована с увеличением ИР, воспалением и подавлением функции иммунной системы, а увеличение физической активности со снижением метаболической активности гормонов, ИР, системным воспалением; улучшением физиологических функций и активацией иммунной защиты [3]. Популяционные исследования демонстрируют, что повышение физической активности приводит к снижению риска развития рака [4]. Результаты, представленные в 73-х эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о том, что риск рака молочной железы снижен не менее, чем на 25% у женщин с высокой физической активностью. В то время как для малоподвижных пациенток такой закономерности не выявлено [5]. Показана обратная взаимосвязь между физической активностью и частотой возникновения рака почек [6]. Физические нагрузки, ходьба снижают риск развития и метастазирование при раке молочной железы, лёгких, толстой кишки [1]. Риск онкологических заболеваний в будущем будет снижен у детей и молодых людей, занимавшихся спортом. Протективный эффект связан с изменением функциональной активности макрофагов, МК-клеток, нейтрофилов и соотношения и концентрации цитокинов в ответ на мышечную работу средней интенсивности [7; 8; 9].
Снижение риска КРР также связывают с химической превенцией, обусловленной действием метформина и аспирина. Метформин осуществляет антиканцерогенное действие через стимулирование АФК-активированной проте-инкиназы и регулирование печеночной киназы В1, которая ингибирует снижение жизненного цикла опухолевых клеток и уровня инсулина, ЮБШ, половых гормонов [10]. В плазме крови метформин увеличивает уровень СБР-1 и инду-
цирует экспрессию гена рецептора через РРАЯ-а [11], ингибирует глюконеогенез [12], активирует АМРК [13], ингибирует митохондриальную продукцию АФК, блокируя перенос электронов через комплекс 1 дыхательной цепи [14]. Аспирин и нестероидные противовоспалительные средства уменьшают риск развития КРР [15; 16; 17], но каким образом они действуют на снижение риска КРР до конца не ясно. Аспирин подавляет биосинтез пяти производных простагландина у пациентов с первичной кишечной эпителиальной аденомой [18]. Основным направлением эффектов аспирина является ингибирование СОХ-2, относящейся к классу простагландинов и участвующей в экспрессии трансмембранного рецептора фактора роста. Более, чем у 80% пациентов с КРР определяют повышенный уровень БОБЯ, что позволило считать его фактором риска КРР [19]. У пациентов с семейным адено-матозным полипозом СОХ-2 может приводить к оверэкспрессии БОБЯ кишечным эпителием. Эффект излишней экспрессии гена может быть снижен при использовании аспирина [19]. Как главный производный СОХ-2 РС, РСЕ2, может активировать киназный каскад в клетках опухоли кишечника [20], стимулируя синтез СОХ-2. Кроме того, СОХ-2 может функционировать как инициатор промотора опухоли, механизмы этого действия продолжают изучаться.
Эпидемиология ожирения. Распространенность ожирения зависит от географического расположения, культурных традиций и уровня социально-экономического развития стран. Описан «американский парадокс»: увеличение частоты ожирения на фоне снижения средней калорийности и жирности питания. Среди возможных причин этого феномена может быть уменьшение расхода энергии в современном обществе [21; 22]. У детей степень ожирения взаимосвязана с ожирением родителей, в то время как потребление высококалорийной пищи или гиподинамия имеют меньшее влияние. Ожирение у детей при ожирении матери встречается в 80% случаев, в то время как взаимосвязь с ожирением отца характерна для 50% [23]. Частота и выраженность встречаемости ожирения у женщин отчетливо коррелирует с количеством имеющихся у них детей. Эксцес-сивная масса тела (ЭМТ) чаще имеет отношение к женщинам, которые в период менопаузы не смогли уменьшить свою избыточную массу тела на 10 кг и более [24; 25]. Между возрастом и ожирением существует зависимость. Избыточный вес тела редко встречается у детей младшего возраста и подростков. В следующем возрастном периоде наблюдается рост избыточной массы тела и как следствие ожирение,
максимально увеличиваясь к 45-55 годам. В тоже время в пожилом возрасте и старческом наблюдается некоторое снижение веса тела. Однако некоторые авторы считают эту тенденцию ошибочной, объясняя закономерности высокой частотой смертей от других заболеваний и элиминацией полных людей из общей выборки [26].
Гены и ожирение. Избыток массы тела и ожирение, как и другие полигенные признаки, симультанно зависят от двух факторов: определенных комбинаций генов, предрасполагающих к их развитию и стиля жизни. Последовательность биологических и адаптивных реакций в ответ на дефицит энергии, могла сформироваться в процессе эволюции человека. James Neel высказал гипотезу о существовании «экономных генов» в человеческой популяции, обеспечивающих способность к выживанию в агрессивной среде, предполагая, что в современной жизни, ответные реакции существуют в условиях энергетического избытка. До настоящего времени нет полного понимания эволюционной природы различных генов, связанных с обменом энергии и массой тела, а также комбинации генов, детерминирующих риск ожирения и их взаимосвязь со стилем жизни. Выявлено 253 локуса количественных признаков и 135 генов-кандидатов, которые связаны с формированием фенотипа ожирения. Несколько генов LEP, LEPR и MC4R вносят вклад в нарушение гипо-таламических механизмов контроля насыщения и потребления пищи. Однако, чаще возникают полигенные формы ожирения, связанные с нарушением расходования энергии, метаболизма жиров и глюкозы, депонированием жировой ткани и воспалением. Генетические факторы взаимосвязаны также с уровнем спонтанной физической активности, которая характеризует ежедневные поведенческие реакции, обеспечивающие высокий уровень расхода энергии, и не подвержена контролю сознания и воли.
Генетическая карта физической активности человека содержит 165 аутосомных генов и локусов количественных признаков, 5 генов Х-хромосомы и 17 митохондриальных генов, связанных с различными формами физической активности [27;28]. Гены TMEM18, NEGR1, BDNF с экспрессией в гипоталамусе, влияют на формирование аппетита [29]. Другая группа генов FADS1, LIPC участвует в процессах синтеза новых жировых клеток, метаболизма жирных кислот, липидов [30]. Гены MAF, MAP2K5, KCTD15 (участвующие в воспалении) также рассматривают как ассоциированные с ожирением. Ген MAF отвечает за кодирование транскрипционного фактора, участвующего в превращении мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты
[31, 32]. Для полиморфизма гена MAF (rs1424233) показана взаимосвязь с ожирением и избыточной массой тела [33; 34]. Есть указания на ассоциацию полиморфных маркеров гена MAP2K5 с риском развития ожирения, СД 2, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [35], что свидетельствует о роли гена в формировании предрасположенности к развитию метаболических нарушений у детей с ожирением.
Метаболизм жировой ткани и плюрализм ожирения. Исследования среди пациентов пожилого возраста; с хронической почечной и сердечной недостаточностью инициировали обсуждение «парадокса ожирения». Выживаемость в этих группах выше среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением [36]. Аналогичные результаты были получены у пациентов с хроническим поражением почек, ХОБЛ, СПИД, ревматическим артритом. У лиц старше 80 лет ЭМТ является защитным фактором против рака легкого, особенно у курильщиков. Показано, что после коррекции других факторов, влияющих на смертность пациентов с КРР, выявлена обратная связь между ИМТ и смертностью от всех причин, смертностью от рака, от диабетических осложнений [37]. Ожирение ассоциируется с повышенным риском фибрилляции предсердий, но AFFIRM выявило, что среди пациентов с ЭМТ показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний были ниже, чем аналогичные показатели среди пациентов с нормальной массой тела. Вероятно, что искажение расчетных показателей риска смерти могло быть связано с большей долей среди больных с нормальным ИМТ пациентов с абдоминальным ожирением, что и позволило рассматривать ожирение как парадоксальный защитный фактор [38]. Исследования демонстрируют: частота КРР у лиц с избыточной массой тела и ожирением на 10 % выше, чем среди пациентов, которые имеют нормальный ИМТ. В тоже время, у каждого третьего пациента причиной смерти является раковая кахексия за счет потери мышечной массы тела, а саркопения - предиктор токсических побочных эффектов при лекарственной терапии. «Парадокс ожирения» наблюдается у пациентов с ЭМТ, не имеющих потери мышечной массы тела [39;40]. Следовательно, ИМТ не отражает полной информации о компонентном составе тела и не может быть фактором, определяющим риск развития канцерогенеза или определения степени тяжести и риска осложнений [38]. В качестве прогностического фактора, важным является не только количественная характеристика, но и локализация ожирения, оценка пропорций жира среди общей массы тела, сар-
копения и ее степень, ассоциированная со снижением физической активности. Отмечается увеличение частоты прогрессирования КРР у пациентов с центральным расположением жировой ткани в 7 раз чаще, чем в группе пациентов с периферическим расположением [39; 40].
Жировая ткань секретирует адипокины (леп-тин, ФНОа, ИЛ-6, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена-1, резистин, протеины ренин-ангиотензиново-альдестероновой системы), оказывающие регуляторное действие на основные параметры жизнедеятельности ади-поцитов и других клеток организма [3]. Уровень лептина в прямой зависимости с массой жировой ткани, у женщин выше, чем у мужчин. Функция лептина связана с запуске каскада реакций, направленных на уменьшение развития ожирения. Кроме того, концентрация лептина зависист от концентрации в организме других биологически активных веществ и гормонов, снижается при переедании и высоком содержании жиров в диете. Дефицит лептина приводит к раннему ожирению, а резистентность к леп-тину способствует его дефициту. Лептин, как многофункциональный гормон с функциями цитокинов, способен активировать сигнальные пути клеточной пролиферации, инвазии, анги-огенеза и роста опухоли [18;41]. Адипонектин секретируется адипоцитами, его концентрация зависит от пола (у женщин выше) [3]. Адипо-нектин оказывает противоспалительный, антиа-терогенный, антиангиогенный, антипролифери-рующий и проапоптозный эффекты, регулирует потребление и расход энергии. В мышечной ткани (подобно лептину) адипонектин снижает поступление СЖК в печень, стимулирует их окисление, путем активации протеинкиназы. Способствует сокращению продукции глюкозы печенью, синтеза триглицеридов ЛПОНП, уменьшает интрамиоцеллюлярные накопления липидов, улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину, стимулируя фосфорили-рование тирозина - рецептора инсулина [3; 42]. ФНОа в жировой ткани экспрессируется ади-поцитами и их предшественниками, влияет на дифференцировку адипоцитов, оказывая тормозящее воздействие на экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в адипогенез и липогенез. Предполагается, что ФНОа влияет на апоптоз преадипоцитов и адипоцитов, скорость липолиза в адипоцитах, способствуя развитию ИР преимущественно в жировой ткани. Под влиянием ФНОа снижается активность тиро-зинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина субстрата инсу-линового рецептора 1; уменьшается экспрессия ГЛЮТ-4 в жировой и мышечной тканях. ФНОа
изменяет экспрессию, секретируемых адипо-цитами факторов: адипонектин, ИЛ-6, лептин, ингибитор активатора плазминогена-1. В печени ФНОа подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез de novo холестерина и жирных кислот [3]. ИЛ-6 циркулирует в высокой концентрации в крови, и более 1/3 его содержания в крови обеспечивается жировой тканью. Адипоциты висцеральной локализации секретируют ИЛ-6 в 2-3 раза больше, чем адипоциты подкожной локализации. ИЛ-6 оказывает прямое воздействие на метаболические процессы в печени путем подавления в ней чувствительности рецепторов инсулина. ИЛ-6 стимулирует продукцию С-реактивного протеина - маркёра воспалительного процесса сосудистой стенки, снижает экспрессию ли-попротеиновой липазы, оказывая локальное влияние на поглощение СЖК адипоцитами [3].
Отмечается синергизм мнений многих авторов относительно роли ожирения, как фактора риска и фактора патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2, раковых заболеваний [42; 43; 44; 45]. Абдоминальное ожирение увеличивает риск развития рака на 24%. Ожирение связывают с инициацией канцерогенеза и прогрессированием нескольких видов рака (эндометрия, ободочной кишки, поджелудочной, молочной и щитовидной желез; кардиального отдела желудка, жёлчного пузыря, печени, аде-нокарциномы пищевода) [10; 24; 25; 46]. СД 2 и ожирение, как ассоциированные состояния, взаимосвязаны с механизмами развития КРР. Исследования взаимосвязи СД 2 и КРР противоречивы, но доминирует точка зрения на СД 2, как один из значимых факторов риска КРР. К общим механизмам патогенеза КРР, СД 2 и ожирения относят: гипергликемию и ИР; гипоксию жировой ткани и усиление ангиогенеза; воспалительные изменения в тканях, приводящие к клеточной пролиферации [47]; изменение ади-покинового профиля. Все механизмы взаимосвязаны, могут потенцировать развитие друг друга и выступать факторами канцерной промоции.
Факторы канцерной промоции. Гипергликемия и ИР. Каскад процессов, происходящий при висцеральном ожирении, можно характеризовать как ряд биохимических реакций, в результате которых повышается концентрация глюкозы в крови. Интенсивность липолиза, направленного на мобилизацию жира из депо приводит к образованию СЖК. В результате избыточного поступления в печень СЖК и синтеза липопротеинов возникает гипердислипидемия. Активное поглощение липопротеинов эндоте-
лиальными и мышечными клетками изменяет активность ферментов энергетического обмена. Закономерное повышение концентрации глюкозы внутри клетки является причиной снижения ее поглощения и увеличения в крови [48]. Гипергликемия оказывает протекцию канцерогенезу, как энергетический ресурс для клеток опухоли и мутагенный фактор, так как приводит к образованию АФК и накоплению в клетках гликозилированных продуктов [10]. Не только длительная гипергликемия может ускорять рост опухоли. Эффекты глюкозотоксичности проявляются при значительных колебаниях уровня глюкозы у пациентов СД 2. Риск канцерогенеза при СД 2 возрастает у женщин с длительностью анамнеза более 5 лет (от 10 до 15 лет), а у мужчин с самого начала заболевания СД 2 [10]. Высокий уровень инсулина происходит одновременно со снижением белка, ингибирующим действие инсулиноподобных факторов роста, что приводит к повышению уровня ЮБ-1. Избыток инсулина и 1СБ-1 вызывают нарушение нормального клеточного цикла, ингибирование апоптоза и усиление пролиферации во многих типах тканей, увеличивая вероятность канцерогенеза. Приоритетное потребление клетками опухоли глюкозы реализуется через повышение экспрессии инсулиновых рецепторов в них («ловушка для глюкозы»). Экспрессия рецепторов к инсулину выше в опухолевых тканях по сравнению с нормальными тканями, таким образом, инсулин способствует росту опухоли. У женщин с СД 2 после 5-10 лет инсулинотерапии повышается риск развития КРР [10]. Гипоксия жировой ткани и усиление ангиогенеза. При нормальном содержании жировой ткани количество кислорода получаемого через капиллярную сеть, окружающую каждый адипоцит, считается адекватным. Ожирение приводит к гипертрофии и гиперплазии адипоцитов, возникает относительная недостаточность клеточ-но-сосудистого соотношения, что становится причиной гипоксии и стимуляции ангиогене-за. Образование новых сосудов опосредовано транскрипционной активностью белка Н1Б1 в ответ на гипоксию, активирующего экспрессию генов факторов роста сосудов УБСБ, фибробла-стов БСБ-р, и гликолитических ферментов [42]. Совместно с активацией проангиогенной программы, Н1Б1 участвует в запуске воспалительных реакций: экспрессии ИЛ-8, рекрутировании и активации макрофагов. Активность Н1Б1 коррелирует с повышением ИМТ. Сами адипоциты могут выступать факторами канцерной промоции, экспрессируя ферменты с антиоксидантной активностью (каталаза, супероксиддисмутаза-1, глютатионпероксидаза) и увеличивая пул АФК.
К факторам канцерной промоции также относится повышение концентрации СЖК в плазме, являющихся субстратом для оксидативных процессов [42;47]. Клеточная пролиферация вследствие воспалительных изменений в тканях. Реализации заболеваний, ассоциированных с ожирением, важную роль играет провоспали-тельный статус. Жировую ткань инфильтрируют макрофаги двух фенотипов: с классическим (М1) и альтернативным (М2) механизмами активации. М1-тип продуцирует ФНОа, МСР-1 и ИЛ-6, в то время как М2-тип продуцирует ИЛ-4, ИЛ-10, определяет чувствительность адипоцитов к инсулину, поляризацию М1, экспансию жирными кислотами и клеточную модификацию, ассоциированную с гипертрофией и гиперплазией клеток. Гиперпродукция ИЛ-6, ИЛ-1Р, ФНОа активирует 1АК/8ТАТ путь, который модулируется Р13К/Ак с повышением Н1Б1 и антиапоптотического фактора х1АР. [3;42]. Активация МБ-кВ-пути, формирование АФК, вызывающих мутагенный эффект, снижение апоптоза и увеличение пролиферации клеток опухоли также осуществляет канцер-ную промоцию [42]. Изменение адипокинового профиля. Инициация воспаления сопряжена с дисфункцией адипоцитов и изменением адипо-кинового профиля [42]. При ожирении увеличивается пул преадипоцитов, секретирующих, в первую очередь, лептин. Снижение уровня адипонектина вызывает гиперинсулинемию. Ги-перлептинемия при ЭМТ активирует миграцию воспалительных клеток в адипоциты и диффе-ренцировку моноцитов в макрофаги - формируется статус хронического воспаления. Высокие концентрации лептина приводят к постоянной стимуляции 1АК2-сигнальной системы, нарушению функций клеток и большей жизнеспособности неполноценных клеток. Согласно данным когортного исследования в Норвегии, у людей с высоким уровнем лептина в плазме крови риск развития КРР почти в 3 раза выше [48]. Таким образом, дисбаланс адипокинов и повышенная экспрессия рецепторов к лепти-ну являются факторами канцерной промоции.
Критическим действием обладают различия половых гормонов у мужчин и женщин, детерминированные возрастом и ЭМТ. Избыток жировой массы ассоциирован с повышением активности перехода от андрогенов к эстрогенам. Эстрогены, выступая как факторы роста, оказывают протекцию гормонозависимо-му канцерогенезу, к которому можно отнести КРР [49]. Риск развития КРР при ЭМТ имеет большую частоту у женщин. Однако у мужчин с ЭМТ увеличивается риск развития рака ободочной кишки; для женщин такой зависи-
мости не выявлено [9; 50]. Показан высокий риск развития рака при уровне гликозилиро-ванного гемоглобина более 8,5% для мужчин, в других исследованиях: риск малигнизации при ожирении в группах пациентов с СД 2 характерен только среди женщин. Механизм более выражен среди женщин, имеющих ЭМТ, менопаузу и хирургическую менопаузу [10].
ЭМТ часто находится в причинно-следственной связи с гипергликемией, гиперинсу-линемией, ИР, гипертриглицеридемией и воспалением, а все вместе они ассоциированы с высоким риском развития КРР. Гиперсекреция и циркуляция адипокинов, провоспалительных цитокинов, IFGF-в и половых гормонов - способствуют этой неблагоприятной ассоциации. Среди факторов ожирения, увеличивающих канцерогенный риск, наличие СД 2, считают наиболее важным [10]. Точкой приложения большинства факторов риска является синтез и экспрессия генов. Клетки-предшественники адипоцитов способны дифференцироваться в стромальные клетки, которые в микроокружении опухоли содействуют ангиогенезу и прогрессии опухоли [48]. Процессы хронического воспаления и ИР повышают синтез IGF1, активируют простагландиновый путь, способствуя регуляции количества колоноцитов путем ин-гибирования апоптоза в клетках и изменению активности Wnt/^-катенинового сигнального каскада [48]. Функцией Wnt-пути является контроль гомеостаза в клетках слизистой оболочки кишечника. Белки Wnt участвуют в инициации пролиферации медленно делящихся стволовых клеток, приводя к образованию пула быстро делящихся клеток-предшественников. По мере продвижения этих клеток к верхней части крипт, активность Wnt-пути затухает, деление клеток прекращается и начинается дифференцировка. Механизм легко управляем, регулятором выступает проста-гландин E2, APC. В тоже время мутации или конститутивная активность NF-kB, гиперпродукция АФК, интерлейкинов приводят к повышенному уровню функционирования Wnt-механизма. Каждые 5 дней клетки слизистой оболочки кишечника обновляются, но созревания их не происходит. Верхней части крипт достигают только клетки-предшественники, а не дифференцированные колоноциты и таким способом образуются полипы. Одним из механизмов поддержания пула постоянно делящихся клеток опухоли является Wnt-путь [48]. Су-прессоры опухоли: белок Р53, витамин D, антиэстрогены, ретиноиды, TGFp способствуют секреции IGFBP, блокируя активность IGF [48].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Умение управлять патогенетическими процессами, ведущими к развитию КРР, позволит снизить риски преждевременной смерти от этого заболевания в популяции и у конкретных индивидуумов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin. 2012;62(1):30-67. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0258.
2. Pendyala S, Neff LM, Suarez-Farinas M, Hol PR. Diet-induced weight loss reduces colorectal inflammation: implications for colorectal carcinogenesis. Am J Clin Nutr. 2011;93:234-42. doi: 10.3945/ajcn.110.002683.
3. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Бутрова СА. Жировая ткань как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2006;1:6-13.
4. Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. The role of physical activity in cancer prevention, treatment, recovery, and survivorship. Oncology. 2013;27(6):1-10.
5. Lynch BM, Neilson HK, Friedenreich CM. Physical activity and breast cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2011;186:13-42. doi: 10.1007/978-3-642-04231-7_2.
6. Behrens G, Leitzmann MF. The association between physical activity and renal cancer: systematic review and meta-analysis. Brit J Cancer. 2013;108:798-811. doi: 10.1038/bjc.2013.37.
7. Pham NM, Mizoue T, Tanaka K, et al. Physical activity and colorectal cancer risk: an evaluation based on a systematic review of epidemiologic evidence among the Japanese population. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(1):2-13. doi: org/10.1111/j.1349-7006.2006.00282.x.
8. Wolin KY, Yan Y, Colditz GA. Physical activity and risk of colon adenoma: a meta-analysis. Brit J Cancer. 2011;104:882-5. doi: 10.1038/sj.bjc.6606045.
9. Быков АТ, Шапошников АВ, Маляренко ТН. Ожирение как фактор риска развития рака // 2016.2836. Дата обращения 26.02.2018. https://medmag.bsmu. by/category56/3d96fd5c96a52403d7f87968d00c8bae.
10. Dabrowski M, Szymanska-Garbacz, Miszczyszyn Z, et al. Differences in risk factors of malignancy between men and women with type 2 diabetes: A retrospective case-control study. Oncotarget. 2017;8(40):66940-50. doi: 10.18632/oncotarget.17716.
11. Maida A, Lamont BJ, Cao X, Drucker DJ. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated
receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339-49. doi: 10.1007/s00125-010-1937-z.
12. Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006;49:434-41.
13. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:1167-74. doi: 10.1172/JCI13505.
14. Batandier C, Guigas B, Detaille D, et al. The ROS production induced by a reverse-electron flux at respiratory-chain complex 1 is hampered by metformin. J Bioenerg Biomembr. 2006;38:33-42.
15. Algra AM, Rothwell PM. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. Lancet Oncol. 2012;13(5):518-27. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70112-2.
16. Chan AT, Lippman SM. Aspirin and colorectal cancer prevention in Lynch syndrome. Lancet. 2011;378(9809):2051-2. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61216-6. Epub 2011 Oct 27.
17. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010;376(9754):1741-50. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61543-7.
18. Sainz N, Gonzalez-Navato CS, Martinez JA, Moreno-Aliaga MJ. Leptin signaling as a therapeutic target of obesity. Exp Opinion on Therap Target. 2015;19(7):893-909. doi: 10.1517/14728222.2015.1018824.
19. Li H, Zhu F, Boardman LA, et al. Aspirin Prevents Colorectal Cancer by Normalizing EGFR Expression. EBioMedicine. 2015;2:447-55.
20. Pai R, Soreghan B, Szabo IL, et al. Prostaglandin E2 transactivates EGF receptor: a novel mechanism for promoting colon cancer growth and gastrointestinal hypertrophy. Nat Med. 2002;8(3):289-93.
21. Оганова АГ Ермолин СН, Вуколова ЗП, Суханова МВ. Иглорефлексотерапия и разгрузочно-диети-ческая терапия при алиментарном и гипотиреоидном ожирении. Военно-медицинский журнал. 1998;10:81-2.
22. Савельева ЛВ. Современные подходы к лечению ожирения. Врач. 2003;12:12-4.
23. Кочетова ОВ, Ахмадишина ЛЗ, Корытина ГФ, и др. Анализ роли полиморфных вариантов генов. Ожирение и метаболизм. 2017;14(2):33-40.
24. De Pergola G., Silvestris F. Obesity as a major risk factor for cancer. J Obesity. 2013; 11. ID 291546.
25. Sundaram, S., Johnson A. R., Makowski L. Obesity, metabolism and microenvironment: links to cancer. J Carcinogenesis. 2013;12(19):16. doi: 10.4103/14773163.119606.
26. Seidell J, Flegal K. Assessing obesity: classification and epidemiology. Br Med Bull. 1997;53:238-52.
27. Джонсон Р, Эндрюс П. Ген ожирения. В мире науки. 2016;08/09:112-9.
28. Fall T, Ingelsson E. Genome-wide association studies of obesity and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):740-57. doi: 10.1016/j. mce.2012.08.018.
29. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature genetics. 2009;41(1):25-34. doi: 10.1038/ng.287.
30. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nature genetics. 2010;42(2):105-16. doi: 10.1038/ng.520. Epub 2010 Jan 17.
31. Serria MS, Ikeda H, Omoteyama K, et al. Regulation and differential expression of the c-maf gene in differentiating cultured cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003;310(2):318-26. doi: 10.1016/j. bbrc.2003.08.144.
32. Tsuchiya M, Taniguchi S, Yasuda K, et al. Potential roles of large mafs in cell lineages and developing pancreas. Pancreas. 2006;32(4):408-16. doi: 10.1097/01. mpa.0000220867.64787.99.
33. Li X, Song F, Jiang H, et al. A genetic variation in the fat mass and obesity associated gene is associated with obesity and newly diagnosed type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetes/metabolism research and reviews. 2010;26(2):128-32. doi: 10.1002/dmrr.1066.
34. Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC, et al. Genome-wide association study for earlyonset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nat Genet. 2009;41(2):157-9. doi: 10.1038/ ng.301.
35. Rask-Andersen M, Jacobsson J, Moschonis G, et al. The MAP2K5-linked SNP rs2241423 is associated with BMI and obesity in two cohorts of Swedish and Greek children. BMC medical genetics. 2012;13(1):36. doi: 10.1186/1471-2350-13-36.
36. Badheka AO, Rathod A, Kizilbash MA, et al. Influence of Obesity on Outcomes in Atrial Fibrillation: Yet Another Obesity Paradox. The American Journal of Medicine. 2010;123(7):646-51. doi: 10.1016/j. amjmed.2009.11.026.
37. Tseng C-H. Obesity paradox: Differential effects on cancer and noncancer mortality in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2013;226(1):186-92. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.09.004.
38. Самородская ИВ. Новая парадигма ожирения. Проблемы эндокринологии. 2014;60 (5):43-8. doi: 10.14341/probl201460543-48.
39. Gonzalez MC, Pastore CA, Orlandi SP, Heymsfield SB. Obesity paradox in cancer: new insights provided by body composition1-3. Am J Clin Nutr. 2014;99:999-1005. https://academic.oup.com/ajcn/article-abstract/99/5/999/4577520.
40. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. 2008;9:629-35. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70153-0.
41. Johnson AR, Milner JJ, Makowski L. The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunol Rev. 2012;249:218-49. doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01151.x.
42. Pérez-Hernandes A, Catalan V, Gomez-Ambrosi J et al. Mechanisms linking excess adiposity and carcinogenesis promotion. Fontiers in Endocrinology. 2014;5:65. doi: 10.3389/fendo.2014.00065.
43. Шапошников АВ. Колоректальный рак. Канцерогенез и онкопревенция: пособие для врачей. М.: Форте принт. 2015;160.
44. Berger NA. Obesity and cancer pathogenesis. Ann NY Acad Sci 2014;1311(1):57-76. doi: 10.1111/ nyas.12416.
45. Crujeiras AB, Diaz-Lagares A, Carreira MC, et al. Oxidative stress associated to dysfunctional adipose tissue: a potential link between obesity, type 2 diabetes mellitus and breast cancer. Free Radical researche. 2013;47(4):243-56. doi: 10.3109/10715762.2013.772604. Epub 2013 Feb 26.
46. Hosono S, Matsuo K, Hirose K, et al. Weight gain during adulthood and body weight at age 20 are associated with the risk of endometrial cancer in Japanese women. J Epidemiol. 2011;21(6):466-73. doi: 10.2188/jea. JE20110020.
47. Pollak M. The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia: an update. Nat Rev Cancer. 2012;12:159-69. doi: 10.1038/nrc3215.
48. Станоевич У, Дехисси Е, Чхиквадзе В. Колоректальный рак при ожирении: патогенетические аспекты. Врач. 2012;8:23-6.
49. Murphy N, Strickler HD, Stanczyk FZ, et al. A Prospective Evaluation of Endogenous Sex Hormone Levels and Colorectal Cancer Risk in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst. 2015;107(10);1-10.
50. Ortega LS, Bradbury KE, Cross AJ, et al. A prospective investigation of body size, body fat composition and colorectal cancer risk in the UK biobank. ScientificREPORtS. 2017;7:17807. doi: 10.1038/s41598-017-17997-5.
REFERENSES
1. Kushi LH, Doyle C, McCullough M, et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin. 2012;62(1):30-67. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0258.
2. Pendyala S, Neff LM, Suarez-Farinas M, Hol PR. Diet-induced weight loss reduces colorectal inflammation: implications for colorectal carcinogenesis. Am J Clin Nutr. 2011;93:234-42. doi: 10.3945/ajcn.110.002683.
3. Dedov II, Malnichenko GA, Butrova SA. Adipose tissue as an endocrine organ. Ozhirenie I metabolism. 2006:1;6-13. (In Russ).
4. Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. The role of physical activity in cancer prevention, treatment, recovery, and survivorship. Oncology. 2013;27(6):1-10.
5. Lynch BM, Neilson HK, Friedenreich CM. Physical activity and breast cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2011;186:13-42. doi: 10.1007/978-3-642-04231-7_2.
6. Behrens G, Leitzmann MF. The association between physical activity and renal cancer: systematic review and meta-analysis. Brit J Cancer. 2013;108:798-811. doi: 10.1038/bjc.2013.37.
7. Pham NM, Mizoue T, Tanaka K, et al. Physical activity and colorectal cancer risk: an evaluation based on a systematic review of epidemiologic evidence among the Japanese population. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(1):2-13. doi: org/10.1111/j.1349-7006.2006.00282.x.
8. Wolin KY, Yan Y, Colditz GA. Physical activity and risk of colon adenoma: a meta-analysis. Brit J Cancer. 2011;104:882-5. doi: 10.1038/sj.bjc.6606045.
9. Bykov AT, SHaposhnikov AV, Malyarenko TN. Obesity as a risk factor for cancer. (In Russ). https:// medmag.bsmu.by/category56/3d96fd5c96a52403d7f879 68d00c8bae/
10. Dabrowski M, Szymanska-Garbacz, Miszczyszyn Z, et al. Differences in risk factors of malignancy between men and women with type 2 diabetes: A retrospective case-control study. Oncotarget. 2017;8(40):66940-50. doi: 10.18632/oncotarget.17716.
11. Maida A, Lamont BJ, Cao X, Drucker DJ. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339-49. doi: 10.1007/s00125-010-1937-z.
12. Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia.2006;49:434-41.
13. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:1167-74. doi: 10.1172/JCI13505.
14. Batandier C, Guigas B, Detaille D, et al. The ROS production induced by a reverse-electron flux at respiratory-chain complex 1 is hampered by metformin. J Bioenerg Biomembr. 2006;38:33-42.
15. Algra AM, Rothwell PM. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials. Lancet Oncol. 2012;13(5):518-27. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70112-2.
16. Chan AT, Lippman SM. Aspirin and colorectal cancer prevention in Lynch syndrome. Lancet 2011;378(9809):2051-2. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61216-6. Epub 2011 Oct 27.
17. Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010;376(9754):1741-50. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61543-7.
18. Sainz N, Gonzalez-Navato CS, Martinez JA, Moreno-Aliaga MJ. Leptin signaling as a therapeutic target of obesity. Exp Opinion on Therap Target. 2015;19(7):893-909. doi: 10.1517/14728222.2015.1018824.
19. Li H, Zhu F, Boardman LA, et al. Aspirin Prevents Colorectal Cancer by Normalizing EGFR Expression. EBioMedicine. 2015;2:447-55.
20. Pai R, Soreghan B, Szabo IL, et al. Prostaglandin E2 transactivates EGF receptor: a novel mechanism for promoting colon cancer growth and gastrointestinal hypertrophy. Nat Med. 2002;8(3):289-93.
21. Oganova AG, Ermolin SN, Vukolova ZP, Suhanova MV. Acupuncture and unloading-diet therapy for alimentary and hypothyroid obesity. Voenno-medicinskij zhurnal. 1998;10:81-2. (In Russ).
22. Savel'eva LV. Modern approaches to the treatment of obesity. Vrach. 2003;12:12-4. (In Russ).
23. Kochetova OV, Ahmadishina LZ, Korytina GF, et al. Analysis of the role of polymorphic gene variants. Ozhirenie i metabolism. 2017;14(2):33-40. (In Russ).
24. De Pergola G., Silvestris F. Obesity as a major risk factor for cancer. J Obesity. 2013;11. ID 291546.
25. Sundaram S, Johnson AR, Makowski L. Obesity, metabolism and microenvironment: links to cancer. J Carcinogenesis. 2013;12(19):16. doi: 10.4103/14773163.119606.
26. Seidell J, Flegal K. Assessing obesity: classification and epidemiology. Br Med Bull. 1997;53:238-52.
27. Dzhonson R, Ehndryus P. Obesity gene. V mire nauki. 2016;08/09;112-9. (In Russ).
28. Fall T, Ingelsson E. Genome-wide association studies of obesity and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):740-57. doi: 10.1016/j. mce.2012.08.018.
29. Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature genetics. 2009;41(1):25-34. doi: 10.1038/ng.287.
30. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nature genetics. 2010;42(2):105-16. doi: 10.1038/ ng.520. Epub 2010 Jan 17.
31. Serria MS, Ikeda H, Omoteyama K, et al. Regulation and differential expression of the c-maf gene in differentiating cultured cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003;310(2):318-26. doi: 10.1016/j. bbrc.2003.08.144.
32. Tsuchiya M, Taniguchi S, Yasuda K, et al. Potential roles of large mafs in cell lineages and developing pancreas. Pancreas. 2006;32(4):408-16. doi: 10.1097/01. mpa.0000220867.64787.99.
33. Li X, Song F, Jiang H, et al. A genetic variation in the fat mass and obesity associated gene is associated with obesity and newly diagnosed type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetes/metabolism research and reviews. 2010;26(2):128-32. doi: 10.1002/dmrr.1066.
34. Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC, et al. Genome-wide association study for earlyonset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nat Genet. 2009;41(2).157-9. doi: 10.1038/ ng.301.
35. Rask-Andersen M, Jacobsson J, Moschonis G, et al. The MAP2K5-linked SNP rs2241423 is associated with BMI and obesity in two cohorts of Swedish and Greek children. BMC medical genetics. 2012;13(1):36. doi: 10.1186/1471-2350-13-36.
36. Badheka AO, Rathod A, Kizilbash MA, et al. Influence of Obesity on Outcomes in Atrial Fibrillation: Yet Another Obesity Paradox. The American Journal of Medicine. 2010;123(7):646-51. doi: 10.1016/j. amjmed.2009.11.026.
37. Tseng C-H. Obesity paradox: Differential effects on cancer and noncancer mortality in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2013;226(1):186-92. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.09.004.
38. Samorodskay IV. New Paradigm of Obesity. Problemy ehndokrinologii. 2014;60(5):43-8. (In Russ).
39. Gonzalez MC, Pastore CA, Orlandi SP, Heymsfield SB. Obesity paradox in cancer: new insights provided by body composition1-3. Am J Clin Nutr. 2014;99:999-1005. https://academic.oup.com/ajcn/article-abstract/99/5/999/4577520.
40. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. 2008;9:629-35. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70153-0.
41. Johnson AR, Milner JJ, Makowski L. The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunol Rev. 2012;249:218-49. doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01151.x.
42. Pérez-Hernandes A, Catalan V, Gomez-Ambrosi J, et al. Mechanisms linking excess adiposity and carcinogenesis promotion. Fontiers in Endocrinology. 2014;5:65. doi: 10.3389/fendo.2014.00065.
43. Shaposhnikov AV. Colorectal cancer. Carcinogenesis and oncoprevention: a manual for doctors. M.: Forte print, 2015;160. (In Russ).
44. Berger NA. Obesity and cancer pathogenesis. Ann NY Acad. Sci. 2014;1311(1):57-76. doi: 10.1111/ nyas.12416.
45. Crujeiras AB, Diaz-Lagares A, Carreira MC, et al. Oxidative stress associated to dysfunctional adipose tissue: a potential link between obesity, type 2 diabetes mellitus and breast cancer. Free Radical researche. 2013;47(4):243-56. doi: 10.3109/10715762.2013.772604. Epub 2013 Feb 26.
46. Hosono S, Matsuo K, Hirose K, et al. Weight gain during adulthood and body weight at age 20 are associated with the risk of endometrial cancer in Japanese women. J Epidemiol. 2011;21(6):466-73. doi: 10.2188/jea. JE20110020.
47. Pollak M. The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia: an update. Nat Rev Cancer. 2012;12:159-69. doi: 10.1038/nrc3215.
48. Staenovich U, Dehessi E, Chhikvadze V. Colorectal cancer in obesity: pathogenetic aspects. Vrach. 2012;8:23-6. (In Russ).
49. Murphy N, Strickler HD, Stanczyk FZ, et al. A Prospective Evaluation of Endogenous Sex Hormone Levels and Colorectal Cancer Risk in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst. 2015;107(10);1-10.
50. Ortega LS, Bradbury KE, Cross AJ, et al. A prospective investigation of body size, body fat composition and colorectal cancer risk in the UK biobank. ScientificREPORtS. 2017;7:17807. doi: 10.1038/s41598-017-17997-5.
