Предикторы смертельного исхода у коморбидных пациентов с тромботическими осложнениями: одноцентровое ретроспективное кросс-секционное исследование

Иванников Александр Александрович; Казанцева Евгения Вадимовна; Демьянов Артём Михайлович; Каниболоцкий Александр Алексеевич; Алиджанова Хафиза Гафуровна; Васильченко Мария Кирилловна; Петриков Сергей Сергеевич

Научная статья

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-4-592-600

Предикторы смертельного исхода у коморбидных пациентов с тромботическими осложнениями: одноцентровое ретроспективное кросс-секционное исследование

АА. Иванников *, Е.В. Казанцева, А.М. Демьянов, АА. Каниболоцкий, Х.Г. Алиджанова, М.К. Васильченко, С.С. Петриков

Учебный центр

ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Н Контактная информация: Иванников Александр Александрович, преподаватель учебного центра, ГБУЗ «НИИ СП им. Н. В. Склифосовского ДЗМ». Email: ivannikov_a95@mail.ru

ВВЕДЕНИЕ Несмотря на достигнутые в современной медицине успехи в лечении тромбозов различного ге-

неза, прогноз тромботических осложнений у коморбидных пациентов остается крайне неблагоприятным. На текущий момент имеется потребность в смещении фокуса, направленного на лечение тромботических осложнений, в сторону профилактики тромбозов, а также способности к прогнозированию развития осложнений и, самое главное, смертельного исхода (СИ). В связи с этим резко возрастает потребность в разработке относительно недорогих, но эффективных методов, направленных на выявление рисков развития неблагоприятных исходов.

ЦЕЛЬ Определить клинико-лабораторные предикторы СИ у коморбидных пациентов с тромботически-

ми осложнениями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ В ретроспективное кросс-секционное исследование включены 288 пациентов, госпитализиро-

ванных в ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» в 2021 году. Минимальный возраст составил 21 год, максимальный - 96 лет, медиана 68 (59,0; 76,5) лет; мужчин было 164 (56,9%), женщин - 124 (43,1%). В I группу вошли 219 (76,04%) пациентов с тромботическими осложнениями; во II группу - 69 (23,95%) пациентов с СИ. Распределение тромботических осложнений выглядело следующим образом: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) диагностирована у 32 (11,11%) пациентов, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST - у 42 (14,58%), артериальный тромбоз - у 109 (37,84%), венозный тромбоз - у 66 (22,91%), тромбофлебит - у 30 (10,41%) и системная тромбоэмболия - у 7 (3,12%).

РЕЗУЛЬТАТЫ Проведен анализ результатов исследований, и было установлено, что снижение расчетной ско-

рости клубочковой фильтрации до уровня, соответствующего хронической болезни почек С3 и ниже (площадь под ROC-кривой (AUC) - 0,881, чувствительность - 86,92%, специфичность -85,71%), снижение концентрации гемоглобина до менее чем 120 г/л (AUC - 0,690, чувствительность - 77,21%, специфичность - 55,1%), а также гипоальбуминемия (AUC - 0,905, чувствительность - 78,89%, специфичность - 91,18%) статистически значимо повышали вероятность СИ в 19 (ОШ 19,276; 95% ДИ [7,792-47,687]; p<0,001), 4 (ОШ 4,158; 95% ДИ [2,177-7,939]; p<0,001) и 30 (ОШ 30,000; 95% ДИ [9,933-90,610]; p<0,001) раз соответственно. Однофакторная модель логистической регрессии установила, что независимый вклад в прогнозирование СИ вносили такие заболевания, как: ишемическая болезнь сердца (ОШ 8,6; 95% ДИ [2,6-28,466]; p<0,001), хроническая сердечная недостаточность (ОШ 13,714; 95% ДИ [4,784-39,313]; p<0,001), фибрилляция предсердий (ОШ 3,455; 95% ДИ [1,830-6,525]; p<0,001), сахарный диабет II типа (ОШ 2,5; 95% ДИ [1,286-4,858]; p=0,007), постинфарктный кардиосклероз (ОШ 3,734; 95% ДИ [1,9537,142]; p<0,001), перенесенное острое нарушение мозгового кровоснабжения (ОШ 3,319; 95% ДИ [1,519-6,490]; p=0,002). В ходе проводимого исследования было рассчитано отношение уровня плазменного альбумина к уровню в ней креатинина (sACR). С помощью ROC-анализа установлена пороговая точка отсечения sACR=0,33 г/мкмоль, при которой прогнозировался СИ. AUC для sACR составила 0,920, чувствительность метода - 84,3%, специфичность - 85,29%. Было установлено, что при значении sACR менее 0,33 г/мкмоль вероятность развития СИ повышается в 26 раз (ОШ 26,3806; 95% ДИ [9,45-73,57]; p<0,001).

ВЫВОД Определение показателя sACR может использоваться для стратификации прогноза смертельного

исхода у коморбидных пациентов с тромботическими осложнениями.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, тромботические осложнения, предикторы смертельного ис-

хода, прогноз

LM

Ссылка для цитирования Иванников А.А., Казанцева Е.В., Демьянов А.М., Каниболоцкий А.А., Алиджанова Х.Г., Василь-

ченко М.К. и др. Предикторы смертельного исхода у коморбидных пациентов с тромботичес-кими осложнениями: одноцентровое ретроспективное кросс-секционное исследование. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2023;12(4):592-600. https://doi. org/10.23934/2223-9022-2023-12-4-592-600

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АГ — артериальная гипертензия

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

БАК — биохимический анализ крови

ДИ — доверительный интервал

ЗПА — заболевание периферических артерий

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ОАК — общий анализ крови

ОКС — острый коронарный синдром ОКСп5Т — острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОПП — острое почечное повреждение

ОР — отношение рисков

ОШ — отношение шансов

ОЯ — ожидаемые явления

РС — риск смерти

рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации

СД — сахарный диабет

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистая коморбидность (ССК) остается одной из актуальных проблем современной кардиологии. Частота встречаемости коморбидной патологии увеличивается с возрастом, достигая 85% у пациентов старшей возрастной группы [1]. Высокая частота встречаемости объясняется общностью патогенетических механизмов ССК, которая включает в себя эндотели-альную дисфункцию (ЭД), гиперцитокинемию с развитием хронического вялотекущего воспаления (ХВВ) и усиление процессов перекисного окисления липи-дов [2-4]. Коморбидность негативно сказывается на прогнозе исхода заболеваний. А.Ф. Вербовой и соавт. (2017) сообщали, что у пациентов с двумя и более заболеваниями прогрессивно увеличивается трехлетняя летальность, достигая 82% [5]. Вышеперечисленные процессы приводят к повреждению внутренней стенки сосудов, предрасполагая к ускорению процесса развития атеросклероза, с тромботическими осложнениями в бассейнах артериального и венозного русла. К наиболее часто встречающимся проявлениям тромбо-тических осложнений в клинике относят острый коронарный синдром (ОКС), заболевание периферических артерий (ЗПА) и тромбоз глубоких вен. Примечательно, что данные состояния могут приводить к развитию еще более грозных осложнений — инфаркту миокарда (ИМ) и головного мозга, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), аневризме аорты и периферических артерий, критической ишемии нижних конечностей и смертельному исходу (СИ). L. Sin et. al. (2016) провели исследование, где была показана характерная ассоциация между тромботическими осложнениями в артериальном русле и риском смерти (РС). В исследование были включены 1018 пациентов со стабильной ише-мической болезнью сердца (ИБС). В течение периода наблюдения, составившего 7,2 года, у 4,9% пациентов

СИ — смертельный исход

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССК — сердечно-сосудистая коморбидность

ССС — сердечно-сосудистые события

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ФП — фибрилляция предсердий

ФР — фактор риска

ХВВ — хроническое вялотекущее воспаление

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЭД — эндотелиальная дисфункция

Аис — площадь под ДОС-кривой

НЬ — гемоглобин

Ш — гематокрит

ЯБС — эритроциты

sACR — отношение уровня сывороточного альбумина к

уровню креатинина в крови иАСД —соотношение уровня альбумина к уровню креатинина

в моче ДБС — эритроциты ШБС — лейкоциты

развилось симптоматическое ЗПА. Летальность в группе симптоматических ЗПА составила 19% против 5% в группе, где не наблюдалось данной патологии (р<0,001, статистически значимо). Также в группе пациентов с развившимися симптоматическими ЗПА был выявлен повышенный риск повторных сердечно-сосудистых событий (ССС): инсульт, транзиторная ишемическая атака, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), ИМ. Более того, после поправки на традиционные факторы риска (ФР) симптоматических ЗПА, сохранялась ассоциация с 70% статистически значимым повышенным риском повторных ССС (скорректированное отношение рисков (ОР) 1,7; 95% доверительный интервал (95% ДИ) [1,0-2,9]; р=0,04) и повышенный на 80% РС (скорректированное ОР 1,8; 95% ДИ [1,2-2,7]; р=0,0069). Факторы, вовлеченные в данные ассоциации, включали в себя воспаление, неадекватный контроль гликемии и тяжесть сопутствующей сердечной патологии [6]. Последствия венозной тромбоэмболии также могут носить фатальный характер. В зависимости от степени эмболизации легочных артерий и сопутствующей дисфункции правых отделов сердца, уровень летальности от ТЭЛА может варьировать от 1% до 50%, даже при проведении адекватной антикоа-гулянтной терапии [7].

Несмотря на текущие успехи в лечении тромбозов различного генеза, прогноз тромботических осложнений у пациентов остается крайне неблагоприятным. Понимание данной проблемы наводит на мысли о том, что на текущий момент имеется потребность в смещении фокуса, направленного на лечение тромботичес-ких осложнений в сторону профилактики тромбозов, а также способности к прогнозированию развития осложнений и, самое главное, СИ. В связи с этим резко возрастает потребность в разработке относительно

недорогих, но эффективных методов, направленных на выявление рисков развития неблагоприятных исходов.

цель исследования: определение клинико-лабо-раторных предикторов СИ у коморбидных пациентов с тромботическими осложнениями.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В ретроспективное кросс-секционное исследование включены 288 пациентов, госпитализированных в ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» в 2021 году. Из них I группу составили 219 (75,62%) пациентов с благоприятным исходом тромботических осложнений; II группу — 69 (24,38%) умерших пациентов. Минимальный возраст составил 21 год, максимальный — 96 лет, медиана возраста — 68 (59,0; 76,5) лет; мужчин — 164 (56,9%), женщин — 124 (43,1%).

Данные из историй болезней пациентов получены с помощью Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС). Дальнейшая агрегация данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2019.

Критерии включения:

— возраст старше 18 лет;

— наличие тромботических осложнений как показания к госпитализации.

Критерии невключения:

— возраст младше 18 лет.

Критерии исключения:

— отсутствие указания на наличие тромботических осложнений в истории болезни;

— неполнота клинико-лабораторных данных;

— указание на онкологическое заболевание в истории болезни.

Распределение тромботических осложнений выглядело следующим образом: ТЭЛА диагностирована у 32 (11,3%) пациентов, ОКС с подъемом сегмента ST (ОКС^Х) — у 42 (14,84%), артериальный тромбоз — у 109 (38,51%), венозный тромбоз — у 61 (21,55%), тромбофлебит — у 30 (10,6%), а системная тромбоэмболия — у 9 (3,6%).

При поступлении всем пациентам выполнено общеклиническое обследование, включавшее в себя сбор жалоб и анамнеза и осмотр пациента; исследование общего (ОАК) и биохимического анализов крови (БАК). В ОАК и БАК оценивались основные лабораторные параметры, такие как уровень гемоглобина (Hb), эритроцитов (RBC), гематокрита (Ht), абсолютные и относительные числа нейтрофилов и лимфоцитов, общего белка, альбумина, общего билирубина, аспар-татаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансфе-разы (АЛТ), креатинина, лактатдегидрогеназы и мочевины. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) определялась по формуле CKD-EPI. Изучены и проанализированы протоколы патологоанатомичес-ких вскрытий.

Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы jamovi версии 2.2.5 для операционной системы macOS Monterey. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (01; 03)). Номинативные переменные представлены в виде абсолютного числа и их процентного соотношения (n (%)). Для сравнения количественных переменных использован ^-критерий Манна-Уитни. Номинативные показатели сравнива-

лись в зависимости от рассчитанной частоты ожидаемых явлений (ОЯ). При ОЯ менее 5 использовался точный критерий Фишера, при ОЯ от 6 до 9 применен критерий х2 Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность, при ОЯ более 10 использован критерий X2 Пирсона. Для определения предикторов неблагоприятного исхода использованы однофакторная и многофакторная модели биноминальной логистической регрессии с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Для определения точек отсечения количественных переменных применен ROC-анализ с указанием площади под ROC-кривой (AUC) и показателей чувствительности и специфичности. Уровень статистической значимости составил 5%, различия признавались статистически значимыми при p менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наиболее частыми заболеваниями у пациентов в обеих группах являлись артериальная гипертензия (АГ), ИБС, ХСН, а также хроническая болезнь почек (ХБП). ХБП 4-5-й стадии в группах соответственно имела место у 6 (2,7%) и 16 (28,1%) пациентов (р<0,001, статистически значимо). Вторая (II) группа характеризовалась более выраженной частотой встречаемости коморбидной патологии (табл. 1).

Наиболее частыми причинами смерти являлись: ТЭЛА — 8 (14%), острая левожелудочковая недостаточность — 16 (28%), острое почечное повреждение (ОПП) — 5 (8,8%) больных. Как видно из табл. 2, во II группе статистически значимо чаще встречались ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпЯТ) и системная тромбоэмболия.

Первая (I) группа характеризовалась снижением концентрации гемоглобина (Hb), характерного для анемических состояний, однако количество эритроцитов (RBC), несмотря на межгрупповую статистически значимую разницу, оставалось в пределах референтных значений. Также для группы умерших был характерен нейтрофильный лейкоцитоз. Количество тромбоцитов у пациентов I и II группы статистически

Таблица 1

Распределение коморбидной патологии у пациентов в исследуемых группах

Table 1

Distribution of comorbid pathology in patients in the study groups

Диагноз I группа (n=219, 75,62/) II группа (n=69, 24,38/) p

АГ n (%) 196 (89,49/) 53 (76,81/) <0,001*

ИБС, n (%) 151 (68,95/) 52 (75,36/) <0,309

ХСН, n (%) 105 (47,94/) 48 (69,56/) <0,001*

ФП, n (%) 37 (16,89/) 23 (33,33/) 0,003*

СД 2-го типа, n (%) 36 (16,43/) 18 (26,08/) 0,073

Постинфарктный кардиосклероз, n (%) 34 (15,52/) 24 (34,78/) <0,001*

ОНМК в анамнезе, n (%) 23 (10,50/) 16 (23,18/) 0,001*

ХБП (С3-С5), n (%) 58 (26,48/) 43 (62,31/) <0,001*

Примечания: * - статистически значимые различия. АГ - артериальная гипертен-зия; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения; СД - сахарный диабет; ФП - фибрилляция предсердий; ХБП -хроническая болезнь почек; ХСН - хроническая сердечная недостаточность Notes: * - statistically significant differences; АГ - arterial hypertension; ИБС -coronary heart disease; ОНМК - acute cerebrovascular accident; СД - diabetes mellitus; ФП - atrial fibrillation; ХБП - chronic kidney disease; ХСН - chronic heart failure

Таблица 2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Распределение характера тромботических осложнений

Table 2

Distribution of the nature of thrombotic complications

Таблица 3

Показатели общего анализа крови

Table 3

General blood test indicators

Характер группа II группа p Показатель I группа II группа p

тромботических (n=219, 75,62%) (n=69, 24,38%) (n=219, 75,62%) (n=69, 24,38%)

осложнении n % n % Гемоглобин, г/л 135 (120; 147) 117 (103; 132) <0,001*

ТЭЛА 22 10,04 10 14,49 0,306 Эритроциты, *1012 4,58 (4,2; 5,0) 3,96 (3,4; 4,6) <0,001*

ОКСп5Г 24 10,95 18 26,08 0,002* Гематокрит, % 41,2 (37,3; 44,0) 35,5 (32,1; 40,1) <0,001*

Артериальный 83 37,89 26 37,68 0,975 Лейкоциты, *109 7,1 (5,7; 8,7) 12,8 (10,1; 16,2) <0,001*

Нейтрофилы, % 65,0 (58,8; 75,2) 82,1 (76,3; 87,0) <0,001*

Венозный тромбоз 58 26,48 8 11,59 0,01* Нейтрофилы, абс. 4,6 (3,5; 7,1) 9,8 (5,9; 13,4) <0,001*

Тромбофлебит 28 12,78 2 2,89 0,019* Лимфоциты, % 23,0 (15,9; 30,1) 9,3 (6,1; 15,8) <0,001*

Системная тромбоэмболия 4 1,82 5 7,24 0,024* Лимфоциты, абс. 1,7 (1,2; 2,1) 1,2 (0,8; 1,9) 0,010*

Примечания: * - статистически значимые отличия. ТЭЛА - тромбоэмболия легоч- Тромбоциты, *1012 206 (164; 248) 211 (150; 260) 0,733

ной артерии; ОКСп5Г - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST Notes: * - statistically significant differences; ТЭЛА - pulmonary embolism; ОКС-nST - acute coronary syndrome with ST segment elevation

Примечание: * - статистически значимые различия Note: * - statistically significant differences

значимо не отличалось (р=0,733) и находилось в пределах референтных значений (табл. 3).

У пациентов II группы наблюдалась склонность к гипопротеинемии, гипоальбуминемии и повышению концентрации в крови печеночных трансаминаз (табл. 4). Вышеперечисленные состояния в совокупности с повышенной концентрацией в крови мочевины и креатинина дают основание предполагать нарушения в работе гепаторенальной системы. Повышение уровня в крови глюкозы вместе с наблюдаемым ней-трофильным лейкоцитозом, вероятно, характеризует наличие хронического вялотекущего воспаления.

ПРЕДИКТОРЫ СМЕРТЕЛЬНОГО ИСХОДА

С помощью однофакторной модели логистической регрессии было установлено, что независимый статистически значимый вклад в прогнозирование СИ вносили такие заболевания, как: ИБС (ОШ 8,6; 95% ДИ [2,6-28,45]; р<0,001), ХСН (ОШ 13,7; 95% ДИ [4,8-39,3]; р<0,001), ФП (ОШ 3,5; 95% ДИ [1,8-6,5]; р<0,001), СД II типа (ОШ 2,5; 95% ДИ [1,3-4,9]; р=0,007), постинфарктный кардиосклероз (ОШ 3,7; 95% ДИ [1,9-7,1], р<0,001), ОНМК в анамнезе (ОШ 3,3; 95% ДИ [1,5-6,5], р=0,002) (табл. 5).

Снижение рСКФ до уровня, соответствующего ХБП стадии 3 и ниже (АиС — 0,881, чувствительность — 86,92%, специфичность — 85,71%), снижение концентрации НЬ до менее чем 120 г/л (АиС — 0,690, чувствительность — 77,21%, специфичность — 55,1%), а также гипоальбуминемия (АиС — 0,905, чувствительность — 78,89%, специфичность — 91,18%) (рис. 1) повышали вероятность СИ в 19 (ОШ 19,3; 95% ДИ [7,8-47,7]; р<0,001), 4 (ОШ 4,2; 95% ДИ [2,2-7,9]; р<0,001) и 30 (ОШ 30,0; 95% ДИ [9,9-90,6]; р<0,001) раз соответственно.

ОТНОШЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА К КРЕАТИНИНУ МСЯ)

Во II группе показатель вАСД был статистически значимо ниже по сравнению с I группой (табл. 6, рис. 2).

С помощью ДОС-анализа (рис. 3) установлено пороговое значение хАСД=0,33 г/мкмоль, при котором прогнозировался СИ. АиС для вАСД составила 0,920, чувствительность метода — 84,3%, специфичность — 85,29%.

Таблица 4

Показатели биохимического анализа крови у пациентов исследуемых групп

Table 4

Biochemical blood test indicators in patients of the study groups

Показатель I группа (n=219, 75,62%) II группа (n=69, 24,38%) p

Общий белок, г/л 70,0 (65,2; 74,9) 62,8 (55,9; 67,0) <0,001*

Альбумин, г/л 38,2 (35,9; 40,5) 29,6 (23,9; 32,7) <0,001*

Аспартатаминотрансфераза, Ед/л 24,5 (18,7; 34,5) 90,7 (42; 208) <0,001*

Аланинаминотрансфераза, Ед/л 27,0 (17,5; 40,0) 47,0 (28,9; 91,2) <0,001*

Мочевина, ммоль/л 6 (4,7; 7,6) 11 (7,5; 17,6) <0,001*

Билирубин общий, мкмоль/л 9,9 (7,4; 13,9) 15,4 (9,5; 19,6) <0,001*

Билирубин связанный, мкмоль/л 2,5 (1,9; 3,9) 6,19 (3,9; 11,5) <0,001*

Билирубин свободный, мкмоль/л 6,60 (4,8; 10,3) 7,35 (5,3; 11,8) 0,385

Глюкоза, ммоль/л 5,64 (4,9; 6,6) 7,82 (5,9; 11,0) <0,001*

Креатинин, мкмоль/л 88,9 (77,9; 104) 136 (109; 193) <0,001*

Примечание: * - статистически Note: * - statistically significant

значимые различия differences

Таблица 5

Однофакторная модель логистической регрессии определения вероятности смертельного исхода

Table 5

Univariate logistic regression model for determining the probability of death

Фактор риска ОШ 95% ДИ p

Ишемическая болезнь сердца 8,6 2,6- 28,5 <0,001*

Хроническая сердечная недостаточность 13,7 4,8- 39,3 <0,001*

Фибрилляция предсердий 3,5 1,8 -6,5 <0,001*

Сахарный диабет II типа 2,5 1,3 -4,9 0,007*

Постинфарктный кардиосклероз 3,7 1,9 -7,1 0,001*

Перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения 3,3 1,5 -6,5 0,002*

Расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин/1,73 м2 19,3 7,8- ■47,7 <0,001*

Гемоглобин менее 120 г/л 4,1 2,2 -7,9 <0,001*

Гипоальбуминемия (содержание альбумина менее 35 г/л) 30,0 9,9- 90,6 <0,001*

t о

| 50 t

~Tf

ГУ

is

f

■ Содержание альбумина

Расчетная скорость клубочковой фильтрации

-100 -75 -50 -25

1 - Специфичность

Рис. 1. ROC-анализ для расчетной скорости клубочковой фильтрации, содержания в крови альбумина и гемоглобина Fig. 1. ROC analysis for estimated glomerular filtration rate, blood albumin and hemoglobin levels

При построении модели однофакторной логистической регрессии установлено, что при значении sACR менее 0,33 г/мкмоль вероятность развития СИ повышается в 26 раз (ОШ 26,3806; 95% ДИ [9,45-73,57]; p<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Как видно из результатов исследования крови, умершие пациенты на момент госпитализации имели показатели, выходящие за диапазон референсных значений, что позволяет выделить их в отдельную категорию пациентов, у которых ожидается неблагоприятный прогноз. Наблюдаемые изменения в показателях могут являться отражением наличия у таких пациентов более выраженных процессов воспаления, которые, тем не менее, носят вялотекущий характер, не проявляясь клинически. Связь между коморбидностью и хроническим воспалением известна давно. В англоязычной литературе используется термин "inflammaging", отражающий связь между старением, развитием заболеваний и наличием процессов воспалительного характера [8]. Стоит отметить, что, как и любой воспалительный процесс, inflammaging способствует усиленной выработке провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, дополнительно повреждают эндотелий [9], способствуя тромбообразованию [10]. Кроме того, про-воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF-a) и интерлейкины (IL) (IL-1, IL-8 и IL-6), могут изменять функцию тромбоцитов, в результате чего происходит повышение их реактивности [11].

Гипоальбуминемия. Повышение вероятности СИ при гипоальбуминемии, выявленное в нашем исследовании (ОШ 30,000; 95% ДИ [9,933-90,610]; p<0,001), неслучайно. Альбумин выполняет ряд важных физиологических функций, которые включают в себя поддержание онкотического давления, транспорт некоторых биологически активных веществ (жирные и желчные кислоты, холестерол, ионы металлов и лекарственных препаратов), а также нейтрализацию свободных радикалов [12]. Кроме того, ранее в исследованиях была доказана антиагрегантная способность альбумина [13]. В дополнение: альбумин транспортирует сфинго-зин-1-фосфат, который оказывает защитное действие на эндотелий, действует как поглотитель свободных

Таблица 6

Отношение содержания сывороточного альбумина к содержанию креатинина

Table 6

Serum content albumin to creatinine content ratio

Показатель I группа (n=219, 75,62%) II группа (n=69, 24,38%) p-value

sACR, г/мкмоль 0,438 [0,355; 0,498] 0,183 [0,141; 0,272] <0,001*

I II Группа

Рис. 2. Разница в значениях sACR между отобранными группами

Fig. 2. Difference in sACR values between the selected groups

тс но

I 50

i Í-

-50

1 - Специфичность

Рис. 3. ДОС-анализ для sACR Fig. 3. ROC analysis for sACR

радикалов, обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [14]. Гипоальбуминемия, определяемая при снижении уровня альбумина в плазме менее 35 г/л, ассоциирована с неблагоприятным послеоперационным исходом, и хотя данная взаимосвязь была известна давно, патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, до сих пор не ясны. Теоретически связь гипоальбуминемии с неблагоприятными исходами можно объяснить следующим. Во-первых, концентрация плазменного альбумина может служить маркером достаточного нутриционного статуса. Во-вторых, являясь транспортным и антиоксидан-тным белком, недостаток альбумина может отражать недостаточность вышеописанных свойств, тем самым влияя на прогноз неблагоприятного исхода. В-третьих, альбумин является противовоспалительным белком, таким образом, гипоальбуминемия способствует развитию усиленного воспалительного статуса, влияя на прогноз [12]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), воспаление и оксидативный стресс являются ключевыми процессами в развитии атеросклероза и множества других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

100

75

sACR, г/мкмоль

25

0

100

75

25

0

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

0

Исследованиями доказано, что низкий уровень плазменного альбумина ассоциирован с развитием ИБС, ХСН, ФП и венозной тромбоэмболией, независимо от таких ФР, как индекс массы тела, и наличие хронического воспаления. Гипоальбуминемия также является независимым прогностическим фактором при некоторых ССЗ, таких как хронический коронарный синдром, ХСН, врожденные пороки сердца, инфекционный эндокардит и инсульт, даже после поправки на «классические» ФР и прогностические маркеры [15]. В мета-анализе C.J. Wiedermann et al. (2010) было показано, что гипоальбуминемия является значимым предиктором острого почечного повреждения (ОПП) и смерти на фоне ОПП [16]. В обновленном обзоре C.J. Wiedermann et al. (2017), ссылаясь на данные рандомизированных контролируемых исследований, сделали вывод о том, что альбумин может обладать нефропротективными свойствами, следовательно, своевременный контроль и коррекция уровня альбумина потенциально могут предотвращать развитие ОПП [17]. В результатах другого мета-анализа, проведенного P. Hansrivijit et al. (2021), было показано, что каждое последующее снижение плазменного альбумина на 1 г/дл было ассоциировано с увеличением риска ОПП (ОШ 1,685; 95% ДИ [1,302-2,179]). Кроме того, анализ подгрупп показал, что возраст не менее 70 лет и исходный уровень сывороточного альбумина менее 3,2 г/дл были значительными ФР ОПП. Среди умерших пациентов с ОПП и гипоальбуминемией летальность была значительно выше (ОШ 1,183; 95% ДИ [1,085-1,288]) [18].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОЧКИ. ПОНЯТИЕ О КАРДИОРЕНАЛЬНОМ КОНТИНУУМЕ

В клинике хорошо известна динамическая взаимосвязь между сердцем и почками. Кардиоренальный синдром (КРС) был определен как совокупность заболеваний сердца и почек, при которых острая или хроническая дисфункция одного органа может вызвать острую или хроническую дисфункцию другого. В последние годы в связи с распространенностью ХБП в популяции во всем мире значительные исследовательские усилия были направлены на определение механизма ускоренного атеросклероза и других связанных с ним нарушений у этой группы пациентов. Традиционно признанные ФР, такие как АГ, гиперхолестеринемия, ожирение и гипергомоцистеинемия сами по себе не объясняют высокую частоту ССЗ у пациентов с ХБП. Поэтому подчеркивается, что здесь могут иметь значение нетрадиционные ФР, среди которых, помимо ЭД, имеют место кальцификация сосудов, увеличение преднагрузки, окислительный стресс и воспаление [19]. Изменения сердечно-сосудистой функции сказываются на показателях, отражающих функцию почек, таких как экскреция альбумина с мочой и клиренс креати-нина. В исследовании Prevention of Renal and Vascular endstage Disease (PREVEND) [20] было показано, что экскреция альбумина с мочой является предиктором смертельного исхода от всех причин в общей популяции. Двукратное увеличение концентрации альбумина в моче было ассоциировано с летальностью от ССЗ (ОР=1,29; 95% ДИ [1,18-1,40]) и смертью от всех причин (ОР=1,12; 95% ДИ [1,04-1,21]) [21]. В другом исследовании S. Liu et al. (2021) изучали ассоциацию между соотношением содержания альбумина к содержанию креатинина в моче (uACR) и рисками развития субклинического атеросклероза, ССС и смерти от всех при-

чин. Было выявлено, что у пациентов с альбуминурией отмечался 50% риск ССС (ОР=1,50; 95% ДИ [1,11-2,03]) и 87% РС от всех причин (ОР=1,87; 95% ДИ [l,24-2,8l]) во время наблюдения. При стратифицированном анализе связь более высокого uACR с риском ССС и смерти от всех причин была сильнее среди лиц с сопутствующим субклиническим атеросклерозом, наличием СД и большим количеством сердечно-сосудистых ФР соответственно. Авторы заключили, что уровень uACR был положительно связан с субклиническим атеросклерозом и предсказывал риск ССС и смерти от всех причин. Таким образом, авторы пришли к выводу о том, что оценка уровней uACR должна быть интегрирована в стратификацию риска и профилактику ССС и смертей от всех причин, особенно среди пациентов с ранее существовавшим субклиническим атеросклерозом и кардиометаболическими нарушениями [22]. K. Inoue et al. (2021) стремились исследовать связь между uACR в пределах нормы и сердечно-сосудистой смертностью или смертностью от всех причин. Это исследование включало репрезентативную на национальном уровне выборку из 31 413 взрослых американцев в возрасте старше 20 лет. Анализ проводился по возрасту, полу, расе и сопутствующим заболеваниям (например, АГ, СД II типа, другим ССЗ и хроническим заболеваниям почек). За средний период наблюдения, равный 7,6 года, было выявлено 2854 случая смерти от всех причин и 454 случая смерти от ССЗ. Более высокий uACR (больше 10 мг/г) был связан с повышенным риском смертности от всех причин (скорректированное ОР=1,29; 95% ДИ [1,22-1,37]) и смертности от ССЗ (скорректированное ОР=1,34; 95% ДИ [1,17-1,55]). Повышенный, даже в пределах нормы uACR был связан с более высоким РС от всех причин и ССЗ, включая участников без сопутствующих заболеваний. Приведенные в исследовании результаты свидетельствуют о важности раннего выявления альбуминурии и тщательной оценки uACR даже в пределах нормы для снижения РС [23].

Отношение содержания сывороточного альбумина к содержанию креатинина — sACR. В нашем исследовании мы оценили прогностическую значимость sACR для определения рисков СИ у пациентов с тромботическими осложнениями при коморбидной патологии. Пациенты, у которых наблюдались низкие значения sACR, статистически значимо ассоциировались с многократной вероятностью СИ (ОШ 26,3806; 95% ДИ [9,45-73,57]; р<0,001), более того, построенная нами предикторная модель характеризовалась хорошей прогностической значимостью (AUC для sACR составила 0,920, чувствительность метода — 84,3%, специфичность — 85,29%). Выявленная точка отсечения sACR менее 0,33 г/мкмоль, по-видимому, отражает серьезную дисфункцию в работе системы печени и почек, что негативно сказывается на прогнозе. Работ, посвященных прогностической значимости показателя отношения плазменного альбумина к креатинину, практически нет. H. Liu et al. (2020) провели исследование с включением 2250 пациентов с ИМ, среди которых 229 (10,2%) умерли в течение обозначенного периода наблюдения в 10,7 (7,2-14,6) месяца. Авторы показали, что по сравнению с пациентами с высокими значениями sACR у пациентов с низкими значениями регистрировались более высокие показатели смерти от всех причин, также они отмечали повышенную частоту неблагоприятных исходов. Регрессионный анализ Кокса показал, что пониженный уровень sACR являлся

независимым предиктором смерти от всех причин и смерти по «сердечным причинам». В итоге авторы заключили, что sACR может являться полезным биомаркером для идентификации пациентов с ИМ высокого риска в раннем периоде госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии [24].

ВЫВОДЫ

1. Сопутствующая коморбидная патология вносит значимый вклад в развитие смертельного исхода. Так, статистически значимый вклад в прогнозирование смертельного исхода вносили такие заболевания, как: ИБС (ОШ 8,6; 95% ДИ [2,6-28,45]; p<0,001), хроническая сердечная недостаточность (ОШ 13,7; 95% ДИ [4,8-39,3]; p<0,001), фибрилляция предсердий (ОШ 3,5; 95% ДИ [1,8-6,5]; p<0,001), сахарный диабет II типа (ОШ 2,5; 95% ДИ [1,3-4,9]; p=0,007), постинфарктный кардиосклероз (ОШ 3,7; 95% ДИ [1,9-7,1]; p<0,001), острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (ОШ 3,3; 95% ДИ [1,5-6,5]; p=0,002).

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. van den Akker M, Buntinx F, Knottnerus JA. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? A review of literature. Eur J General Pract. 1996;2(2):65-70. PMID: 11438407 https://doi.org/10.1016/ j.arr.2011.03.003

2. Triposkiadis F, Xanthopoulos A, Butler J. Cardiovascular aging and heart failure: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(6):804-813. PMID: 31395131 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.06.053

3. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-1695. PMID: 15843671 https://doi.org/10.1056/nejmra043430

4. Libby P, Ridker PM, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23):2129-2138. PMID: 19942084 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.09.009

5. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И. Медицина XXI века: в фокусе коморбидность. Университетская медицина Урала. 2017;3(2):27-31.

6. Grenon SM, Vittinghoff E, Owens CD, Conte MS, Whooley M, Cohen BE. Peripheral artery disease and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease: insights from the Heart and Soul Study. Vasc Med. 2013;18(4):176-184. PMID: 23835937 https://doi.org/ 10.1177/1358863X13493825

7. Giordano NJ, Jansson PS, Young MN, Hagan KA, Kabrhel C. Epidemiology, pathophysiology, stratification, and natural history of pulmonary embolism. Tech VascIntervRadiol. 2017;20(3):135-140. PMID: 29029707 https://doi.org/10.1053/j.tvir.2017.07.002

8. Zuo L, Prather ER, Stetskiv M, Garrison DE, Meade JR, Peace TI, et al. Inflammaging and oxidative stress in human diseases: from molecular mechanisms to novel treatments. Int JMol Sci. 2019;20(18):4472. PMID: 31510091 https://doi.org/10.3390/ijms20184472

9. Steyers CM 3rd, Miller FJ Jr. Endothelial dysfunction in chronic inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 2014;15(7):11324-11349. PMID: 24968272 https://doi.org/10.3390/ijms150711324

10. Sun HJ, Wu ZY, Nie XW, Bian JS. Role of endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the link between inflammation and hydrogen sulfide. Front Pharmacol. 2020;10:1568. PMID: 32038245 https://doi. org/ 10.3389/fphar.2019.01568 eCollection 2019.

11. Price J, Lord JM, Harrison P. Inflammaging and platelet hyperreactivity: a new therapeutic target? J Thromb Haemost. 2020;18(1):3-5. PMID: 31894663 https://doi.org/10.1111/jth.14670

12. Kim S, McClave SA, Martindale RG, Miller KR, Hurt RT. Hypoalbuminemia and clinical outcomes: what is the mechanism behind the relationship? Am Surg. 2017;83(11):1220-1227. PMID: 29183523 https://doi.org/10.1 177/000313481708301123

13. J0rgensen KA, Stoffersen E. On the inhibitory effect of albumin on platelet aggregation. Thromb Res. 1980;17(1-2):13-18. PMID: 6990546 https://doi.org/10.1016/0049-3848(80)90289-3

14. Aldecoa C, Llau JV, Nuvials X, Artigas A. Role of albumin in the preservation ofendothelial glycocalyx integrity and the microcirculation:

REFERENCES

1. .van den Akker M, Buntinx F, Knottnerus JA. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? A review of literature. Eur J General Pract. 1996;2(2):65-70. PMID: 11438407 https://doi.org/10.1016/ j.arr.2011.03.003

2. Определены пороговые значения лабораторных показателей, статистически значимо повышающие шансы смертельного исхода: расчетная скорость клу-бочковой фильтрации менее 50 мл/мин/1,73 м2 увеличивает шансы смертельного исхода в 19 раз (ОШ 19,3; 95% ДИ [7,8-47,7]; p<0,001), концентрация гемоглобина менее 120 г/л — в 4 раза (ОШ 4,1; 95% ДИ [2,2-7,9]; p<0,001), снижение концентрации альбумина менее 35 г/л — в 30 раз (ОШ 30; 95% ДИ [9,9-90,6]; p<0,001).

3. Выявлена предикторная значимость соотношения показателей содержания в крови альбумина к уровню креатинина в плазме крови в отношении развития смертельного исхода, а также определено ее пороговое значение. При значении соотношения показателей содержания альбумина к уровню креатинина менее 0,33 г/мкмоль шансы развития смертельного исхода увеличиваются в 26 раз (ОШ 26,3806; 95% ДИ [9,45-73,57]; p<0,001). Чувствительность метода составила 84,3%, специфичность — 85,29%, AUC — 0,920.

a review. Ann Intensive Care. 2020;10(1):85. PMID: 32572647 https://doi. org/10.1186/s13613-020-00697-1

15. Arques S. Human serum albumin in cardiovascular diseases. Eur J Intern Med. 2018;52:8-12. PMID: 29680174 https://doi.org/10.1016/ j.ejim.2018.04.014

16. Wiedermann CJ, Wiedermann W, Joannidis M. Hypoalbuminemia and acute kidney injury: a meta-analysis of observational clinical studies. Intensive Care Med. 2010;36(10):1657-1665. PMID: 20517593 https:// doi.org/10.1007/s00134-010-1928-z

17. Wiedermann CJ, Wiedermann W, Joannidis M. Causal relationship between hypoalbuminemia and acute kidney injury. World J Nephrol. 2017;6(4):176-187. PMID: 28729966 https://doi.org/10.5527/wjn. v6.i4.176

18. Hansrivijit P, Yarlagadda K, Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Ghahramani N. Hypoalbuminemia is associated with increased risk of acute kidney injury in hospitalized patients: A meta-analysis. J Crit Care. 2021;61:96-102. PMID: 33157311 https://doi.org/10.1016/ j.jcrc.2020.10.013

19. Podkowinska A, Formanowicz D. Chronic kidney disease as oxidative stress-and inflammatory-mediated cardiovascular disease. Antioxidants (Basel). 2020;9(8):752. PMID: 32823917 https://doi.org/10.3390/ antiox9080752

20. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van Veldhuisen DJ, et al.; Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106(14):1777-1782. PMID: 12356629 https://doi. org/10.1161/01.cir.0000031732.78052.81

21. Schmieder RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? J Hypertens Suppl. 2006;24(2):S31-35. PMID: 16601559https://doi.org/10.1097/01. hjh.0000220101.57896.cd

22. Liu S, Niu J, Wu S, Xin Z, Zhao Z, Xu M, et al. Urinary albumin-to-creatinine ratio levels are associated with subclinical atherosclerosis and predict CVD events and all-cause deaths: a prospective analysis. BMJ Open. 2021;11(3):e040890. PMID: 33658258 https://doi.org/10.1136/ bmjopen-2020-040890

23. Inoue K, Streja E, Tsujimoto T, Kobayashi H. Urinary albumin-to-creatinine ratio within normal range and all-cause or cardiovascular mortality among US adults enrolled in the NHANES during 19992015. Ann Epidemiol. 2021;55:15-23. PMID: 33338645 https://doi. org/10.1016/j.annepidem.2020.12.004

24. Liu H, Zhang J, Yu J, Li D, Jia Y, Cheng Y, et al. Prognostic value of serum albumin-to-creatinine ratio in patients with acute myocardial infarction: Results from the retrospective evaluation of acute chest pain study. Medicine (Baltimore). 2020;99(35):e22049. PMID: 32871964 https://doi.org/10.1097/MD.0000000000022049

2. Triposkiadis F, Xanthopoulos A, Butler J. Cardiovascular aging and heart failure: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(6):804-813. PMID: 31395131 https://doi.org/10.1016/joacc.2019.06.053

3. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-1695. PMID: 15843671 https://doi.org/10.1056/nejmra043430

4. Libby P, Ridker PM, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54(23):2129-2138. PMID: 19942084 https://doi.org/10.1016/joacc.2009.09.009

5. Verbovoy AF, Tsanava IA, Verbovaya NI. Meditsina XXI veka: v fokuse komorbidnost'. Universitetskaya meditsina Urala. 2017;3(2):27-31. (in Russ.)