CC BY
10© Коллектив авторов, 2013
Предикторы развития остеопенического синдрома при идиопатическом фиброзе легких
Е.А. КОЧЕТКОВА1, Л.Г. УГАЙ1, В.А. НЕВЗОРОВА1, Ж. МАССАРД2
'Владивостокский государственный медицинский университет; 2Университетская больница, Страсбург, Франция
Predictors of osteopenic syndrome in idiopathic pulmonary fibrosis
E.A. KOCHETKOVA1, L.G. UGAI1, V.A. NEVZOROVA1, J. MASSARD2 1Vladivostok State Medical University; 2University Hospital, Strasbourg, France
Резюме
Цель исследования. Оценка функционального состояния костной ткани у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ), ожидающих трансплантацию легких (ТЛ), и определение возможных предикторов снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в дотрансплантационном периоде при данной патологии.
Материалы и методы. Обследовали 39 больных ИФЛ, ожидающих ТЛ. Средний возраст пациентов составил 53,4±6,4 года. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (LII—IV) и шейке бедренной кости (ШБК) оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии. У всех пациентов исследовали функцию внешнего дыхания, диффузную способность легких (DLCO), проводили газометрию и пробу с 6-минутной ходьбой (П6-МХ).
Результаты. Остеопенический синдром (ОПС) зарегистрирован у 77% обследованных, из них у 28% имелся остеопороз (ОП). Нормальная МПКТ как в L , так и в ШБК выявлена только у 13% больных. Т-критерий в L имел прямую зависимость от индекса массы тела. Выявлены прямая корреляция между МПКТ в L и ШБК, форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), DLCO и насыщением артериальной крови кислородом (SaO2), а также обратная корреляция с парциальным напряжение углекислого газа (pCO2) в артериальной крови. Не найдено достоверной корреляции между расстоянием, пройденным П6-МХ, ОФВ,, pO2 и МПКТ как L , так и в ШБК. Нетравматические переломы различной локализации имелись у 6 (15%) пациентов.
Заключение. ОПС — частое системное проявление у пациентов с ИФЛ в дотрансплантационном периоде. Индекс массы тела, ФЖЕЛ, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом при физической нагрузке, DLCO можно рассматривать в качестве предикторов развития ОП, инициированного ИФЛ.
Ключевые слова: остеопороз, идиопатический фиброз легких, индекс массы тела, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (десатурация).
Aim. To evaluate the functional state of bone tissue in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), waiting for lung transplantation, and to determine possible predictors of lower bone mineral density (BMD) in this pathology in the pre-transplantation period.
Subjects and methods. Forty-nine IPF patients waiting for lung transplantation were examined. The patients' mean age was 53.4±6.4 years. BMD in the lumbar spine (L—L) and femoral neck (FN) was estimated using dual-energy X-ray absorptiometry. All the patients underwent external respiratory function test, pulmonary diffusing capacity (DLCO), gasometry, and 6-minute walk test (6'WT).
Results. Osteopenia was recorded in 77% of the examinees, of them 28% had osteoporosis (OP). Normal BMD in both L—L and FN was found only in 13% of the patients. The T score in L—L was directly related to body mass index. There was a direct correlation between BMD in L—L and FN, forced vital capacity (FVC), DLCO, and arterial blood oxygen saturation (SaO2) and an inverse correlation with arterial carbon dioxide partial pressure (pCO2). No significant correlation was found between the distance covered in 6'WT, FEV,, pO2, and BMD in both L—L and FN. Six (15%) subjects had atraumatic fractures at different sites. Conclusion. Osteopenia is a common systemic manifestation in patients with IPF in the pre-transplantation period. BMI, FVC, exercise desaturation, and DLCO may be considered as predictors for the development of OP initiated by IPF.
Key words: osteoporosis, idiopathic pulmonary fibrosis, body mass index, desaturation.
ГКС — глюкокортикостероиды ИКЧ — индекс курящего человека ИМТ — индекс массы тела ИФЛ — идиопатический фиброз легких КЖ — качество жизни
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
ОП — остеопороз
ОПС — остеопенический синдром
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
П6-МХ — проба с 6-минутной ходьбой
ПЗЛ — паренхиматозные заболевания легких
раО2, раСО2, — парциальное напряжение газов в артериальной крови
ТЛ — трансплантация легких
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ШБК — шейка бедренной кости DLCO — диффузионная способность легких SaO2 — насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом
ЗВ — стандартное отклонение
Традиционно большинство исследований посвящено ческой обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), эмфизе-проблеме остеопороза (ОП), ассоциированного с хрони- мой, муковисцидозом и бронхиальной астмой [1—4].
Вместе с тем большой интерес представляет изучение данной патологии у больных с другими хроническими прогрессирующими заболеваниями легких, такими как ин-терстициальные заболевания легких, легочная гипертен-зия. Интересные данные представили С. Caplan-Shaw и соавт., которые изучали развитие остеопенического синдрома (ОПС) при диффузных паренхиматозных заболеваниях легких (ПЗЛ) [5]. Так, у 13% больных имелся ОП в различных отделах скелета, у 57% — остеопения, и только у 1/3 пациентов минеральная плотность костной ткани (МПКТ) соответствовала норме. Большинство случаев ОП отмечено у лиц с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ). Вариант течения ИФЛ у конкретного пациента в момент постановки диагноза непредсказуем. У большинства больных наблюдается медленное постепенное про-грессирование на протяжении нескольких лет. Состояние некоторых пациентов остается стабильным, тогда как у других наблюдается быстрое прогрессирование. Тем не менее единственным методом лечения ИФЛ, сопровождающегося прогрессирующим изменением функциональных и физиологических показателей, остается трансплантация легких (ТЛ). В свою очередь ТЛ, повышающая как выживаемость пациентов, так и их качество жизни (КЖ), может провоцировать снижение МПКТ. Поэтому ОП и нетравматические переломы являются серьезными осложнениями в первый год после ТЛ, оказывающими негативное влияние на КЖ пациентов.
К сожалению, в литературе имеются только фрагментарные данные, свидетельствующие о состоянии костной ткани у больных ИФЛ в до- и посттрансплантационном периоде.
Цель настоящего исследования: оценить функциональное состояние костной ткани у пациентов с ИФЛ, ожидающих ТЛ, и определить возможные предикторы снижения МПКТ в дотрансплантационном периоде при данной патологии.
Материалы и методы
В популяционное исследование включили 39 больных ИФЛ, ожидающих ТЛ, средний возраст которых составил 53,4±6,4 года. Всего было 13 женщин, средний возраст 58,6,3+4,3 года (от 52 до 63 лет) и 26 мужчин, средний возраст 60,2+4,5 года (от 54 до 65 лет). Пациенты находились на обследовании в отделении пульмонологии университетской больницы Страсбурга с 2007 по 2011 г. При установлении диагноза использовали рекомендации Американского торакального общества и Европейского респираторного общества. Диагноз ИФЛ подтверждали результатами рентгенологического и/или гистологического исследования.
Сведения об авторах:
Кочеткова Евгения Анатольевна — д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней Владивостокского государственного медицинского университета; тел.: +7(423)231-5917; e-mail: zkochetkova@mail.ru
Невзорова Вера Афанасьевна—д.м.н., проф., проректор по научной работе, зав. каф. терапии ФПК и ППС с курсами функциональной и клинико-лабораторной диагностики Владивостокского государственного медицинского университета; тел.: +7(423)245-6367; e-mail: nevzorova@inbox.ru
Массард Жильбер — проф. Университетской больницы Страсбурга; e-mail: Gilbert.Massard@chru-strasbourg.fr
Контрольную группу составили 35 практически здоровых, некурящих добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с больными ИФЛ.
Критериями включения в исследование были подтвержденный тяжелый ИФЛ с прогрессирующим изменением функциональных показателей в период ремиссии (снижение диффузной способности легких менее 39% от должного и/или снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на 10% в течение 6 мес наблюдения, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, или десатурация, при физической нагрузке ниже 88%), а также получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись цереброваскулярные заболевания, клинически выраженные заболевания сердца (прежде всего ишемическая болезнь сердца — инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная ре-васкуляризация, хроническая сердечная недостаточность 11Б и III стадии, устойчивая форма мерцательной аритмии), сахарный диабет, онкологические заболевания, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, эндокринная патология; прием анти-резорбтивных препаратов до начала исследования, отказ пациента от участия в исследовании.
При расспросе больных ИФЛ обнаружено, что 22 (56%) страдают табакозависимостью, из них 12 являются «бывшими курильщиками». Индекс курящего человека (ИКЧ) в среднем составил 28,7+16,9 пачко-года. Длительно (больше 3 мес в году) принимали системные глюкокортикостероиды (ГКС) 24 (62%) пациента.
Все данные собирали в период от момента поступления пациента для первоначального исследования и до ТЛ. Сведения о переломах получены при опросе больных с учетом наследственности (в частности, наличие ОП и переломов у родственников) и на основании дополнительного рентгенологического исследования. Сбор информации, взятие крови, функциональное исследование проводили одновременно с денситометрическим измерением МПКТ.
Помимо общеклинического обследования у всех пациентов выполняли определение парциального напряжения газов в артериальной крови (раО2, раСО2), насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SaO2), диффузную способность легких (DLCO), исследовали функцию внешнего дыхания с помощью спирографии. Всем пациентам проводили пробу с 6-минутной ходьбой (П6-МХ) согласно стандартному протоколу. Расстояние, пройденное в течение 6 мин, измеряли в метрах и сравнивали с должным показателем.
Спирографию выполняли на спирографе Master Screen PFT («Jaeger GmbH», Германия). Газометрию артериальной крови проводили с помощью аппарата ABL 725 radiometer (Дания) в положении пациента сидя в условиях комнатного воздуха.
МПКТ оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии. Мы исследовали две зоны: поясничный отдел позвоночника (LII—IV) и недоминантную шейку левой бедренной кости (ШБК). Результаты исследования оценивали в рамах на квадратный сантиметр и в стандартных отклонениях (SD) (Г-критерий). Дефиниции ОПС проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ: Г-критерий (число SD от пиковой костной массы) в диапазоне от —1 до —2,5 SD расценивали как остеопения, при Г-критерии ниже —2,5 SD — как ОП. Нормальные показатели МПКТ соответствовали Г-критерию больше —1 SD.
Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводили по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м)
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Statistica 6. Применяли метод вариационной статистики с вычислением средних величин (М), стандартного отклонения (m). Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Для выявления связи между отдельными показателями применяли метод корреляци-
Контактная информация:
Угай Людмила Григорьевна — к.м.н., асс. каф. пропедевтики внутренних болезней Владивостокского государственного медицинского университета; 690600, Владивосток, пр. Острякова, д. 2; тел.: +7(423)231-5917, +7(914)703-3282; e-mail: lg.ugay@gmail.com
Е.А. Кочеткова и соавт.
онного анализа, при котором прямую или обратную связь оценивали по коэффициенту корреляции. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Величину различий оценивали по отношению шансов и соответствующих 95% доверительных интервалов.
Результаты
У 30 (77%) пациентов с ИФЛ имелся ОПС, из них у 11 (28%) зарегистрирован ОП и у 19 (49%) — остеопения в каком-либо из обследуемых участков скелета. Только у 5 (13%) больных МПКТ соответствовала норме как в Ьп—гу, так и в ШБК. В целом МПКТ при ИФЛ была снижена как в Ьп—гу, так и в ШБК у 8 (21%) пациентов до степени ОП, у 12 (31%) до уровня остеопении. ОП диагностирован у 3 (8%) пациентов только в Ьгг—гу, у 2 (5%) в ШБК. Остеопения обнаружена у 4 (10%) пациентов только в ШБК и у 3 (8%) в Ьп—гу. В контрольной группе у 26 (74%) пациентов имелись нормальные показатели как в Ьп—гу, так и в ШБК. Только у 9 (26%) больных зарегистрировано снижение МПКТ до уровня остеопении в каком-либо из исследуемых отделов скелета.
В целом по группе мы обнаружили положительную корреляцию между возрастом пациентов с ИФЛ и МПКТ только в Ьп—гу (г=0,47; р<0,05). Внутригрупповой анализ показал отрицательную взаимосвязь между возрастом и МПКТ у женщин в поясничном отделе позвоночника (г=—0,38; р<0,05), в то время как у мужчин данная ассоциация принимала положительный характер как в Ьп—гу (г=0,8; р<0,001), так и в ШБК (г=0,52; р<0,05).
МПКТ в группе женщин в Ь11—1У в среднем составила
—1,2±1,4 ЗВ, у мужчин--1,07+22,6 ЗВ; в ШБК у женщин
в среднем Г-критерий достигал —0,8+1,5 ЗВ, у мужчин — —1,52+1,2 ЗВ. При этом не выявлено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами по снижению Г-критерия ни в одной из этих зон. Однако обнаружена более выраженная тенденция к снижению МПКТ у мужчин в ШБК. Следует отметить, что в обеих зонах снижение МПКТ до уровня ОП определялось преимущественно у 6 (15%) мужчин, в то время как только у 2 (5%) женщин диагностирован ОП как в Ьп—гу, так и в ШБК.
Нетравматические переломы различной локализации (1 перелом ШБК, 3 компрессионных перелома позвонков, 2 перелома ребер) произошли у 6 (15%) мужчин с ИФЛ и ОП в обеих зонах.
Из 39 обследованных пациентов у 16 (41%) ИМТ был в диапазоне от 18,5 до 24,9 кг/м2, у 11 (28%) — ниже 18,5 кг/м2, у 9 (23%) имелась избыточная масса тела и у 3 (8%) — ожирение (ИМТ от 30,1 до 34,9 кг/м2). Анализируя показатели Г-критерия и ИМТ, мы нашли прямую корреляцию между ними только в Ьп—гу (г=0,37; р<0,05). Таким образом, наиболее низкая МПКТ в поясничном отделе позвоночника отмечалась у больных с ИМТ ниже нормы.
По мере увеличения ИКЧ отмечено снижение МПКТ в ШБК у больных ИФЛ (г=-0,67; р<0,01).
Нами выявлена прямая корреляция между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и ШБК, ФЖЕЛ, ОЬС0 и Ва02, а также обратная корреляция с рС02 артериальной крови. Мы не нашли статистически значимой корреляции между результатом П6-МХ, объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), р02 и МПКТ как в Ьп—1у, так и в ШБК (см. таблицу).
Не обнаружено взаимосвязи между состоянием МПКТ и кумулятивной дозой, длительностью приема и средней суточной дозой системных ГКС.
Обсуждение
В литературе широко обсуждается вопрос о проблеме как пред-, так и пострансплантационного ОП у пациентов с терминальной стадией заболеваний легких. Так, в группе пациентов с терминальной стадией заболеваний легких (ХОБЛ, муковисцидоз, интерстициальные болезни легких) в 50% случаев зарегистрирован ОП в Ьп—гу, в 61% — в ШБК. Только у 9% кандидатов для ТЛ показатели МПКТ были в пределах нормы [4]. Аналогичные данные представлены и в ряде других исследований [1, 2, 6]. Состояние костной ткани в предтрансплантационный период у больных ИФЛ изучалось лишь в единичных работах. При этом распространенность и выраженность ОП и остеопе-нии при ИФЛ оказались значительно ниже, чем у больных с другой патологией легких в терминальной стадии [2, 5, 6]. Наше исследование показало, что у 77% пациентов с ИФЛ, ожидающих ТЛ, встречается ОПС. Нормальные показатели МПКТ как в Ьц^, так и в ШБК были только у 5 (13%) больных, что согласуется с данными литературы [5, 6]. К сожалению, в большинстве случаев МПКТ снижается бессимптомно, а компрессионные переломы позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника, ребер могут быть первым проявлением заболевания и не только приводить к ограничению физической активности, но и значительно ухудшать функцию легких при хронической дыхательной недостаточности. По нашим данным, у 6 больных из 39 с терминальной стадией ИФЛ зарегистрированы нетравматические переломы различной локализации.
Как известно, женский пол, пожилой возраст являются факторами риска развития ОП в общей популяции. В противоположность этим данным в нашем исследовании, как и в ряде других [7—9], не найдено корреляций между полом и МПКТ у больных ИФЛ. При этом обнаружена более выраженная тенденция к снижению МПКТ у мужчин в ШБК. Следует отметить, что у более молодых пациентов имелись более низкие показатели МПКТ в Ьп—гу. Причем эти изменения были характерны для мужчин. Напротив, в группе женщин с увеличением возраста наблюдалось снижение МПКТ в Ьп—гу. Вероятно, это связано с особенностями гормонального статуса в период менопаузы, что оказывает дополнительное негативное влияние на состояние МПКТ у женщин. Мы не выявили взаимосвязи между возрастом пациентов в целом по группе с ИФЛ и Г-критерием в ШБК.
В настоящее время низкий ИМТ признан надежным предиктором снижения МПКТ и риском развития ОП в общей популяции и у больных с терминальной стадией заболеваний легких [10, 11]. Линейный регрессионный анализ позволил выявить прямую корреляцию между МПКТ в головке бедренной кости и ШБК у пациентов с ПЗЛ [5]. По нашим данным, уровень Г-кри-терия только в Ьп—гу у пациентов с ИФЛ имел прямую зависимость от ИМТ.
Известно, что курение может быть дополнительным или независимым фактором нарушения метаболизма костной ткани при патологии легких [12, 13]. Согласно
Коэффициент корреляции (г) между МПКТ и некоторыми функциональными параметрами легких у больных ИФЛ
Показатель ОФВ, ФЖЕЛ П6-МХ DLco SA pCO2 pO2
LII—IV 0,161 0,52** -0,05 0,57** 0,39* -0,33* -0,02
ШБК 0,14 0,53** -0,08 0,43* 0,34* -0,34* -0,16
Примечание. Коэффициент корреляции достоверен: * — p<0,05; ** — p<0,01.
данным нашего исследования, МПКТ у курящих больных ИФЛ достоверно ниже, чем у некурящих. В ряде исследований выявлена связь между МПКТ, изменением функциональных параметров легких и выраженностью гипок-семии и гиперкапнии [5, 14]. В нашем исследовании обнаружены корреляции разной направленности между МПКТ, ФЖЕЛ, ОЬС0, 8а02 и рС02 артериальной крови. Напротив, С. Caplan-Chaw и соавт. не нашли взаимосвязей с параметрами легочной функции и изменением газов крови при ПЗЛ, включая ИФЛ [5]. Снижение физической активности считается одним из механизмов формирова-
ния пульмоногенного ОПС в дотрансплантационном периоде. Мы не нашли корреляций между МПКТ и результатами П6-МХ, что согласуется с данными других исследований [4, 5].
Таким образом, ОПС является частым системным проявлением ИФЛ. Выявленные в нашем исследовании ассоциации между функциональными параметрами и МПКТ позволяют рассматривать ИМТ, ФЖЕЛ, снижение насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом при физической нагрузке и ВЬС0 в качестве предикторов развития ОП, инициированного ИФЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Vaquero-Barrios J.M., Arenas-de Larriva M.S., Redel-Montero J. et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease who are candidates for lung transplant. Transplant Proceed 2010; 42: 3020—3022.
2. Lakey W.C., Spratt S., Vinson E.N. et al. Osteoporosis in lung transplant candidates compared to matched healthy controls. Clin Transplant 2011; 25 (3): 426—435.
3. Aris R., Lester G., Ontjes D. Treatment of bone disease in cystic fibrosis. Cur Opin Pulmon Med 2004; 10: 524—530.
4. Tschopp O., Boehler A., Speich R. et al. Osteoporosis before lung transplantation: association with low body mass index, but not with underlying disease. Am J Transplant 2002; 2: 167—172.
5. Caplan-Shaw C.E., Arcasoy S.M., Shawe E. et al. Osteoporosis in diffuse parenchymal lung disease. Chest 2006; 129: 140—146.
6. Кочеткова Е.А., Майстровская Ю.В., Кесслер Р., Массард Ж. Остеопороз у пациентов с терминальной стадией легочной патологией, ожидающих трансплантацию легких. Тихоокеанский мед журнал 2009; 2: 84—87.
7. Incalzi R.A., Caradonna P., Ranieri P. et al. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2000; 94: 1079—1084.
8. Coin A., Sergi G., Marin S. et al. Predictors of low bone mineral density in elderly males with chronic obstructive pulmonary
disease: the role of body mass index. Aging Male 2010; 13 (2): 142—147.
9. Franco C.B., Paz-Filho G., Gomes P.E. et al. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D. Osteoporosis Int 2009; 20 (11): 1881—1887.
10. Vrieze A., Greef de H.M., Wykstra P.J., Wempe J.B. Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass. Osteoporosis Int 2007; 18: 1197—1202.
11. Laet De C., Kanis J.A., Oden A. et al. Body mass index as a predictir offracture risk: a meta-analysis. Osteoporosis Int 2005; 16: 1330— 1338.
12. WardK.D., Klesges R.C. A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density. Calcif Tissue Int 2001; 68: 259—270.
13. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Функциональное состояние костной ткани у курящих и некурящих больных хронической обструктивной болезнью легких. Тер архив 2005; 3: 14—18.
14. Dimai H.P., Domej W., Leb G. et al. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia. J Bone Miner Res 2001; 16: 2132—2141.
Поступила 11.04.2012
