ПРЕДИКТИВНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИНАМИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ ОПУХОЛЕВОЙ ДНК НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ОСИМЕРТИНИБОМ У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО С EGFR МУТАЦИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

оригинальные СТАТЬИ

А. Клинические исследования

©Коллектив авторов, 2020 Вопросы онкологии, 2020. Том 66, № 2

УДК 616.24-006

Ф.В. Моисеенко12, М.л. Степанова1, н.М. Волков1, А.С. Жабина1, А.В. Мыслик1, А.А. Мелдо1, н.В. рысев1, д.д. Крылова1, В.В. Клименко1, А.А. Богданов1, В.М. Моисеенко1

Предиктивное значение динамического определения циркулирующей опухолевой ДНК на фоне терапии осимертинибом у больных немелкоклеточным раком легкого с EGFR мутацией

'ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской

помощи (онкологический)», 2ФГБУ «НМИЦ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава россии, Санкт-Петербург

Цель: изучение предиктивного значения определения цоДНК на фоне терапии осимертинибом у больных НМРЛ с EGFR мутацией.

Методы: в работу были включены пациенты с метастатическим EGFR-ассоциированным НМРЛ, у которых при прогрессировании на фоне ИТК 1-2-го поколений выявлена мутация Т790М. Больные получали терапию осимертинибом 80 мг/сут, ежедневно, до прогрессирования. До начала лечения, а затем каждые 2 месяца проводилось взятие цельной крови, для проведения качественной оценки цоДнК в динамике методом RT-PCR.

Результаты: с 2016 по 2019 г. в Санкт-Петербургском КнПЦСВМП(о) Т790М-ассоциированное прогрессирование EGFR НМРЛ было выявлено у 22 пациентов. Из них 81,9% (18/22) женщины, 18,1% (4/22) мужчины. Средний возраст 61,2 года (50-75). 1/22 имел стаж курения более 30 лет, остальные никогда не курили. Молекулярно-генетиче-ский профиль у 16/22 (72,7%) представлен ехШе1, 5/22 (22,7%) L858R, 1/22 (4,5%) — комбинацией редких мутаций G719S S768I. Медиана ВДп на фоне первой линией иТК составила 22,7 (9,2-47,2) мес. прогрессирова-ния в 59,1% (13/ 22) характеризовалось появлением новых метастазов, 40,9% (9/22) — увеличением ранее выявленных очагов. Эффект терапии оценен у 20/22 пациентов. Частичный регресс и стабилизация заболевания зарегистрированы у 9/20 (45%) и 10/20 (50%) соответственно. Медиана ВДп — 16,7 мес. (ДИ 95%, 11,4-22,0). У 12/22 пациентов отмечено исчезновение цоДНК Т790М через 2 мес. терапии осимертинибом. ВДп у пациентов с отсутствием мутации на втором месяце лечения составляет 18,9 мес. (ДИ 95%, 14,8-19,7) по сравнению с группой у которых опреде-

лялась цоДНК 8,0 мес. (ДИ 95%, 4,2-11,8) (р = 0,015). Корреляционный анализ не выявил клинических факторов, ассоциированных с исчезновением цоДнК.

Заключение: исчезновение цоДНК в плазме через 2 мес. терапии осимертинибом позволяет выделить группу больных с большей длительностью ВБП и может рассматриваться как предиктивный маркер у больных с EGFR T790M с метастатическим НМРЛ.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы тирозинкиназы, осимер-тиниб, жидкая биопсия, цоДНК, NSCLC, TKI, liquid biopsy, ctDNA

Введение

Исследование iPASS (2005) продемонстрировало преимущество назначения таргетных препаратов у пациентов немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в гене EGFR в частоте объективных ответов (ЧОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) перед стандартной платиносодержащей химиотерапией. С этого времени выбор тактики лечения больных основывается на поиске активирующих мутаций с помощью молекулярно-генетических исследований [1]. В течение десяти последующих лет были детально изучены различные варианты терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первого (эрлотиниб, гефитиниб), а затем и второго (афатиниб, дакомитиниб) поколения. Кроме того, были рассмотрены возможности их комбинирования с другими методами противоопухолевого лечения и выявлены потенциальные механизмы резистентности к этому классу препаратов [2-3]. Следующим значимым прорывом в этой области стало создание новых лекарственных препаратов, позволяю-

щих блокировать мутации T790M в гене EGFR, определяющую резистентность к ингибиторам 1-2 поколения [4-8]. В исследованиях AURA, AURA II и AURA III, необратимый ингибитор EGFR третьего поколения осимертиниб показал преимущество в ЧОО, равно как и во влиянии на ВБП, относительно цитостатической терапии. Таким образом, применение данного препарата в лечении больных, резистентных к терапии ИТК первого и второго поколений, c мутацией Т790М стало стандартом [9-10].

одновременно с появлением новых терапевтических подходов существенно расширился и арсенал диагностических возможностей. Так, уже в исследовании AURA изучались методы определения мутации резистентности не в гистологическом материале, полученном из опухолевых очагов, увеличивающихся при прогрессировании заболевания, а на основании исследования циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), которые получили название «жидкостная биопсия» [10-11]. Результаты этого и последующих работ показали, что цоДНК выявляется у 77% больных. При этом, вероятность ее выявления напрямую зависит от объема опухолевой массы в организме. В работе Oxnard et al. также была показана принципиальная возможность идентификации мутаций резистентности на основании исследования цоДНК. Информативность жидкостной биопсии оказалась сопоставимой с традиционным методом, сравнение показателей выживаемости на фоне терапии осимертинибом, в зависимости от метода детекции не выявило различий [11].

молекулярная генетика достигла значительных успехов в индивидуализации лечения больных НМРЛ с мутациями EGFR. Однако, длительность эффекта на фоне терапии осимертинибом, может существенно варьировать у больных с Т790М-ассоциированной резистентностью к ИТК. Для определения тактики лечения, ключевое значение имеет стратификация больных и выделение в особую группу тех из них, у кого ожидаемый эффект от лечения заведомо недостаточен. Наше исследование направлено на поиск причин отсутствия успеха терапии и одновременно на разработку оптимального алгоритма лечения больных НмрЛ с активирующей мутацией EGFR при резистентности к ингибиторам 1-2 поколения.

Материалы и методы

Работа представляет собой проспективное исследование предиктивного значения динамического изменения концентрации цоДНК для прогнозирования длительности эффекта терапии осимертинибом у больных НМРЛ c наличием мутаций EGFR, резистентных к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого или второго поколений.

Выполнен анализ первичной документации 1050 пациентов, получающих лечение в ГБУЗ «СПбКНпЦСВМП(о)» за период с 2016-2019 гг. Аденокарцинома была выявлена у 450 больных, 102 из которых имели нарушения в гене EGFR. В исследуемую группу вошли 22 пациента, продолжающие терапию ИТК 1го или 2го поколений с 2008 — 2015 гг. Суммарно было исследовано 124 пациента, получающих лечение с метастатическим или местно-распространенным НМРЛ, ассоциированным с наличием одной из активирующих мутаций EGFR, а также Т790М, выявленной при исследовании повторной биопсии и/или цоДНК при прогрессировании заболевания на фоне терапии ингибиторами EGFR первого или второго поколения (гефитиниб, афатиниб).

Основной целью исследования было выявление взаимосвязи динамического определения Т790М и/или первичной активирующей мутации в цоДНК на выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших терапию осимертинибом. Вторичной целью работы была оценка токсичности лечения и ЧОО.

Пациенты, включенные в проспективную часть исследования, получали осимертиниб либо в рамках программы расширенного доступа на основании индивидуального разрешения на дорегистрационное применение по жизненным показаниям МЗ РФ, либо, с 2018 г. в соответствии с зарегистрированными на территории РФ показаниями для его применения. Еще до начала приема препарата пациенты подписали информированное согласие на забор крови для последующего исследования цоДНК.

Больные постоянно получали осимертиниб 80 мг/сут в соответствии с инструкцией применения препарата. Оценка эффекта производилась по критериям ЯЕОБТ 1.1 каждые 8 недель методом компьютерной томографии [12].

Забор крови для исследования цоДНК производился до начала лечения и далее каждые 8 недель терапии на визитах оценки эффекта. Для анализа на наличие мутации в вакуумные пробирки 1трютасиег для гематологических исследований с К2 и КЗ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) отбирали образцы цельной крови объемом 8-10 мл. Далее центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об. /мин., после чего в пустую пробирку переносили не менее 2 мл отделенной плазмы, избегая попадания эритроцитов и лейкоцитов в образец. Полученную плазму повторно центрифугировали в течение 15 мин. на скорости 15000 g и снова переносили полученный образец плазмы. Далее его использовали для выделения цоДНК сразу, либо, при необходимости, однократно замораживали при температуре не выше -70°С.

Молекулярно-генетический анализ проводился методом ПЦР в режиме реального времени в соответствии с инструкцией к наборам EGFR-плазма-24 (производитель ООО «Тест Ген», Ульяновск, Россия) на амплификаторах CFX96 (Био-Рад Лаборатории, США). Интерпретация результатов проводилась в соответствии с рекомендациями производителя наборов для определения мутаций.

Результаты

С 2016 по 2019 гг. в клинике СПбКНпЦСВМП(о) 102 первичных пациентов с ЕОБЯ-мутированным НМРЛ. 22 больных продолжали терапию ИТК более трех лет без прогрессирования заболевания, поэтому они были также включены в исследование Т790М и эффективности осимертиниба. СО^ОЯТ-диаграмма включенных пациентов представлена на рис. 1. Из 124 больных, включенных в исследование, прогрессирование заболевания

рис. 1. CONSORT-диаграмма пациентов СПбКнпЦСВМП(о), включенных в исследование

было выявлено у 50 пациентов. Их краткая клиническая характеристика представлена в табл. 1. У всех 50 больных был исследован статус Т790М методами «жидкостной» и/или тканевой биопсии. Мутация Т790М выявлена у 37/50 пациентов.

терапию осимертинибом получали 22 пациента. Их клинические характеристики представлены в табл. 1. Женщин было большинство (18/22). Средний возраст включенных пациентов составил 61,2 года (50-75). На момент начала

лечения осимертинибом метастатическое поражение головного мозга было выявлено у пяти пациентов, из них у двух очаги были выявлены до начала первой линии терапии. Большинство больных (18/22; 81,8%) в качестве первой линии терапии получали гефитиниб, 4/22 больных (18,2%) получали афатиниб. Медиана времени до прогрессирования на фоне первой линии таргет-ной терапии составила 21,0 мес. (95% ДИ 9,247,2). У 13/22 (59,1%) больных терапия первой линии продолжалась после прогрессирования

Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование цоДНК на фоне терапии осимертинибом

Характеристика Пациенты, резистентные к ИТК 1-2 поколения п=50 Пациенты на фоне ИТК 3 поколения п=22

Средний возраст (95% ДИ) 61,8 (50-76) 61,2 (50-75)

Пол, п (%)

Мужчины 13 (26) 4 (18,2)

Женщины 37 (74) 18 (81,8)

Молекулярно-генетический статус, п (%)

ех^е1 30 (50) 16 (72,7)

L858R 18 (36) 5 (22,7)

G719S + S768I 1 (2) 1 (4,5)

L861Q 1 (2) 0 (0)

Первичное лечение до начала ИТК, п (%)

хирургическое лечение 16 (32) 8 (36,4)

химиотерапия 3 (6) 1 (4,5)

Количество зон метастатического поражения на момент начала первой линии лечения, п (%)

1 зона 20 (40) 8 (36,4)

2 зона 15 (30) 8 (36,4)

3 и более зон 15 (30) 6 (27,2)

Метастазы в ГМ до начала первой линии ТТ, п (%) 8 (16) 2 (9)

Таргетная терапия (первая линия), п (%)

Гефитиниб 40 (80) 18 (81,8)

Эрлотиниб 3 (6) 0 (0)

Афатиниб 7 (14) 4 (18,2)

Максимальный ответ на первую линию лечения, п (%)

Полный регресс 2 (4) 2 (9,1)

Частичный регресс 27 (54) 14 (63,6)

Стабилизация 19 (38) 6 (27,3)

Прогрессирование 2 (4) 0 (0)

Частота контроля над заболеванием 48 (96) 22 (100)

ВБП-1 на фоне первой линии таргетной терапии, мес. (95% ДИ) 15,9 (1,0 - 87,7) 21,0 (9,2 - 47,2)

Характер прогрессирования на фоне ТТ первой линии, п (%)

Появление новых метастазов 23 (46) 9 (40,5)

Увеличение ранее выявленных метастазов 26 (52) 13 (59,1)

Характер прогрессирования не оценен 1 (2) 0 (0)

Метастазы в ГМ после первой линии ТТ, п (%) 14 (60,9) 5 (22,7)

Продолжение таргетной терапии первой линии на фоне прогрессирования, п (%)

Да 35 (70) 13 (59,1)

Нет 15 (30) 9 (40,5)

ВБП-2 на фоне первой линии ТТ, мес. (95% ДИ) 3,8 (0,7 - 25,4) 4,9 (2,4 - 25,4)

Таблица 2. Нежелательные явления на фоне терапии осимертинибом

Вид токсичности Степень токсичности, п (%) Итого, п (%)

I II III IV

Всего осложнений 28 0 0 0 28

Кожная токсичность 19 (86,3) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 19 (86,3)

Диарея 7 (31,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (31,8)

Цитопения 1 (4,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (4,5)

Стоматит 1 (4,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (4,5)

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования больных, получающий терапию осимертинибом во второй линии на фоне исследования цоДНК. Синяя линия - все пациенты на осимертинибе, медиана - 16,7 мес. (95% ДИ 11,3 - 22,1, р= 0.015)

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования больных (п=20/22), получавших осимертиниб во второй линии на фоне исследования цоДНК. Синяя линия - группа с сохранением Т790М в цоДНК (п=8/20), медиана - 8,0 мес. Зеленая линия - группа без детекции Т790М цоДНК (п=12/20), медиана - 22,5 мес. 8,6; 95%ДИ 1,6 - 46,7; р=0.012)

по критериям ЯЕС^Т 1.1 ввиду отсутствия клинического ухудшения. Медиана длительности лечения после радиологического прогрессирова-ния до появления клинических симптомов составила 4,9 месяцев (2,4-25,4). Появление новых очагов зарегистрировано у 9/22 (40,9%).

На фоне терапии осимертинибом в исследуемой группе пациентов у 11/22 больных был зарегистрирован частичный регресс заболевания,

у 10/22 — стабилизация. Прогрессирование болезни отмечено у 1 пациента. Таким образом, ЧОО составила 50%, а частота контроля заболевания (частичный регресс + стабилизация) — 95%. Медиана ББП на фоне терапии осимертинибом составила 16,7 мес. (95% ДИ 11,3-22,1). Медиана общей выживаемости от начала первой линии терапии у больных, получавших ингибиторы первого поколения,

а далее осимертиниб составил 53,9 мес. (ДИ 95% 35,8 — 67,7).

У всех больных, получавших лечение оси-мертинибом, наблюдались нежелательные явления (НЯ) I степени. Однако, НЯ 2 и более степени отмечено не было. Чаще всего наблюдались кожная токсичность (86,3%) и диарея (31,8%). Другие побочные эффекты (гематологическая токсичность, стоматит) встречались менее чем в 5% случаев. Их подробная характеристика представлена в табл. 2.

У 20/22 (90,9%) больных, получавших терапию осимертинибом, при качественном исследовании цоДНК в плазме до начала терапии была выявлена мутация ЕОБЯ Т790М. Остальным 2/22 (9,1%) пациентам анализ не был выполнен в связи с недоступностью метода на момент начала лечения ИТК третьего поколения. Медиана ВБП группы пациентов, получающих осимертиниб составила 16,7 мес. (95% ДИ 11,3 — 22,1, р= 0.015) (рис. 2). Однако, анализ на наличие Т790М в цоДНК показал, что через 2 мес. терапии осимертинибом у 12/20 (60%) пациентов мутация Т790М в цоДНК не определялась. Медиана ВБП у этих больных составила 22,5 мес., тогда как у больных, у которых мутация по-прежнему обнаруживалась в цоДНК этот показатель составил 8,0 мес. (НЯ: 8,6; 95%ДИ 1,6 — 46,7; р=0.012) (рис. 3). Однофакторный анализ связи клинических характеристик (пол, возраст, вариант мутации, статус курения, токсичность) с исчезновением мутации Т790М цоДНК методом хи-квадрат, не выявил значимых ассоциаций.

Обсуждение

В нашей работе мы оценили предиктивное значение исчезновения мутации Т790М в цоДНК через 2 мес. терапии на длительность эффекта ИТК третьего поколения осимертиниба.

Обращает на себя внимание достаточно высокая частота мутаций Т790М — 37/50 (74%), установленная для исследованной группы больных. По данным литературы, этот показатель обычно не превышает 50% [15, 20, 23-24]. Авторы перечисленных публикаций объясняют это тем, что исследование молекулярного статуса при возникновении резистентности было возможно в основном у больных с индолетным вариантом прогрессирования, наиболее характерным для опухолей с Т790М [17, 21].

В рамках исследованной нами группы нежелательные явления были отмечены у всех больных (100%), однако они были только I степени, что свидетельствует о приемлемой токсичности терапии осимертинибом. Медиана ВБП на фоне терапии осимертинибом составила 16,7 мес.

(95% ДИ 11,3-22,1), что несколько превышает результаты, полученные в иных исследованиях, например, в AURA III — 10,1 мес. (95% ДИ 8,3-12,3) [23-24]. Однако такие показатели, по-видимому, обусловлены длительным ВБП на фоне первой линии и относительно небольшой выборкой пациентов, у которых диагностирована данная мутация.

На исследованной группе больных (n=22) было показано, что снижение цоДНК ниже уровня детекции через 2 мес. после начала терапии осимертинибом во второй линии при Т790М-опосредованном прогрессировании на ИТК первого или второго поколений позволяет выделить группу с существенно более длительным эффектом терапии ИТК третьего поколения. Так, медиана ВБП для группы с исчезновением мутации Т790М в цоДНК через 2 мес. составила 22,5 против 8,0 мес. для группы, в которой мутация по-прежнему определялась (р=0,012). T. Mok et al. показали, что при количественной оценке цоДНК методом цифровой ПЦР к третьему циклу лечения было зафиксировано уменьшение копий цоДНК, точно как, отмечено значительное повышение уровня цоДНК при прогрессировании заболевания. На основании полученных данных авторы выдвинули гипотезу о предиктивном значении цоДНК в лечении больных EGFR-ассоциированным НМРЛ [16]. Значение подобных закономерностей впервые было продемонстрировано в гематологии: глубокий молекулярный ответ при хроническом миелолейкозе характеризует группу с наилучшими показателями выживаемости на фоне терапии иматинибом [14-15]. Возможность использования таких же подходов в терапии солидных опухолей нам представляется крайне важным, так как наряду с традиционным контролем за динамикой размера очагов позволяет более точно прогнозировать эффективность проводимого лечения.

М. Provencio et al. исследовали прогностическое значение цоДНК у больных с НМРЛ. Авторы отметили, что в среднем за 51 день до рентгенологического прогрессирования уровень цоДНК увеличивался, а с помощью модели Кокса ученые установили взаимосвязь между цоДНК и ВБП [17].

Особое значение имеет демонстрация показателей общей выживаемости от начала первой линии терапии у больных, получавших ингибиторы первого поколения, а далее осимертиниб. В нашей работе данный показатель составил 53,9 мес. По данным крупнейшего на настоящий момент исследования последовательного использования афатиниба и осимертиниба медиана общей выживаемости для европейской популяции больных соста-

вила 27,6 мес., а для азиатской — 46,7 [25]. Существенные различия между нашим исследованием и данными литературы могут объясняться селекцией пациентов (22/124) с высокой длительностью эффекта первой линии ИТК — 22,3 мес., которая позволила пациентам «дожить» до появления в клинической практике ИТК третьего поколения.

таким образом, исчезновение цоДнК в плазме через 2 мес. терапии ингибитором тирозинкина-зы третьего поколения достоверно коррелирует с увеличением времени без прогрессирования и может рассматриваться как предиктивный маркер у больных с EGFR Т790М+ с метастатическим НМРЛ.

Работа проведена при поддержке гранта RUSSCO/RakFond 2018-01^-ЕС1.

ЛИТЕРАТУРА

1. Goto K., Ichinose Y, Ohe Y et al. Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum: from IPASS, a phase III study of gefitinib or carboplatin/ paclitaxel in non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2012. - Vol. 7(1). - P. 115-121.

2. Decoster L., Giron P., Mignon S., De Grève J. The evolving first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor mutations // Translational Lung Cancer Research. — 2018. — Vol. 7(S2). — S134-S137. -doi:10.21037/tlcr.2018.03.08.

3. Lee C.K., Davies L., Wu Y-L. et al. Gefitinib or Erlotinib vs Chemotherapy for EGFR Mutation-Positive Lung Cancer: Individual Patient Data Meta-Analysis of Overall Survival // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. — 2017. — Vol. 109(6). -doi:10.1093/jnci/djw279.

4. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N. et al. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers // Clinical Cancer Research. — 2013. — Vol. 19(8). — P. 2240-2247. -doi:10.1158/1078-0432.ccr-12-2246.

5. Cross D.A., Ashton S.E., Ghiorghiu S. et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer // Cancer Discovery. — 2014. — Vol. 4. — P. 1046-1061.

6. Ward R.A., Anderton M.J., Ashton S. et al. Structure- and reactivity-based development of covalent inhibitors of the activating and gatekeeper mutant forms of the epidermal growth factor receptor (EGFR) // J. Med. Chem. — 2013. — Vol. 56. — P. 7025-7048.

7. Yang JC-H., Ahn M-J., Kim D-W. et al. Osimertinib in pretreated T790Mpositive advanced non-small-cell lung cancer: AURA Study Phase II Extension Component // J. Clin Oncol. — 2017. — Vol. 35(12). — P. 1288-1296.

8. Jnne P.A., Yang J. C.-H., Kim D.-W. et al. AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer // New England Journal of Medicine. — 2015. — Vol. 372(18). — P. 1689-1699. — doi:10.1056/nejmoa1411817.

9. Mok T.S., Wu Y-L., Ahn M.-J. et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer // N. Engl. J. Med. — 2017. — Vol. 376. — P. 629-640.

10. Novello S., Barlesi F., Califano R. et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. — 2016. — Vol. 27(suppl_5). — v1-v27. — doi:10.1093/annonc/mdw326.

11. Oxnard G.R., Thress K.S., Alden R.S. et al. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. — 2016. — Vol. 34(28). — P. 3375-3382.

12. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) // European Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 45(2). — P. 228-247. — doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

13. Hanfstein B., Shlyakhto V., Lauseker M. et al. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib // Leukemia. — 2014. — Vol. 28(10). — P. 1988-1992. — doi:10.1038/leu.2014.153.

14. Pines A. Acute mountain sickness // The Lance. — 1977. — Vol. 309(8006). — P. 316. -doi:10.1016/s0140-6736(77)91875-x

15. Zheng P., Zeng B., Zhou C. et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism // Molecular Psychiatry. — 2016. — Vol. 21(6). — P. 786-796. — doi:10.1038/mp.2016.44 35136.

16. Mok T. et al. Detection and dynamic changes of EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalated erlotinib and chemotherapy // Clin. Cancer Res. — 2015. — Vol. 21. — P. 3196-3203.

17. Chmielecki J., Foo J., Oxnard G.R. et al. Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling // Science Translational Medicine. — 2011. — Vol. 3(90). — 90ra59-90ra59. — doi:10.1126/scitranslmed.3002356.

18. Provencio M., Torrente M., Calvo V. et al. Prognostic value of quantitative ctDNA levels in non small cell lung cancer patients // Oncotarget. — 2017. — Vol. 9(1). -doi:10.18632/oncotarget.22470.

19. Hata A., Katakami N., Yoshioka H. et al. Spatiotemporal T790M Heterogeneity in Individual Patients with EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer after Acquired Resistance to EGFR-TKI // Journal of Thoracic Oncology. — 2015. — Vol. 10(11). — P. 1553-1559. — doi:10.1097/jto.0000000000000647.

20. Sundaresan T.K., Sequist L.V., Heymach J.V. et al. Detection of T790M, the acquired resistance EGFR mutation, by tumor biopsy versus noninvasive blood-based analyses // Clin Cancer Res. — 2016. — Vol. 22(5). — P. 1103-1110.

21. Zheng D., Ye X., Zhang M.Z. et al. Plasma EGFR T790M ctDNA status is associated with clinical outcome in advanced NSCLC patients with acquired EGFR-TKI resistance // Scientific Reports. — 2016. — Vol. 6(1). — doi:10.1038/srep20913.

22. Provencio M., Torrente M., Calvo V. Prognostic value of quantitative ctDNA levels in non small cell lung cancer patients // Oncotarget. — 2017. — Vol. 9(1). -doi:10.18632/oncotarget.22470.

23. Mok T.S., Wu Y-L. et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer // N.

Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 376. - P. 629-640. -doi: 10.1056/NEJMoa161267.

24. Nguyen K.-S.H., Kobayashi S., Costa D.B. Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancers Dependent on the Epidermal Growth Factor Receptor Pathway // Clinical Lung Cancer. -2009. - Vol. 10(4). - P. 281-289. - doi:10.3816/ clc.2009.n.039.

25. Hochmair M.J., Morabito A., Hao D. et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study // Future Oncology. - 2018. - Vol. 14 (27). - doi:10.2217/fon-2018-0711.

26. Hochmair M., Holzer S., Burghuber O.C. Complete remissions in afatinib-treated non-small-cell lung cancer patients with symptomatic brain metastases // AntiCancer Drugs. - 2016. - Vol. 27(9). - P. 914-915. -doi:10.1097/cad.0000000000000410.

Поступила в редакцию 24.12.2019 г.

F.V. Moiseenko12, M.L. Stepanova1, N.M. Volkov1, A.S. Zhabina1, A.V Myslik1, A.A. Meldo1, N.V. Rysev1, D.D. Krylova1, V.V. Klimenko1, A.A. Bogdanov1, V.M. Moiseyenko1

Predictive value of the dynamic determination of circulating tumor DNA on PFS in patients with EGFR mutated NSCLC, with osimertinib therapy

'St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Types of Medical Care, 2N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg

Aim: study of the predictive value of determining ctDNA during treatment with osimertinib in patients with NSCLC with EGFR mutation

Methods: The study included patients with metastatic EG-FR-associated NSCLC, in whom, with progression against the background of 1st - 2nd generation TKIs, the T790M mutation was detected. Patients received osimertinib therapy 80 mg/ day, daily, until progression. Before treatment, and then every 2 months, whole blood was taken to conduct a qualitative assessment of ctDNA in dynamics by the RT-PCR method/

Results: From 2016 to 2019 in St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Types of Medical Care (Oncology), 22 patients were identified T790M associated progression of EGFR NSCLC. 81.9% (18/22) are women, 18.1% (4/22) are men. The average age is 61.2years (50-75). 1/22 had smoking experience for more than 30 years. The molecular genetic profile in 16 is represented by ex19del, 5 L858R, 1 -a combination of rare mutations G719S+S768I. The effect of therapy was evaluated in 20/22 patients.PR and SD were registered in 9/20 (45%) and 10/20 (50%) patients, respectively. Median PFS - 16.7 months (CI 95%, 11,4-22,0). In 12/22 patients was observed the disappearance of ctDNA T790M after 2 months of osimertinib therapy. PFS is 18,9 months (95% CI, 14,8-19,7), in patients with no mutation detected in the second month of treatment compared with the group of patients in which the ctDNA was determined (PFS 8.0 months) (CI 95%, 4,2-11,8) (p=0.015). Correlation analysis did not reveal any clinical factors associated with the disappearance of ctDNA.

Conclusions: The disappearance of ctDNA in plasma after 2 months of treatment with osimertinib is associated with an increase in PFS and can be considered as a predictive marker in patients with metastatic NSCLC EGFR T790M

Ключевые слова: NSCLC, TKI, Osimertinib, liquid biopsy, ctDNA