CC BY
3
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-589-606
Цитирование: Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б., Митин Т. (США), Носов Д.А., Попов А.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 589-606.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Коллектив авторов: Гладков О.А., Зуков Р. А., Матвеев В.Б., Митин Т. (США), Носов Д.А., Попов А.М.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, внутрипузырная терапия
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование рака мочевого пузыря (РМП) по системе TNM и группировка по стадиям представлены в табл. 1 и 2. Классификация применима только для рака; папиллома исключается. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза обязательно. Т — первичная опухоль. Индекс (m), добавленный к категории «Т», указывает на множественные опухоли. Индекс (is) может быть добавлен к любой категории «Т» для указания ассоциации с CIS. N — регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий, с включением лимфатических узлов вдоль подвздошных артерий. M — отдаленные метастазы.
Таблица 1. Классификация рака мочевого пузыря по системе ТЫМ (8-е издание, 2017 г.).
Категории T, N, M Описание распространения опухоли
Та Неинвазивная папиллярная карцинома
Tis Уротелиальная CIS: «плоская опухоль»
Т1 Слизистая до Lamina propria (субэпителиальная соединительная ткань)
Т2 Мышцы мочевого пузыря
• Т2а Поверхностный мышечный слой (внутренняя половина мышц)
• Т2Ь Глубокий мышечный слой (наружная половина мышц)
ТЗ Перивисцеральное распространение
Категории T, N, M Описание распространения опухоли
• ТЗа Микроскопическое
• ТЗЬ Макроскопическое (экстрапузырная масса)
Т4 Предстательная железа, семенные пузырьки, матка, влагалище, стенка таза, брюшная стенка
• Т4а Предстательная железа, семенные пузырьки, матка, влагалище
• Т4Ь Стенка таза, брюшная стенка
N1 Одиночный (перивезикальный, запирательный, внутренний и наружный подвздошный или крестцовый) лимфоузел
N2 Множественные (перивезикальный, запирательный, внутренний и наружный подвздошный или крестцовый) лимфоузлы
N3 Общие подвздошные лимфоузлы
M1 Отдаленные метастазы
• М1а Отдаленные метастазы, ограниченные лимфатическими узлами выше уровня общей подвздошной артерии
• М1Ь Отдаленные не лимфогенные метастазы
Степень дифференцировки опухоли (С): 1_С — низкая степень НС — высокая степень
СХ — степень дифференцировки опухоли не может быть установлена; С1 — высокодифференцированная опухоль; С2 — умеренно дифференцированная опухоль;
С3 — низкодифференцированная /недифференцированная опухоль. Таблица 2. Группировка рака мочевого пузыря по стадиям.
Стадия T N M
0а Та N0 М0
0is Tis N0 М0
I T1 N0 М0
II T2a, Ь N0 М0
IIIA Т3а, Ь N0 М0
Т4а N0 М0
Т1-4а N1 М0
IIIB Т1-4а N2, N3 М0
IVA Т4Ь любое N М0
Любое любое N М1а
IVB Любое любое N М1Ь
2. НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (TA, T1, TIS)
2.1. Диагностика
• Сбор анамнеза: наличие гематурии
• Физикальный осмотр: выполнить пальпацию мочевого пузыря, области почек с определением симптома поколачивания; проведение тщательного осмотра и пальпации зон возможного лимфогенного метастазирования
• Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов
• Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек
• Общий анализ мочи
• В / в урография — предпочтительный метод выделительная КТ или МРТ урография (особенно в тех случаях, когда опухоль локализуется в области треугольника Льето, имеются множественные очаги или при опухолях высокого риска)
• УЗИ органов брюшной полости, малого таза
• Фиброцистоскопия
• Цитологическое исследование мочи (позволяет поставить диагноз CIS) CIS и заподозрить уротелиальный рак верхних мочевых путей при отсутствии данных за рак мочевого пузыря)
• Морфологический диагноз устанавливается на основании данных морфологического исследования биоптата, полученного после выполнения трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Холодная биопсия не дает полной информации. В гистологическом заключении указываются морфологический подтип опухоли, глубина инвазии, степень злокачественности опухоли по шкале ВОЗ 2004 г., лимфоваскулярная инвазия. Важно полное и правильное выполнение биопсии. В гистологическом материале обязательно должен присутствовать подлежащий мышечный слой. Его отсутствие будет свидетельствовать о невозможности точного определения стадии заболевания.
В патологоанатомическом заключении после трансуретральной резекции мочевого
пузыря следует указывать:
• гистологический тип опухоли;
• процент гетерологической дифференцировки (плоскоклеточной/железистой/трофо-бластической и т. п.) и / или специфического подтипа уротелиальной карциномы при наличии;
• гистологическую степень злокачественности опухоли (грейд);
• наличие инвазии в субэпителиальную строму и мышечный слой стенки;
• наличие или отсутствие мышечного слоя;
• наличие лимфоваскулярной инвазии;
• наличие неинвазивной опухоли, карциномы in situ;
• стадию по TNM;
• гистологический код по МКБ-О.
2.2. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Основным методом лечения является ТУР мочевого пузыря. Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к ТУР и позволяет снизить риск рецидива болезни. План адъювантной лекарственной терапии основывается на принадлежности опухоли к одной из групп риска (табл. 3).
Таблица 3. Группы риска при раке мочевого пузыря.
Группы риска Характеристики опухоли
Низкий Первичная солитарная опухоль Ta, G11 (папиллярно-уротелиальная неоплазия с низким злокачественным потенциалом (pUNLMp), папиллярно-уротелиальная карцинома низкой степени (LG)), <3 см, без CIS
Промежуточный Все опухоли, не попадающие в категории низкого и высокого риска
Высокий Наличие любого из следующих факторов: • T1 (G2) • G32 • CIS • множественные и рецидивные опухоли>3 см, Ta G1G2/LG (все факторы должны быть представлены)
Очень высокий Уровень инвазии рТ^3 с CIS; множественные рецидивные опухоли больших размеров; pT1G3 с CIS в простатическом отделе уретры; редкие гистологические варианты опухоли с неблагоприятным прогнозом; опухоли Т1 с лимфоваскулярной инвазией
1 Комбинация С1 и С2;
2 Комбинация некоторых С2 и всех С3.
Однократное внутрипузырное введение химиопрепарата, по данным мета-анализов, позволяет снизить риск рецидива на 11,7-13%. В качестве противоопухолевого средства для этой цели предпочтительно использовать митомицин С в дозе 40 мг в 40 мл физиологического раствора хлорида натрия или доксорубицин: 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Первая инстилляция — в течение 6 часов после выполнения ТУР. Экспозиция — 1 час.
Дополнительная адъювантная внутрипузырная терапия вакциной ВСС показана больным промежуточного и высокого риска, что позволяет снизить риск рецидива болезни на 44% по сравнению с ТУР без адъювантной лекарственной терапии. В исследованиях с поддерживающим введением ВСС было отмечено снижение частоты рецидива на 32% в сравнении с митомицином С (рис. 1).
Первые инстилляции проводятся через 3-4 нед. после ТУР вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ: 100 мг в 40 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Экспозиция — 2 часа. Оптимальным режимом внутрипузырного введения вакцины БЦЖ являются 6 еженедельных инстилляций с последующим переходом на поддерживающую терапию:
• при промежуточном риске рецидива: 3 еженедельных введения препарата на 3, 6 и 12-м месяцах;
• при высоком риске рецидива: 3 еженедельных введения препарата на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36-м месяцах.
Трансуретральная резекция мочевого пузыря
Однократное внутрипузырное введение химиопрепарата после ТУР в течение 6 часов
Оценка полноты резекции и морфологическое заключение
Неполная резекция или отсутствие мышечных волокон (исключая монофокальную ТэС1/Ю) или Т1
Макроскопически полная резекция и Ta с мышечными волокнами в образцах или TaG1/LG даже без мышц или в первичной CIS
Повторная ТУР через 2-6 нед.
1
Мышечно-инвазивный рак
См. рекомендации по лечению мышечно-инвазивного РМП
Стратификация по группам риска
Низкий риск Промежуточный риск Высокий риск Очень высокий риск
Цистоскопия через 3 мес.; при негативном результате — цистоскопия к 12 мес., затем — ежегодно в течение 5 лет
Первичная или рецидивная опухоль без предшествующей ХТ: внутрипузырно БЦЖ в течение 1 года (6 еженед., затем —
3 еженед. на 3, 6 и 12-м мес.) или внутрипузырная ХТ в течение 12 мес. Рецидив опухоли после предшествующей ХТ: внутрипузырно БЦЖ
в течение 1 года (6 еженед., затем —
3 еженед. на 3, 6 и 12-м мес.); при позднем рецидиве ТэС1
можно рассмотреть повторение интравези-кальной ХТ. Во всех случаях цистоскопия через 3 мес. если негативная — через 3-6 мес. до 5 лет, затем — ежегодно
Внутрипузырно БЦЖ в течение 1-3 лет.
Цистоскопия и цитология через 3 мес.; при негативном результате — цистоскопия и цитология каждые 3 мес. в течение 2 лет каждые 6 мес.
Радикальная цистэктомия
Рисунок 1. Алгоритм лечения и последующего наблюдения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
Противопоказано проведение внутрипузырной инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ в следующих случаях:
• в течение первых 2 недель после ТУР;
• пациентам с макрогематурией;
• после травматичной катетеризации;
• пациентам с наличием симптомов инфекции мочевого пузыря;
• пациентам с выраженной дизурией.
Наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием для проведения БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики.
Необходимо учитывать возможные осложнения внутрипузырного введения вакцины БЦЖ и дальнейшей лечебной тактики (табл. 4). Частота БЦЖ инфекций после БЦЖ инстилляций может составлять 1%.
Таблица 4. Локальные осложнения, индуцированные внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ.
Мочеполовые осложнения Инициальная терапия Вспомогательное лечение Адаптация БЦЖ
Цистит(непереноси-мое или болезненное опорожнение мочевого пузыря > 48 часов) Феназопиридина гидрохлорид 200 мгх3 раза в день или НПВС Назначение антибактериальных препаратов в случае диагностики бактериального цистита Воздержаться от введения до разрешения симптомов и завершения антибактериальной терапии
Контрактура мочевого пузыря Гидродистенция мочевого пузыря Системные стероиды. В исключительных случаях аугментация мочевого пузыря или цистэктомия Прекратить введение для увеличения емкости мочевого пузыря
Изъязвление мочевого пузыря 300 мг изониазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 6 месяцев Нет Воздержаться от введения до разрешения очагов в мочевом пузыре и получения БЦЖ-негативной мочи
Гранулематозный баланит Различные комбинации изониазида, этамбутола, рифампицина от 6 до 12 месяцев Нет Воздержаться от введения до разрешения очагов
Туберкулёзный эпидидимоорхит 300 мг изониазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 3-6 месяцев Для изониазид резистентных — фторохинолоны или антитуберкулёзные аминогликозиды; для очагов, рефрактерных к антитуберкулёзной терапии, ревизия мошонки и эпидидимоорхи-эктомия Полная отмена БЦЖ
Мочеполовые осложнения Инициальная терапия Вспомогательное лечение Адаптация БЦЖ
Симптоматический Простатит 300 мг изониазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 3-6 месяцев Антибиотики (фторхино-лоны), если необходимо; хирургическое дренирование абсцессов; биопсия, если нет улучшения на фоне лекарственной терапии Полная отмена БЦЖ
Уретральная обструкция 300 мг изониазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 3-6 месяцев Установка временного дренажа (уретральное стентирование или чрескожная нефростомия) при гидронефрозе несмотря на консервативное лечение Прекратить введение в случае появления гидронефроза; можно возобновить после разрешения осложнения
Инфекция почки 300 мг изониазида, 600 мг рифампицина и 1200 мг этамбутола ежедневно в течение 6 месяцев Биопсия при отсутствии ответа на лекарственное лечение Полная отмена БЦЖ
Таблица 5. Системные осложнения, индуцированные внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ.
Артралгия Лечение с помощью неспецифических противовоспалительных средств;
и/или артриты при отсутствии эффекта или частичном ответе — назначение кортикостероидов,
хинолонов в высоких дозах или противотуберкулёзных препаратов
Персистирующая Полная отмена БЦЖ.
лихорадка (>38.5 °С Немедленное обследование: посев мочи, анализы крови, рентгенография в течение>48 часов) органов грудной клетки.
Попытка лечения более чем двумя антимикробными препаратами в процессе проведения диагностических процедур. Консультация инфекциониста
Профилактика: начало внутрипузырного введения БЦЖ не ранее 2 недель после ТУР (в отсутствие симптомов гематурии). Полная отмена БЦЖ. Для тяжёлой инфекции:
• хинолоны в высоких дозах или изониазид, рифампицин и этамбутол 1,2 г ежедневно в течение 6 месяцев;
• раннее назначение ГКС в высоких дозах в течение всего периода существования симптомов сепсиса;
• рассмотреть эмпирическое назначение неспецифических антибактериальных препаратов для лечения грам-негативных бактерий и/или Ег^егососсиэ.
Антигистаминные и противовоспалительные средства.
Рассмотреть назначение хинолонов в высоких дозах или изониазида и рифампи-цина при наличии симптомов. Отсрочить терапию до разрешения симптомов.
Критериями отсутствия эффекта БЦЖ терапии являются:
1. Появление мышечно-инвазивной карциномы
2. БЦЖ-рефрактерность:
БЦЖ сепсис
Аллергические реакции
• выявление опухоли T1G3 к 3-му месяцу лечения;
• выявление опухоли TaG3 к 3-му месяцу лечения и/ или 6-му месяцу после реин-дукции или 1 курса поддерживающей терапии;
• выявление CIS (без папиллярной опухоли) к 3-му месяцу лечения и сохранение ее к 6 месяцу после реиндукции или 1 курса поддерживающей терапии. При выявлении CIS на 3-м месяце лечения дополнительное введение БЦЖ может обеспечить полный ответ более чем в 50% случаев;
• появление G3 опухоли в процессе поддерживающей терапии БЦЖ;
3. БЦЖ рецидивирующая опухоль:
• рецидив G3 после завершения БЦЖ терапии независимо от первоначального ответа;
4. БЦЖ не ответившая опухоль:
• БЦЖ рефрактерность или T1 Ta / G3 рецидив в течение 6 месяцев после завершения лечения БЦЖ или развитие CIS в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ;
5. Непереносимость БЦЖ.
В случае отсутствия эффекта на проведение инстилляций БЦЖ и наличием CIS рекомендовано выполнение цистэктомии. Для пациентов, которые не являются кандидатами для радикальной цистэктомии, рекомендовано проведение терапии пембролизума-бом 200 мг в/в 1 раз в 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования болезни; в случае отсутствия прогрессии опухоли — в течение 24 месяцев. В исследовании KEYNOTE-057 полная резорбция опухоли отмечалась у 41 % больных, медиана продолжительности ответа составила 16,2 мес.; 46% больных с ответом опухоли на лечение сохраняли полный ответ в течение 12 месяцев.
Выполнение цистэктомии рекомендовано также в группе высочайшего риска: уровень инвазии рТ^3 с CIS; множественные, рецидивные опухоли больших размеров; pT1G3 с CIS в простатическом отделе уретры; редкие гистологические варианты опухоли с плохим прогнозом; опухоли Т1 с лимфоваскулярной инвазией.
Вариантом лечения для больных, кому не предполагается цистэктомия, является проведение химиолучевой терапии. Мета-анализ данных немногочисленных исследований показал 5-летнюю выживаемость на уровне 72 % с частотой полных ответов 78,2 %.
2.3. Наблюдение
Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и различается в зависимости от степени риска развития рецидива:
• низкий риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3 и 12 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;
• умеренный риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия, цитологическое исследование мочи через 3, 6 и 12 мес., во второй год — каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;
• высокий риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия, цитологическое исследование мочи через 3, 6 и 12 мес., КТ выделительная урография — через 12 мес., во второй год — цистоскопия каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям, ретроградная пиелография — каждые 12-14 мес. в течение 10 лет.
3. МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫЙ ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ СТАДИИ II (Т2М0М0) И СТАДИИ 111А (Т3-Т4АМ0, Т1-Т4АЖМ0)
3.1. Диагностика
Сбор анамнеза: оценка общего статуса по ЕСОв, наличие гематурии, учащенное, болезненное мочеиспускание, появление боли
Физикальное обследование: пальпация органов брюшной полости, мочевого пузыря, области почек, периферических лимфатических узлов
• Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов
• Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек
• Общий анализ мочи
• В / в КТ урография (при невозможности — в /в урография)
• Фиброцистоскопия
• УЗИ органов брюшной полости, малого таза; КТ /МРТ органов брюшной полости, малого таза с в/в контрастированием (лимфатические узлы малого таза>8 мм и абдоминальные узлы > 10 мм при измерении наименьшего диаметра следует относить к патологически увеличенным)
• 1^-графия органов грудной клетки; КТ органов грудной клетки
• ТУР мочевого пузыря
• Сцинтиграфия костей и МРТ головного мозга выполняются при наличии симптомов, указывающих на возможное наличие опухолевых очагов в этих органах
• Рутинное использование ПЭТ-КТ не рекомендуется.
КТ и МРТ могут быть использованы для оценки локальной инвазии, но не позволяют точно установить наличие микроскопической инвазии перивезикальной жировой клетчатки для проведения дифференциальной диагностики между Т2 и Т3а стадиями. Главной целью КТ или МРТ является диагностика болезни в стадии Т3Ь и выше и оценка состояния тазовых лимфатических узлов, а также других органов для исключения висцеральных метастазов. МРТ исследование обладает более высоким контрастным разрешением для мягких тканей, чем КТ. Точность МРТ при стадировании первичной опухоли выше на 10-33%, чем КТ.
3.2. Лечение
3.2.1. Общие принципы лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Радикальная цистэктомия с тазовой лимфодиссекцией в сочетании или без нео-адъювантной ХТ является наиболее часто используемым во многих странах вариантом лечения при T2-4aN0M0. Органосохраняющий подход с сочетанной ХЛТ является опцией для пациентов, которые не являются кандидатами для радикальной цистэктомии или для тех, кто желает сохранить мочевой пузырь и/или избежать эректильную дисфункцию (среди мужчин). Оба метода считаются стандартными альтернативными вариантами лечения. Радикальная цистэктомия и облучение мочевого пузыря с сочетанной ХТ обеспечивают 5-летнюю выживаемость около 50%.
Общепринятым подходом для пациентов с отсутствием противопоказаний к цис-платин-содержащей ХТ в настоящее время является проведение неоадъювантной ХТ (перед радикальной цистэктомией), которая улучшает 5-летнюю выживаемость на 5-8% в абсолютном исчислении и снижает риск смерти на 16 %. Данные комбинированных исследований показывают, что наилучшие результаты достигаются в подгруппе пациентов с T2b-T3b. Оптимальным следует считать проведение 3-4 циклов ХТ с использованием цисплатина (MVAC, GC) при сохранной функции почек (клиренс креатинина>60 мл/мин.) и общем удовлетворительном состоянии. Применение 3-недельного GC не уступает по эффективности 4-недельному режиму в связи с более высокой плотностью дозы (за счёт менее частой необходимости редукции дозы препаратов) и сопровождается меньшей частотой тромбоцитопений. Рекомендуемые режимы нео- и адъювантной ХТ РМП представлены в табл. 6.
Таблица 6. Рекомендуемые режимы нео- и адъювантной ХТ рака мочевого пузыря.
Название Режим введения химиопрепаратов
GC цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1-й день+гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 4 нед.
GC 1 цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1-й день+гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни каждые 3 нед.
MVAC метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й и 22-й дни+винбластин 3 мг/м2 в/в во 2-й, 15-й и 22-й дни+доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2-й день+цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2-й день каждые 4 нед.
DD-MVAC метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1-й день+винбластин 3 мг/м2 в/в во 2-й день+доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2-й день+цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2-й день+филграстим 5 мкг/кг п/к в 4-10-й дни каждые 2 нед.
MCV метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни+винбластин 4 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни+цисплатин 100 мг/м2 в/в во 2-й день+кальция фолинат 15 мг в/в или перорально каждые 6 часов № 4 во 2-й и 9-й дни каждые 4 нед.
1 Режим/препарат зарегистрирован в РФ, но не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом РФ.
Не рекомендуется проводить неоадъювантную ХТ с карбоплатином, так как в настоящее время отсутствуют данные об эффективности этих комбинаций. Имеются ограниченные ретроспективные данные об эффективности неоадъювантной ХТ у больных не уротелиальной карциномой. Пациенты с нейроэндокринной опухолью имели улучшение общей выживаемости от проведения ХТ цисплатином и этопозидом, в то время как в случаях микропапиллярной и саркоматоидной дифференциации и аденокарциномы было обнаружено снижение частоты внеорганных метастазов, но не отмечено улучшения общей выживаемости. Пациенты с плоскоклеточной карциномой не получали пользы от неоадъювантной ХТ.
Роль адъювантной ХТ не доказана из-за отсутствия крупных валидирующих клинических исследований и противоречивых данных мета-анализов. Однако адъювантная ХТ может быть использована после радикальной цистэктомии у больных с высоким риском развития рецидива: рТ3-Т4 или рЫ+, у пациентов, которым не была проведена неоадъювантная ХТ, а также после органосохраняющего лечения с сочетанной ХЛТ. Оптимальным временем для проведения лечения следует считать 6-8 недель после радикальной цистэктомии. При задержке в проведении адъювантной химиотерапии более чем на 3 месяца, следует предпочесть динамическое наблюдение. Рекомендовано проведение 4 циклов химиотерапии МУДС или СС.
Пациентам рТ3-Т4 или рЫ+, кто не получил неоадъювантную химиотерапию и не подлежит адъювантной цисплатинсодержащей химиотерапии и при мышечно-инвазивном раке урТ2-Т4а и/ или рЫ+, кто получил неоадъювантную цисплатинсодержащую химиотерапию, рекомендовано проведение адъювантной иммунотерапии ниволумабом в течение 12 месяцев. В исследовании СИескМа1е-274 использование ниволумаба улучшило показатель выживаемости без прогрессии — 21 мес., в сравнении с наблюдением — 11 мес., при этом пока нет различий в общей выживаемости (рис. 2).
Роль адъювантной ЛТ после радикальной цистэктомии не доказана и в настоящее время может быть использована только в случаях при Т3-4, N + или наличии опухоли по краю резекции. Неоадъювантная ЛТ не влияет на выживаемость и не должна проводиться перед радикальной цистэктомией.
Органосохраняющий подход на базе ЛТ малого таза является международно- принятой альтернативой радикальной цистэктомии. Поскольку после органосохраняющего лечения вероятность местного рецидива достигает 30%, пациенты должны наблюдаться каждые 2-3 мес. с выполнением цистоскопии и радикальной сальважной («спасительной») цистэктомии в случае рецидива мышечно-инвазивного РМП. При таком подходе органосохраняющее лечение не должно увеличить риск смертности от РМП. Минусом сальважной цистэктомии является ограничение формирования ортотопических конти-нентных мочевых резервуаров. Для наибольшей эффективности органосохраняющее лечение включает максимальную ТУР (резекция сквозь уровень мышцы до жирового покроя и максимальная резекция всей видимой опухоли) с последующей сочетанной ХЛТ либо ЛТ с использованием модификаторов гипоксии (карбоген/никотинамид). С учетом экстраполяции результатов неоадъювантной ХТ при радикальной цистэктомии, неоадъювантная ХТ также возможна до органосохраняющего лечения с ЛТ/ХЛТ.
Рисунок 2. Алгоритм адъювантной терапии больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидива.
Таблица 7. Рекомендуемые режимы одновременной химиолучевой терапии рака мочевого пузыря.
Режим химиотерапии Режим лучевой терапии
5-фторурацил 500 мг/м2/сут. в/в в 1-5-й и 16-20-й дни+митомицин С 12 мг/м2 в/в в 1-й день1 СОД 55 Гр (20 фракций) или 64 Гр (32 фракции)
цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й, 29-й дни СОД 60-66 Гр (30-33 фракции), 6 нед.
цисплатин 40 мг/м2 в/в еженедельно, 6 введений СОД 60-66 Гр (30-33 фракции), 6 нед.
гемцитабин 27 мг/м2 в/в в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) СОД 60-66 Гр (30-33 фракции), более 4 нед.
паклитаксел 50 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни+цис-платин 15 мг/м2 в/в в 1-3-й, 8-10-й и 15-17-й дни1 ЛТ два раза в день, СОД 64,3 Гр
цисплатин 15 мг/м2 в/в в 1-3-й, 8-10-й и 15-17-й дни+5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1-3-й, 8-10-й и 15-17-й дни ЛТ два раза в день, СОД 64,3 Гр
1 Режим/препарат зарегистрирован в РФ, но не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом РФ.
Замена цисплатина на карбоплатин не рекомендуется из-за отсутствия доказательств равной эффективности. Режим модификации гипоксии при одновременной ЛТ РМП: карбоген (2% СО2 и 98 % О2) со скоростью 15 л/мин., начинается за 5 мин до ЛТ и продолжается в течение ЛТ. Никотинамид назначается в дозе 60 мг/ кг перорально
за 1,5-2 часа до фракции ЛТ. У пациентов, имеющих токсические реакции (тошнота, головные боли), доза никотинамида может быть редуцирована до 40 мг/кг или введение препарата может быть прекращено.
3.3. Наблюдение
Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и способствует выявлению больных, которым могут быть выполнены «спасительные» варианты терапии.
3.3.1. После радикальной цистэктомии: клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови; КТ органов грудной клетки (или рентгенография органов грудной клетки) брюшной полости, малого таза должны проводиться каждые 3-6 месяцев в течение первых 2 лет, далее — в течение последующих 3 лет ежегодно, в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.
3.3.2. Для пациентов после органосохраняющего лечения: клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, цистоскопия; КТ органов брюшной полости, малого таза, грудной клетки (или рентгенография органов грудной клетки) должны проводиться каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, затем каждые 6 месяцев последующие 2 года, далее — в течение 5 лет ежегодно (цистоскопия — каждые 6 мес.), в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.
4. МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ СТАДИЯ IIIB (T1-T4A N2-3 M0) ИЛИ IVA (T4B N0-3 M0, T1-4B N0-3 M1A)
При РМП стадии IIIB и IVA рекомендуется либо сочетанная ХЛТ, либо индукционная ХТ с оценкой ответа и с последующим проведением консолидирующего локального лечения (радикальной цистэктомии либо ХЛТ при полном, либо частичном ответе на ХТ). У пациентов без признаков прогрессирования после индукционной ХТ в случае невозможности консолидирующего локального лечения (радикальной цистэктомии или ЛТ) целесообразно проведение поддерживающей иммунотерапии авелумабом. Выполнение первичной радикальной цистэктомии не рекомендуется. Рекомендуемые режимы ХЛТ представлены в табл. 5.
5. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ СТАДИЯ IVB (T1-4B, N0-3, M1B)
5.1. Лечение
Лечение диссеминированной болезни является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности. Основным методом является
лекарственная терапия. В ряде случаев, встречается олигометастатическая болезнь, при которой выявляется до 5 метастазов в различных органах, синхронных с первичной опухолью или возникающих как метахронный рецидив болезни. Благоприятными факторами являются одиночное поражение или появление рецидива более чем через 36 месяцев после лечения первичной опухоли. При солитарных метастазах возможно использование метода локального контроля первичной опухоли и метастатических очагов. Метод локального контроля — хирургическая резекция, ЛТ, РЧА — должен определяться на междисциплинарном консилиуме, исходя из экспертизы лечащих врачей и предпочтений пациентов.
Выбор варианта лечения определяется общим состоянием пациента и выделительной функции почек (рис. 3). Платиносодержащая комбинированная ХТ (МУДС, циспла-тин+гемцитабин) является стандартной и способствует увеличению продолжительности жизни больных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно. Более низкая токсичность комбинации «цисплатин+гемцитабин» способствует более частому применению ее в качестве стандартного режима. ОО-МУДС с использованием Г-КСФ обеспечивает большую плотность дозы, менее токсичен, чем стандартный МУДС, и обеспечивает большую частоту полных ответов и 2-летнюю выживаемость с пограничной статистически значимой редукцией в риске прогрессии и смерти к 5 годам наблюдения.
Интенсификация лечения за счёт добавления паклитаксела к цисплатину и гемцита-бину не привела к значимому улучшению общей выживаемости. Однако частота общего ответа опухоли на лечение была на 12 % выше в группе трехкомпонентного режима в сравнении со стандартной комбинацией, была отмечена также тенденция к улучшению общей выживаемости (15,8 против 12,7 мес. соответственно). На основании сравнения эффективности и токсичности различных режимов стандартными подходами в первой линии ХТ метастатического рака мочевого пузыря следует считать использование режимов СС и ОО-МУДС.
Несколько исследований II фазы, посвященных сравнению карбоплатина и циспла-тина, указывают на более низкую эффективность режимов с карбоплатином. Карбо-платин-содержащая ХТ не является эквивалентной комбинациям на основе цисплатина и не должна рассматриваться в качестве замены или стандарта. Применение режимов, содержащих карбоплатин возможно у пациентов со сниженной функцией почек (клубочковая фильтрация<60, но > 30 мл / мин) и/или ЕСОС>2, с симптомами болезни или большими опухолевыми массами, кому необходимо быстрое достижение противоопухолевого эффекта.
Более 50% пациентов с уротелиальным раком не подлежат цисплатин-содержащей ХТ. Относительными противопоказаниями для использования цисплатина являются:
• состояние по шкале ЕСОС>1 балла;
• клиренс креатинина < 60 мл/мин.;
• потеря слуха или периферическая нейропатия > 2 ст;
• сердечная недостаточность 111-1У класса по ЫУНД.
В качестве альтернативы карбоплатин-содержащим комбинациям у пациентов с положительной экспрессией РО-1_1 могут быть использованы ингибиторы иммунных
контрольных точек — атезолизумаб 1200 мг в/в 1 раз в 21 день при экспрессии PD-L1>5% или пембролизумаб 200 мг в /в 1 раз в 21 день при комбинированном показателе позитивности (Combined Positive Score, CPS) > 10 % (опция не предусмотрена инструкцией по медицинскому применению препарата пембролизумаб). При этом, частота объективных ответов уступает ХТ с включением карбоплатина, а время до прогрессирования и продолжительность жизни не превосходят аналогичные показатели при проведении ХТ с включением карбоплатина.
При противопоказаниях к введению препаратов платины (цисплатина и карбоплатина) ингибиторы контрольных точек иммунного ответа могут быть использованы без определения уровня экспрессии PD-L1. Данное обновление клинических рекомендаций связано с решением FDA и EMA, предписывающим ограничение показаний к применению ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении рака мочевого пузыря.
После завершения 4-6 циклов ХТ «гемцитабин + цисплатин / карбоплатин» через 4-10 недель в качестве поддерживающей терапии оптимально использование авелумаба 800 мг в/ в 1 раз в 2 недели непрерывно длительно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Это позволяет увеличить медиану продолжительности жизни с 14,3 мес. до 21,4 мес. при лечении авелумабом.
Исследования III фазы IMvigor130, Keynote 361 и DANUBE, проводившие изучение комбинации иммунотерапии (атезолизумаба, пембролизумаба, дурвалумаба с треме-лимумабом соответственно) с платиносодержащей химиотерапией в 1-й линии лечения пациентов метастатическим раком мочевого пузыря не продемонстрировали улучшения общей выживаемости в сравнении с ХТ препаратами платины и в настоящее время пока не рассматриваются в качестве стандартного подхода в I линии лечения.
У пациентов с прогрессированием болезни после ранее проведенной ХТ, не получавших анти-PD1-терапию, назначение пембролизумаба 200 мг в/в 1 день каждые 3 нед. способствует увеличению медианы продолжительности жизни на 3 мес. и частоты объективных ответов на 10% в сравнении с любым вариантом ХТ по выбору врача вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1. На основании этих данных, пембролизумаб является предпочтительным вариантом лечения этой категории больных. В нерандомизированном исследовании II фазы продемонстрирована также эффективность ингибитора иммунных контрольных точек ниволумаба 3 мг/кг в/в 1 раз в 14 дней. Кроме того, ряд исследований II фазы продемонстрировали схожую умеренную эффективность гемцитабина, пакли-таксела, доцетаксела, пеметрекседа во II линии у резистентных к платиносодержащей терапии пациентов (13-28% общего ответа на лечение). Оптимальный подход у пациентов с прогрессированием болезни на фоне поддерживающей терапии авелумабом пока не определен.
Во II линии возможной стратегией может быть повторное назначение ХТ на основе цисплатина у ранее чувствительных к препаратам платины пациентов,если прогрессия наблюдается через 12 и более мес. после I линии цисплатин-содержащей ХТ. Возможно повторное использование гемцитабина, в том числе комбинации «паклитаксел + гемцитабин». Рекомендуемые режимы ХТ метастатического РМП представлены в табл. 8.
Метастатический рак мочевого пузыря
Химиотерапия на основе цисплатина
Да
и клиренс креатинина > 60 мл / мин
CG, MVAC, DD-MVAC, PCG
Карбоплатин и гемцита-бин
Поддерживающая терапия авелумабом при отсутствии прогрессирования
или клиренс креатинина < 60 мл / мин
Пембролизумаб (если CPS > 10) или
Атезолизумаб (если PD-L1 > 5 % или
Альтернативные режимы
Нет
1 г
ECOG > 2 и клиренс креатинина < 60 мл / мин
} Г
Пембролизумаб (без определения экспрессии РР-И) или Атезолизумаб (без определения экспрессии РР-И) или Симптоматическая терапия
1
Нет
ECOG = 0-1
ECOG = 2
II линия терапии
м }Г
Рисунок 3. Алгоритм лечения пациентов метастатическим раком мочевого пузыря.
Таблица 8. Рекомендуемые режимы химиотерапии метастатического рака мочевого пузыря.
Название Режим введения химиопрепаратов
GC цисплатин 70 мг/м2 в/вв 1-й день+гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 4 нед.
GC1 цисплатин 70 мг/м2 в/вв 1-й день+гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.
GemCarbo карбоплатин AUC-4-5 в/в в 1-й день+гемцитабин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.
MVAC метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й и 22-й дни+винбластин 3 мг/м2 в/в во 2-й, 15-й и 22-й дни+доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2-й день+цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2-й день каждые 4 нед.
DD-MVAC метотрексат 30 мг/м11 в/в в 1-й день+винбластин 3 мг/м2 в/в во 2-й день+доксору-бицин 30 мг/м2 в/в во 2-й день+цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2-й день+филграстим 5 мкг/кг в 4-10-й дни каждые 2 нед.
PCG1 паклитаксел 70 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни+цисплатин 70 мг/м2 в/вв 1-й день+гемци-табин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.
GP1 гемцитабин 2500 мг/м2/сут. в/в в 1-й день+паклитаксел 150 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 2 нед.
GP1 гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день + паклитаксел 150 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.
винфлунин 280-320 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед.
гемцитабин 800-1200 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед.
паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. или 135-200 мг/м2 в/в кап. 1-й день каждые 3 нед.
доцетаксел 60-100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед.
пеметрексед1 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед. +фолиевая кислота 350-1000 мкг перорально ежедневно+витамин В12 1000 мкг в/м 1 раз в 9 недель
атезолизумаб 840 мг в/в каждые 2 нед. или 1 200 мг в/в каждые 3 нед. или 1680 мг в/в каждые 4 нед.
пембролизумаб 200 мг в/в 1 день каждые 3 нед. или 400 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 6 недель
авелумаб 800 мг в виде в/в инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели
ниволумаб 3 мг/кг или 240 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, либо 480 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Первое введение должно быть осуществлено в течение 60 минут, при хорошей переносимости все последующие — на протяжении 30 минут
1 Режим/препарат зарегистрирован в РФ, но не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом РФ.
В качестве II линии ХТ при резистентности к платиносодержащим комбинациям и отсутствии возможности проведения иммунотерапии больным с благоприятными прогностическими характеристиками (состояние по шкале ЕСОС <2 баллов, гемоглобин> 10 г / дл, отсутствие метастазов в печени) возможно назначение винфлунина
в дозе 280-320 мг/м21 раз в 3 нед. В рандомизированном исследовании назначение данного препарата в качестве II линии терапии больным метастатическим РМП с благоприятными прогностическими характеристиками увеличивало медиану продолжительности жизни на 2,6 мес. в сравнении с оптимальной поддерживающей терапией.
При оценке эффективности иммунотерапии необходимо учитывать, что псевдопрогрессия практически не встречается при раке мочевого пузыря.
Ретроспективные данные лечения пациентов, прогрессирующих после иммунотерапии, демонстрируют возможность объективного противоопухолевого ответа при последующем проведении им ХТ. В связи с этим при выборе дальнейшей тактики лечения следует ориентироваться в большей степени на ХТ, чем на иммунотерапию.
ЛТ с паллиативной целью может использоваться для уменьшения симптомов, ассоциированных с опухолевым процессом.
5.2. Наблюдение в процессе лечения. Оценка эффекта
Наблюдение в процессе лечения проводится с целью оценки эффективности и токсичности и включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Оценку эффекта рекомендуется проводить после каждых 2-3 циклов ХТ с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Результаты обследования оцениваются с использованием критериев RECIST 1.1.
