CC BY
7
РО!: 10.18027/2224-5057-2022-12-3з2-60-66
Цитирование: Чубенко В.А., Бычков М.Б., Деньгина Н.В., Кузьминов А.Е., Сакаева Д.Д., Семенова А.И. Практические рекомендации по лекарственному лечению мелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации [ШББСО #Зб2, 2022 (том 12). 60-66.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАР^ВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
Коллектив авторов: Чубенко В.А., Бычков М.Б., Деньгина Н.В., Кузьминов А.Е., Сакаева Д.Д., Семенова А.И.
Ключевые слова: мелкоклеточный рак легкого, локализованный мелкоклеточный рак легкого, распространенный мелкоклеточный рак легкого, химиотерапия, лучевая терапия
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Классификация ТЫМ мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) (8-е издание, 2017 г.) представлена в табл. 1.
Таблица 1. Классификация ТЫМ мелкоклеточного рака легкого.
Стадия T N M
Оккультная Tx N0 M0
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IA1 T1mi N0 M0
T1a
IA2 T1b N0 M0
IA3 Tic N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0
IIB T1a-c, 2a, b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA Tia-c, 2a, b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0-1 M0
IIIB Tia-c, 2a, b N3 M0
T3, T4 N2 M0
Стадия T N M
IIIC T3, T4 N3 M0
IV Любое T Любое N M1
IVA Любое T Любое N M1a, M1b
IVB Любое T Любое N M1c
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз МРЛ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов
обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно
быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:
• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает в себя пальпацию всех групп периферических лимфатических узлов, аускультацию грудной клетки, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов;
• определение статуса курения (в случае подтверждения данного факта — рекомендовать отказ от курения);
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин), электролитов (калий, натрий), общего кальция, креатинина, глюкозы;
• R-графию органов грудной клетки; КТ органов грудной клетки с контрастированием — предпочтительно;
• УЗИ органов брюшной полости с включением в обследование надпочечников; КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — предпочтительно;
• ФБС с биопсией первичного очага с последующим морфологическим исследованием;
• биопсию метастатического очага — по показаниям;
• ИГХ исследование биопсийного материала;
• КТ / МРТ (предпочтительно) головного мозга;
• ПЭТ/КТ (при возможности) — в случае предположения локализованного МРЛ;
• в случае предположения локализованного процесса — эндоскопическая биопсия лимфатических узлов средостения;
• торакоцентез с цитологическим исследованием экссудата — при гидротораксе;
• оценку ФВД — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета+к-графию зон накопления РФП — при возможности;
• одностороннюю биопсию костного мозга в случае нейтропении или тромбоцито-пении — по решению врача.
3. ЛЕЧЕНИЕ
3.1. Локальная стадия болезни (!-!!!, любое Т, любое М, МО; за исключением Т3-4 в связи с множественными отдельными узловыми образованиями в легком либо значительным увеличением лимфатических узлов средостения, превышающим поля стандартного облучения)
При клиническом стадировании 1-11А (Т1-2Ы0М0) необходимо хирургическое стадиро-вание состояния лимфатических узлов средостения: медиастиноскопия, медиастинотомия, трансбронхиальная или транспищеводная биопсия, видео-ассистированная торакоскопия. В случае подтверждения после эндоскопической биопсии метастатического характера лимфатических узлов средостения дальнейшее хирургическое стадирование не требуется.
• Т1-2Ы0 (при морфологическом подтверждении N0) — хирургическое лечение либо, при наличии противопоказаний или отказе к оперативному вмешательству, проведение лучевой терапии (ББкТ) с последующими 4 циклами химиотерапии (ЕР /ЕС). Рекомендуемые дозы лучевой терапии: 54-60 Гр за 3 фракции при периферических опухолях, 60 Гр за 5 фракций при центральных опухолях и 60 Гр за 8 фракций при ультрацентральных опухолях.
— при подтверждении после операции N0 — ХТ (4 цикла) ± профилактическое облучение головного мозга;
— при выявлении после операции N + — ХЛТ (с 4 циклами ХТ) ± профилактическое облучение головного мозга;
• ^^N0 (при отсутствии или невозможности морфологического подтверждения N0) или Т3^0М0, Т1-4Ж-3М0:
— общее состояние по шкале ЕСОв 0-2 балла — ХЛТ (синхронная или последовательная) с 4-6 циклами ХТ+профилактическое облучение головного мозга;
— общее состояние по шкале ЕСОв 3 балла (связано с опухолевым процессом) — ХТ 4-6 циклов± последовательная ЛТ;
— общее состояние по шкале ЕСОв 3-4 балла (не связано с опухолевым процессом) — симптоматическая терапия.
Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ.
цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день+этопозид 120 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3-4 нед. цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3-4 нед. карбоплатин А11С5-6 в/в в 1-й день+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3-4 нед. цисплатин 25 мг/м2 в/в/в 1-3-й дни+этопозид 100 мг/м2 в/в/в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3-4 нед
В случае синхронной ХЛТ (цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + этопозид 120 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.) ЛТ должна быть начата как можно раньше, одновременно с 1-м или 2-м курсом ХТ. Объёмы облучения определяются в соответствии с данными предварительно проведенных КТ или ПЭТ/КТ и включают визуальную первичную опухоль и вовлеченные группы лимфоузлов. В случае последовательного лечения с ХТ на 1-м этапе в объём облучения включаются остаточная опухоль и те зоны лимфоузлов, которые были вовлечены в процесс до начала ХТ. Дозы при радикальном облучении в традиционном режиме составляют 60-66 Гр по 2 Гр за фракцию либо по 1,5 Гр дважды в сутки до суммарной дозы 45 Гр.
Оценка эффекта осуществляется после 2-3 циклов терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.
После завершения 4 циклов ХТ проводится профилактическое облучение головного мозга. Оптимальная схема — 25 Гр за 10 фракций, при возможности — с исключением зоны гиппокампа для предотвращения мнестических нарушений.
3.2. Распространенная стадия болезни (IV)
3.2.1. Без метастазов в головном мозге и симптомов со стороны метастатических очагов
3.2.1.1. Общее состояние по шкале ECOG 0-2 балла или 3-4 балла вследствие опухолевого процесса — ХТ (4-6 циклов). При достижении полного (или близкого к полному) рентгенологического ответа возможно проведение облучения первичной опухоли и зон вовлеченных лимфоузлов, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр. Профилактическое облучение головного мозга не показано в случае выполнения МРТ головного мозга каждые 3 месяца. При отсутствии возможности регулярного выполнения МРТ, в подобной клинической ситуации, допустима профилактическая лучевая терапия на головной мозг.
3.2.1.2. Общее состояние по шкале ECOG 3-4 (по другим причинам, не обусловленным опухолевым процессом) — симптоматическая терапия.
3.2.2. Симптомы со стороны метастатических очагов
3.2.2.1. Синдром сдавления верхней полой вены, одышка вследствие ателектаза легкого, метастазы в костях: ХТ (4-6 циклов) ±паллиативная ЛТ с целью купирования симптомов; при переломах костей — хирургическое лечение по показаниям ±ЛТ.
3.2.2.2. Компрессия спинного мозга: ЛТ (оптимальные сроки начала облучения — в первые 24 часа после возникновения симптомов, на фоне терапии дексаметазоном 16-32 мг /сут) с последующей ХТ (4-6 циклов).
3.2.3. Метастазы в головном мозге
3.2.3.1. Бессимптомные: ХТ (4-6 циклов) с последующим облучением головного мозга.
3.2.3.2. Неврологические симптомы: облучение головного мозга с последующей ХТ (4-6 циклов) (в случае жизнеугрожающих симптомов — ХТ). При планировании ЛТ стоит отдать предпочтение методу стереотаксической ЛТ при олигометастатическом поражении головного мозга. При множественных очагах или вовлечении мозговых оболочек показано облучение всего объема головного мозга в паллиативном режиме 30-36 Гр за 10-12 фракций.
Рекомендуемые режимы лекарственной терапии распространенной стадии МРЛ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии первой линии при распространенной стадии МРЛ.
Режимы
карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+атезолизумаб 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. или атезолизумаба 1680 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)
карбоплатин AUC5-6 в/в в 1-й день+этопозид 80-100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)
цисплатин 75-80 мг/м2 в/в в 1-й день+этопозид 80-100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме (предпочтительно)
цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.
цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день+этопозид 80 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й каждые 3 нед.
карбоплатин AUC5-6 в/в в 1-й день+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.
цисплатин 25 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.
карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день+иринотекан 50 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 нед.
цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день+иринотекан 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 нед.
цисплатин 30 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни+иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни каждые 3 нед.
Оценка эффекта осуществляется каждые 2-3 цикла терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.
3.3 Прогрессирование
В случае прогрессирования процесса проводится терапия второй линии в зависимости от общего состояния больного и времени до прогрессирования (до 6 мес. — вторая линия, более 6 мес. — возобновление первоначальной схемы). Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и последующих линий представлены в табл. 4. При этом в качестве второй линии химиотерапии предпочтительно использование топотекана и схемы CAV. При общем состоянии по шкале ECOG 3-4 балла — симптоматическое лечение; возможно паллиативное облучение симптоматических очагов.
Таблица 4. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и более линии (в случае прогрессирования заболевания).
Режим
топотекан 1,5 мг/м2 в/в с 1-го по 5-й дни каждые 4 нед.
циклофосфамид 600 мг/м2 в/вв 1-й день+доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день+винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед. (разовая доза не должна превышать 2 мг.)
иринотекан 125 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни каждые 4 нед. либо 350 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед._
доцетаксел 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед. 1
этопозид 100 мг с 1-го по 10-й дни внутрь каждые 3 нед. (если этопозид не применялся в схеме 1 линии химиотерапии)
гемцитабин 1000-1250 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед. паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день каждые 3 недели
ниволумаб 3 мг/кг или 240 мг в/в каждые 2 нед или 480 мг в/в каждые 4 недели (после химиотерапии на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии)
пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 нед. или 400 мг в/в кап. каждые 6 недель (после 2-х и более линии терапии)
темозоломид 200 мг/м2 Д1-5 внутрь каждые 28 дней (в т. ч. возможно при метастатическом поражении головного мозга)
1 При использовании доцетаксела в дозе 100 мг/м2 требуется профилактическое назначение Г-КСФ.
Оценка эффекта осуществляется после каждых 2 циклов терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.
4. ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика МРЛ связана с отказом от курения.
5. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В случае достижения полного регресса при локальной или распространенной стадии болезни после профилактического облучения головного мозга наблюдение осуществляется следующим образом:
• локальная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием каждые 3 месяца в течение 1-2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ/КТ не рекомендуется.
• распространенная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее каждые 3-4 ме-
сяца в течение 2-3-го года наблюдения, далее каждые 6 месяцев в течение 4-5-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ/КТ не рекомендуется. В случае достижения полного регресса опухоли появление очагов в легких следует расценивать как возможное новое новообразование, требующее проведения диагностических процедур, указанных в разделе «Диагностика».
В случае достижения стабилизации процесса при локальной или распространенной стадии болезни профилактическое облучение головного мозга не показано. Наблюдение осуществляется следующим образом:
• локальная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 3 месяца в течение 1-2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ /КТ не рекомендуется;
• распространенная стадия — осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее каждые 3-4 месяца в течение 2-3-го года наблюдения, далее каждые 6 месяцев в течение 4-5-го года наблюдения и далее ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ/КТ не рекомендуется.
