CC BY
62
РО!: 10.18027/2224-5057-2021-11^2-51
Цитирование: Семиглазова Т.Ю., Беляк Н.П., Владимирова Л.Ю., Корниецкая А.Л., Королева И.А., Нечаева М.Н. и соавт. Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 51
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ МУКОЗИТОВ
Коллектив авторов: Семиглазова Т.Ю., Беляк Н.П., Владимирова Л.Ю., Корниецкая А.Л., Королева И.А., Нечаева М.Н., Раджабова З.А., Телетаева Г.М., Ткаченко Е.В.
Ключевые слова: поддерживающая терапия, мукозит, стоматит, мукозиты онкологических больных
Мукозит — воспалительное и/или язвенное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, как правило, развивающееся вследствие проведенной химио- и /или лучевой терапии при лечении онкологических заболеваний.
Мукозит является одним из самых частых побочных эффектов противоопухолевой терапии. Патогенетическая модель развития мукозитов включает в себя несколько стадий:
1. Стадия инициации — после воздействия прямого повреждающего фактора (хи-мио- и/ или лучевой терапии) происходит изменение структуры ДНК, что приводит к быстрой гибели базальных эпителиоцитов. На данном этапе происходи образование свободных кислородных радикалов, которые оказывают прямое цитотоксическое действие.
2. Ответ на первичное повреждение. На этой стадии происходит дисрегуляция генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов (ЦК) и генов, отвечающих за апоптоз. В результате происходит повышение факторов транскрипции, а именно фактора каппа-В (NF-kB), который, в свою очередь, является регулятором синтеза провоспалительных цитокинов — TNF, IL-6, IL-1b.
3. Изъязвление. Эта стадия имеет самые яркие клинические проявления. Язвы обширные, глубокие, обычно покрыты псевдомембраной из разрушенных клеток и фибрина. Наличие таких псевдомембран является благоприятной средой для присоединения вторичных инфекций.
4. Заживление. Эта стадия наименее изучена. Есть сведения о том, что циклоокси-геназа-2 (ЦОГ-2), синтезируемая фибробластами и эндотелием сосудов, способствует восстановлению подслизистого слоя за счет стимуляции ангиогенеза. Как правило, заживление язв происходит через 2-3 недели после окончания курса химиотерапии. В среднем частота развития мукозита составляет 30-40%, при этом наиболее тяжелые
осложнения развиваются у пациентов, получающих высокодозную лучевую терапию по поводу рака головы и шеи (85-100%, при этом у 25-45% из них — 3-4-й степени), при подготовке к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (75-100 %, при этом
у 25-60% — 3-4-й степени), а также при некоторых миелосупрессивных режимах терапии онкогематологических больных (5-40%, при этом у 5-15% — 3-4-й степени). Наиболее часто мукозиты наблюдаются при применении доцетаксела, идарубицина, 5-фторурацила, капецитабина. Потенциально применение любого цитостатика может привести к возникновению мукозита.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ
Классификация мукозитов в соответствии с критериями токсичности CTCAE v5.0:
• 1 степень: бессимптомное течение или легкие проявления. Назначения не требуются;
• 2 степень: признаки умеренного воспаления (эритема, отечность, безболезненные изъязвления), показана щадящая диета;
• 3 степень: признаки воспаления в сочетании с болевым синдромом, пероральное питание затруднено;
• 4 степень: жизнеугрожающее состояние, показана срочная медицинская помощь;
• 5 степень: смерть.
Согласно классификации ВОЗ, выделяют 5 степеней мукозита — от 0 до 4, в зависимости от состояния слизистой (эритема — изъязвление) и возможности приема пищи per os (табл. 1).
Таблица 1. Классификация оральных мукозитов по ВОЗ
0 Нет проявлений
I Эритема и болезненность
II Изъязвление, возможность есть твердую пищу
III Изъязвление, обусловливающее необходимость жидкого питания
IV Изъязвление, не позволяющее питаться через рот
Среди шкал оценки тяжести орального мукозита NCI CTC выделяют клиническую и функциональную (табл. 2):
Таблица 2. Степени тяжести мукозитов полости рта
I Гиперемия слизистой оболочки Минимальные симптомы, питание не нарушено; минимальные нарушения дыхания, не ограничивающие физическую активность
II Единичные эрозии слизистой оболочки Есть симптомы, но возможны прием пищи и глотание, требуется изменение диеты; нарушения дыхания, проявляющиеся при физической нагрузке, но не ограничивающие ежедневную активность
III Множественные сливающиеся эрозии, легко кровоточащие при минимальной травме Невозможен адекватный прием пищи и жидкости через рот; нарушения дыхания, ограничивающие ежедневную активность
IV Некроз тканей; угрожающие жизни спонтанные кровотечения Симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями
Таблица 3. Критерии тяжести гастроинтестинального мукозита
Оцениваемый признак I II III IV V
Диарея Увеличение частоты стула на< 4 эпизодов в сутки по сравнению с исходным индивидуальным показателем Увеличение частоты стула на 4-6 эпизодов в сутки по сравнению с исходным индивидуальным показателем Увеличение частоты стула на> 7 эпизодов в сутки по сравнению с исходным индивидуальным показателем; недержание кала Угрожающее жизни состояние Смерть
Энтеро-колит/мукозит нижних отделов ЖКТ Отсутствие каких-либо симптомов Боль в животе; слизь или кровь в стуле Сильная или постоянная боль в животе; лихорадка; кишечная непроходимость; перитонеальные симптомы Угрожающее жизни состояние (перфорация, кровотечение, ишемия, некроз кишки, токсический мегаколон) Смерть
2. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления мукозитов обычно не зависят от вида противоопухолевого лечения ввиду универсальности патогенетических механизмов. Вид и интенсивность противоопухолевого воздействия определяют главным образом тяжесть проявлений мукозита.
К основным клиническим признакам мукозита относятся: боль в полости рта различной интенсивности, сухость во рту, невозможность адекватного приема пищи, боли в эпигастрии и околопупочной области, вздутие, тяжесть в животе, частый жидкий стул, симптомы желудочного или кишечного кровотечения, парез кишечника, динамическая кишечная непроходимость. При осмотре полости рта клинические проявления могут варьировать от легкой гиперемии до образования обширных сливающихся язв, оголенных или покрытых фибриновой пленкой. Крайним проявлением мукозита является обширный некроз слизистых, как правило, заканчивающийся летальным исходом. У пациентов с нейтропенией высок риск развития сепсиса, часто дебютирующего с септического шока.
3. ДИАГНОСТИКА
Критерии установления диагноза основываются на характерных симптомах состояния, данных физикального осмотра, данных инструментальных обследований, анамнестических данных.
3.1. Жалобы и анамнез
Всем пациентам, получающим химио и/или лучевую терапию, рекомендуется проводить ежедневно сбор жалоб и осмотр полости рта. При сборе жалоб выясняют у пациента наличие следующих симптомов: боль в полости рта разной интенсивности; сухость во рту; боль в эпигастрии; частый жидкий стул, способность принимать твердую и жидкую пищу.
3.2. Физикальное обследование
Всем пациентам, получающим противоопухолевую терапию, необходимо проводить осмотр видимых слизистых и тщательный сбор жалоб. Следует обратить внимание на изменения в полости слизистой рта: сухость слизистой, появление белого налета, эритемы, появление участков изъязвления.
3.3. Лабораторные диагностические исследования
Клинический анализ крови c развернутой лейкоцитарной формулой необходим перед и во время проведения противоопухолевого лечения с целью оценки основных показателей крови.
Для уточнения причин диареи может быть выполнено бактериологическое исследование кала на патогенную микрофлору, в частности на C. difficile и вирусы (цитомегаловирус, ротавирус, аденовирус).
3.4. Инструментальные диагностические исследования
Для эндоскопической оценки тяжести мукозита, связанного с ВДХТ и аутоТГСК, рекомендуется использовать эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), энтероскопию, фибро-колоноскопию (ФКС) и капсульную эндоскопию.
Рентгенография и спиральная компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости не являются методами специфической оценки изменений ЖКТ при развитии осложнений, таких как кишечная непроходимость, перитонит, или при неясной клинической картине для уточнения диагноза (например, при картине острого живота). По этой же причине может выполняться и УЗИ органов брюшной полости.
4. ЛЕЧЕНИЕ
4.1. Лечение мукозитов полости рта
Для уменьшения степени стоматитов, вызванных химио- и/ или лучевой терапией, предлагается разработка мультидисциплинарных рекомендаций по уходу за полостью рта, ознакомление персонала и больных с этими рекомендациями. Такие рекомендации должны включать в себя механическую чистку (чистка зубов мягкой щеткой, зубная нить), полоскание ротовой полости для уменьшения накопления бактерий (мягкие полоскания), а также увлажнение и смазывание (нанесение увлажняющих средств) на поверхности
слизистой оболочки полости рта. При наличии легкой боли в ротовой полости следует начинать лечение с полосканий (физиологический раствор, раствор соды, вода). При их недостаточной эффективности добавляют местные анестетики (например, 2% раствор лидокаина).
4.2. Лечение мукозитов ЖКТ
Гигиена кишечника должна подразумевать достижение адекватной гидратации. Также внимание должно уделяться возможному нарушению толерантности к лактозе в присутствии патогенных микроорганизмов. Эти предложения основаны на качественной клинической практике.
Пациентам с мукозитами назначается пища в жидком и полужидком виде. При развитии тяжелых мукозитов иногда требуется профилактическая установка желудочного зонда.
Для лечения диареи на фоне стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток при неэффективности лоперамида возможно назначить октреотид в дозе 100 мкг 2 раза в день подкожно.
Течение гастроинтестинального мукозита может отягощать инфекция, вызванная патогенной микрофлорой. Наиболее частой и прогностически опасной является инфекция, вызываемая Clostridium difficile.
Для лечения используют метронидазол и ванкомицин внутрь: ванкомицин 125 мг 4 раза в сутки per os в течение 10-14 дней; метронидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.
4.3. Лечение мукозитов, ассоциированных с таргетной терапией
mTOR ингибиторы
При стоматите 1 степени не требуется никакого вмешательства, за исключением поддержания хорошего уровня гигиены полости рта. Местные стероиды следует рассматривать в качестве первой линии лечения для 2 степени.
Полоскание рта дексаметазоном (0,1 мг/мл)) является предпочтительным методом лечения в случае множественных поражений. Для местного применения альтернативой являются высокоэффективные кортикостероиды (гель или крем клобетазол 0,05%). В случаях, когда поражение не проходит, для лечения следует использовать комбинацию внутрикостных инъекций стероидов (например, триамцинолона) и 0,05% геля или крема клобетазола. Сочетание низкоуровневой лазерной терапии (длина волны 633-685 или 780-830 нм, выходная мощность от 10 до 150 МВт, плотность энергии 2-3 Дж/см2 и не более 6 Дж/см2 на обрабатываемой поверхности ткани) с местными кортикостероидами обеспечивает некоторое немедленное облегчение боли и может способствовать заживлению язв. Эти данные должны быть подтверждены проспективными исследованиями.
При сильно болезненных (степень > 3), или рецидивирующих стоматитах следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывания лечения и применение системных кортикостероидов (высокодозная пульс-терапия 30-60 мг или 1 мг/кг перорального пред-
низолона/преднизолона в течение 1 недели с последующим снижением дозы в течение второй недели) при продолжении местных аппликаций. Противогрибковая терапия может назначаться в каждом конкретном случае.
Для умеренного обезболивания могут быть полезны анестетики для полоскания рта (2% раствор лидокаина), местные анальгетики (например, доксепин для полоскания) или системные анальгетики. В качестве вариантов лечения могут быть предложены местные нестероидные противовоспалительные препараты (пероральная паста амлексанокс 5%) или парацетамол в сочетании с пероральным опиоидом немедленного высвобождения или быстродействующим препаратом фентанила. В случае сильной боли следует рассмотреть другие способы введения анальгетиков.
При ксеростомии следует рекомендовать базовый уход за полостью рта и диетические рекомендации, связанные с искусственными заменителями слюны (увлажняющий спрей, спрей для полости рта на основе глицерина), если симптомы серьезно влияют на качество жизни.
EGFR ингибиторы
Профилактика мукозита, связанного с применением ингибиторов ЕСП^, зависит от поддержания хорошей гигиены полости рта в результате основных мероприятий по уходу за полостью рта и предварительного устранения источников местного повреждения слизистой.
Европейское общество онкологии (ЕБМО) предполагает использование стероидов (местных, внутрибрюшинных или системных) в качестве первой линии лечения мукозита, вызванного терапией против ЕСП^.
Как правило, при мукозите 1 или 2 степени, связанном с ингибитором тирозинкиназы ЕСП^, коррекция дозы не требуется. Для пациентов с мукозитом 3 степени может потребоваться временное прекращение лечения. Лечение ингибитором тирозинкиназы ЕСП^ может быть возобновлено в половине начальной дозы, как только мукозит уменьшится до 2 степени, а затем увеличено до возможного ухудшения симптомов.
Прекращение терапии цетуксимабом рекомендуется пациентам с мукозитом >3 степени, связанным с комбинированным применением цетуксимаба и лучевой терапией головы и шеи.
Ингибиторы VEGF
Лечение стоматита, вызванного ингибиторами ангиогенеза, в настоящее время основывается на тех же профилактических и лечебных вмешательствах, которые описаны при стоматите, вызванном ингибиторами ЕСП^.
4.5. Лечебное питание при мукозитах
При возможности употребления пищи через рот пациентам рекомендована щадящая стандартная диета, а также её модификации при сопутствующих патологиях (щадящая диета без сахара). При полиморбидности патологических процессов рекомендованы персонифицированные диетические столы.
Используемые лечебные диеты должны отвечать требованиям:
• Полноценность химического состава и суточной калорийности.
• Наличие в рационе блюд с мягкой консистенцией, тёплых, прошедших термическую обработку.
• Отсутствие раздражающих продуктов (кислые, горькие, солёные продукты и блюда, кислые фрукты и ягоды, цитрусовые), агрессивные механически (леденцы, семечки, сухари, сушки) и термически продукты.
• Предпочтение тушёных, варёных, протёртых блюд, пюреобразных мясных и овощных блюд (мясо на пару, запеканки, суфле, пудинги, супы с минимальным количеством соли и т. д.).
Искусственное питание используется как единственно возможное при 3 и 4 стадиях поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, так и в качестве дополнения к лечебному питанию при 1 и 2 стадиях.
Необходимо мониторирование питательного статуса у пациентов, которые имеют достоверную потерю массы тела (5% от исходной массы тела за предыдущий месяц или 10% от исходной массы тела за предшествующие 6 месяцев), а также при нарушении функции глотания вследствие болевого синдрома или опухолевого поражения. Таким больным необходимо проведение нутритивной поддержки.
Предпочтительный способ — пероральное питание (сиппинг). При невозможности или неадекватности перорального питания необходима установка назогастрального зонда или наложение временной чрескожной (перкутанной) эндоскопической гастростомы (ПЭГ). При невозможности использования энтерального питания показано проведение парентерального питания. Калорийность рациона должна составлять 25-30 ккал /кг массы тела в сутки, доза белка — 1,0-1,5 г/кг массы тела в сутки. Необходимо восполнение суточной потребности в витаминах и микроэлементах. Предпочтительнее использовать готовые смеси, обогащенные белком и омега-3 жирными кислотами. Их использование достоверно снижает частоту инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.
При необходимости назначения и проведения НП во всех случаях, когда у больных не нарушено сознание, сохранена глотательная функция и имеется осознанное желание употреблять предлагаемую ПС, предпочтение следует отдавать естественному (пероральному) доступу их алиментации (сипинг). При этом следует помнить, что пища, наряду с нутритив-ными и регуляторными, обладает ещё сенсорными и знаковыми свойствами, имеющими также немаловажное значение для активации процессов её ассимиляции. Именно поэтому в качестве базисного источника питания пациентов при малейшей возможности следует использовать, прежде всего, традиционные лечебные рационы питания (с ориентиром на желание больного с учётом противопоказаний), дополняя из приёмов необходимого количества сбалансированных ПС (частичный сипинг). При проведении сипинга необходимо соблюдать следующие условия: употребление небольшими глотками, в качестве отдельного приёма пищи, температура смеси должна быть не ниже комнатной. При выраженном поражении слизистой оболочки ротовой полости, при выраженном болевом синдроме при употреблении любого вида питания перорально, рекомендована установка назогастрального зонда. При тяжёлом поражении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта,
сопровождающегося прогрессирующими мальабсорбцией и мальдигестией, необходим переход на НП с использованием полного парентерального питания.
Показаниями для профилактической установки назогастрального зонда или наложения ПЭГ являются:
• Достоверная значительная потеря массы тела (5% от исходной массы тела за предыдущий месяц или 10% от исходной массы тела за предшествующие 6 месяцев).
• Имеющаяся дегидратация, дисфагия, анорексия, болевой синдром, которые ограничивают способность больного достаточно питаться или пить; мукозит !!!-!У степеней.
• Значимые коморбидные и морбидные состояния, которые могут усугубляться обезвоживанием, гипокалорийным рационом, невозможностью проглатывания необходимых медикаментов.
• Аспирационный синдром, особенно у пожилых людей или у пациентов, имеющих сердечно-легочную недостаточность.
• Вероятность длительного нарушения глотания, в том числе ожидаемого при проведении облучения. Однако следует учитывать и другие факторы риска нарушения функции глотания.
Для поддержания функции глотания во время и после проведения противоопухолевой терапии при сохраненном акте глотания и отсутствия опасности аспирации показано естественное питание. Следует учитывать, что изменения функции глотания могут появиться в течение всего времени лечения и после его окончания и должны быть отслежены в течение всей жизни пациента.
4.6. Основные принципы зондового питания
• Перед приемом пищи обязательно проверить расположение назогастрального зонда и гастростомической трубки. Необходимо запомнить, какая длина зонда, на какой отметке расположен зонд (отметки указаны на самом зонде). Гастростомическая трубка обычно фиксирована специальными внешними дисками, которые устанавливаются во время ее введения врачами-эндоскопистами.
• Введение пищи через зонд начинать медленно. Если возникнут кашель или неприятные ощущения, то введение следует прекратить.
• Следует подбирать правильную консистенцию пищи для зондового питания.
• Необходимо постепенно наращивать разовый объем введенной пищи в зонд. Начинать со 100-150 мл за прием каждые 2 часа и доводить в течение 2-3 дней до 300-400 мл (это примерно глубокая тарелка) в обычном режиме питания. За сутки должно получиться 2-2,5 л полезной еды вместе с жидкостью для промывания зонда.
• После еды промывать зонд теплой водой (примерно 50 мл).
• Не ложиться после еды примерно 60 минут.
• Следить за состоянием фиксирующей повязки. При намокании повязки ее нужно менять. Как правило, это требуется делать через день.
5. ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика и лечение мукозитов ротовой полости включают в себя несколько важных аспектов:
• Базовый уход за полостью рта
• Адекватное питание
• Купирование болевого синдрома
• Деконтаминация флоры ротовой полости
• Профилактика сухости во рту
• Профилактическая криотерапия
• Терапевтическое использование фактора роста кератиноцитов.
Перед началом противоопухолевого лечения и регулярно в течение всего лечения необходим осмотр стоматолога. В качестве профилактики и лечения стоматитов не рекомендуется использование хлоргексидинового ополаскивателя. Для профилактики стоматитов возможно назначение бензидамина.
30-минутная пероральная криотерапия может использоваться для предотвращения стоматитов у пациентов, получающих болюсную инфузию 5-фторурацила.
Ксеростомия, субъективно проявляющаяся сухостью во рту, и гипосаливация — частые симптомы у онкологических больных, получающих противоопухолевое лечение. Специфического лечения этих симптомов не существует. Больным следует рекомендовать чаще пить воду мелкими глотками, полоскать рот раствором соды, использовать жевательную резинку, не содержащую сахар. В ряде случаев может рассматриваться вопрос о введении холиномиметиков.
Рекомендуется прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus spp., для профилактики ЛТ-индуцированной или ЛТ-ХТ — индуцированной диареи у пациентов со злокачественными новообразованиями органов малого таза.
В настоящее время известен ряд медикаментов с доказанной эффективностью при проведении профилактики и лечения гастроинтестинального мукозита. Прием внутрь сульфасалазина снижает частоту и тяжесть энтеропатии у пациентов, получающих дистанционную лучевую терапию на органы малого таза. Амифостин (ректально) эффективен в качестве профилактики постлучевого проктита у больных с раком прямой кишки, получающих стандартные дозы лучевой терапии. Для профилактики эпигастральных болей на фоне полихимиотерапии возможно применение ранитидина или омепразола.
Гастроинтестинальный мукозит может быть проявлением иммунопосредованного нежелательного явления (иоНЯ) при проведении иммунотерапии. Тактика лечения представлена в рекомендациях по управлению иоНЯ https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSC0/2020/2020-50. pdf.
Мукозит может сопровождаться болевым синдромом различной степени тяжести. Тактика противоболевой терапии подробна изложена в рекомендациях по коррекции болевого синдрома https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-49.pdf.
