CC BY
232Практические аспекты применения ингибиторов АПФ
С.В. Борисовская
Успехи, достигнутые в течение последних десятилетий в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в значительной мере обусловлены внедрением в широкую клиническую практику препаратов, снижающих активность ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Важнейшим элементом РААС является ангиотензин II (А11), образующийся под воздействием ангиотензинпре-вращающего фермента (АПФ) из ангиотензина I. Ангиотензин II описан еще в 40-х годах прошлого столетия как циркулирующий в крови гормон с сосудосуживающими свойствами. Проведенные в дальнейшем исследования подтвердили существование не только циркулирующей, но также и локальных РААС [1].
Реализация неблагоприятных эффектов РААС осуществляется в результате стимуляции рецепторов АН первого типа (АТ1-рецепторы), присутствующих в сердце, гладко-мышечных клетках сосудов, почках и надпочечниках, головном мозге, легких, печени. В зависимости от типа клетки и органа активация АТ1-рецепторов приводит к вазоконст-рикции, пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышеч-ных клеток сосудов, увеличению секреции альдостерона, задержке натрия и воды, повышению тонуса симпатической нервной системы, активации фиброза и апоптоза, стимуляции воспаления [2].
Учитывая ключевую роль гиперактивации РААС в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек (ХБП) и др., использование в течение уже более чем 30 лет ингибиторов АПФ (ИАПФ) является вполне закономерным явлением.
Клиническая фармакология ИАПФ
В настоящее время в Российской Федерации различными фирмами под разными названиями зарегистрировано 13 химических соединений, относящихся к классу ИАПФ. В табл. 1 представлены основные фармакокинети-ческие характеристики препаратов данной группы.
Биодоступность
Наиболее низкая биодоступность среди ИАПФ отмечается у трандолаприла, лизиноприла и моэксиприла, наи-
Светлана Васильевна Борисовская - канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
более высокая - у эналаприла, периндоприла и зофено-прила. Остальные препараты занимают промежуточное положение.
Существенным фактором, определяющим биодоступность лекарственного препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла на 30-40% [3], поэтому препарат необходимо принимать не менее чем за 1 ч до еды. Также натощак рекомендуется назначать моэксиприл и цилазаприл. Прочие ИАПФ характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и могут применяться вне зависимости от приема пищи.
Связывание с белками плазмы
В малой степени с белками плазмы связываются лизи-ноприл, каптоприл и периндоприл. Эналаприл, цилаза-прил, моэксиприл занимают промежуточное положение. Большинство ИАПФ в свободном виде в плазме крови практически не присутствуют и связаны с белками на 80-97% (рамиприл, спираприл, зофеноприл, фозиноприл, трандолаприл, квинаприл, беназеприл).
Продолжительность действия и кратность приема
Кратность приема лекарственного препарата определяется в основном временем достижения максимальной концентрации в плазме крови, периодом полувыведения и процентом связывания его с белками (это удлиняет продолжительность действия). Необходимо отметить, что у ИАПФ не всегда удается проследить параллелизм между периодом полужизни препарата и длительностью его действия. Известно, например, что время полувыведения каптоприла составляет в среднем 3 ч, однако при длительном применении концентрация препарата в плазме крови и продолжительность его действия увеличиваются. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе он образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержа-щими веществами, которые при уменьшении его концентрации в плазме могут отщеплять каптоприл и, следовательно, являются своего рода "депо" лекарственного препарата [3]. Период полужизни квинаприла также невелик (1-3 ч), однако благодаря своему высокому сродству к тканевым АПФ препарат может применяться 1-2 раза в сутки [4].
Средняя продолжительность действия характерна для эналаприла, лизиноприла, фозиноприла, цилаза-прила и др. К лекарственным препаратам длительного
N
Таблица 1. Фармакокинетика ИАПФ
ИАПФ Биодоступность натощак/во время еды, % Максимальная концентрация в плазме/время полувыведения, ч Связь с белками плазмы, % Максимальная суточная доза, мг Кратность приема (в сутки) и зависимость от приема пищи Пути выведения, %
Каптоприл 75/35 1/3 25-30 150 3, за 1 ч до еды Печень - 10 Почки - 90
Эналаприл 60/60 4/11 50 40 2, не зависит Печень - 10 Почки - 90
Лизиноприл 25/25 6/12 5 80 1, не зависит Почки - 100
Рамиприл 60/60 2/24 75 10 1, не зависит Печень - 40 Почки - 60
Фозиноприл 36/36 3/11,5 95 40 1-2, не зависит Печень - 50 Почки - 50
Трандола-прил 10/10 4-10/16-24 94 4 1, не зависит Печень - 67 Почки - 33
Квинаприл 38/38 1/3 97 40 1-2, не зависит Печень - 40 Почки - 60
Периндоприл 65/65 3/5 20 8 (10) 1-2, не зависит Печень - 10 Почки - 90
Цилазаприл 60/50 2/9 30-60 5 1-2, натощак Почки - 100
Моэксиприл 13/3 1,5/7 50 30 2, натощак Печень - 60 Почки - 40
Беназеприл 37/37 1/10 97 40 2, не зависит Печень - 10 Почки - 90
Спираприл 50/50 2/20 90 6 1, не зависит Печень - 55 Почки - 45
Зофеноприл 78/78 1,5/5,5 88 60 1-2, не зависит Печень - 40 Почки - 60
действия относятся рамиприл, трандолаприл, спира-прил. Рекомендованная кратность приема ИАПФ указана в табл. 1.
Следует отметить, что скорость наступления эффекта у большинства пероральных ИАПФ невелика, что делает нецелесообразным использование их в ургентных ситуациях (например, для купирования гипертонического криза). Исключением является только каптоприл, который способен оказывать быстрый гипотензивный эффект благодаря, во-первых, высокой биодоступности (препарат обнаруживается в плазме уже через 15 мин и достигает максимальной концентрации через 1 ч после приема внутрь), во-вторых, наличию собственного фармакологического эффекта (каптоприл сам по себе является "лекарством", т.е. для реализации его действия не требуется прохождения препарата через печень и образования активных метаболитов). При сублингвальном приеме действие каптоприла развивается еще быстрее.
Экскреция
Для всех ИАПФ характерна почечная экскреция, но только лизиноприл и цилазаприл выводятся исключительно почками. Остальные лекарственные препараты этой группы элиминируются не только почками, но и в той или иной степени печенью. Преимущественно почечный путь элиминации характерен для каптоприла, эналаприла, периндро-прила, беназеприла, что делает их использование более
предпочтительным у больных с тяжелым нарушением функции печени. Такие ИАПФ, как фозиноприл, моэксиприл, трандолаприл и спираприл, выводятся почками и печенью примерно в одинаковой степени, что делает их использование более целесообразным у пациентов с нарушенной функцией почек. Это позволяет избежать развития тяжелых неблагоприятных эффектов.
Показания к применению
Артериальная гипертензия. ИАПФ входят в число основных препаратов, используемых для лечения как эссен-циальной гипертензии, так и большинства форм симптоматических АГ.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) основной целью лечения АГ в настоящее время является не только достижение целевых значений артериального давления (АД), но и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [5]. Высокая эффективность ИАПФ в снижении частоты кардиоваску-лярных осложнений и смертности от них у больных АГ показана в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) - TOMHS [6], ABCD [7], ANBP2 [8], FACET [9], HOPE [10]. В исследовании HOPE, кроме того, выявлена способность рамиприла снижать вероятность развития ССО не только у пациентов с АГ, но и у лиц с АД в пределах диапазона нормальных значений.
Таблица 2. Наиболее распространенные фиксированные ИАПФ, зарегистрированные в Российской Федерации
Торговое Лекарственные препараты, Кратность
название входящие в состав комбинации приема
ИАПФ + диуретик
Капозид Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг 1-2
Ко-ренитек Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Энап Н Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг 1-2
Энап НЛ Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Рениприл ГТ Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Ирузид Лизиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Фозид Фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Фозикард Н Фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг 1-2
Нолипрел Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг 1
Нолипрел форте Периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг 1
ИАПФ + БКК
Тарка Трандолаприл 2 мг + верапамил SR 180 мг 1
Экватор Лизиноприл 10 мг + амлодипин 5 мг 1
Возможность уменьшения гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) в результате лечения ИАПФ продемонстрирована в метаанализе, представленном R.E. Schmieder et al. [11]. В данной работе уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ на фоне применения ИАПФ было более существенным, чем при использовании блокаторов кальциевых каналов (БКК), p-адреноблокаторов и диуретиков.
Важно отметить, что в целом ряде исследований (CAPPP [12], HOPE [10], ALLHAT [13]) применение ИАПФ сопровождалось достоверно более низкой частотой развития сахарного диабета de novo по сравнению с плацебо или другими лекарственными препаратами ф-блокатора-ми (атенололом) и тиазидными диуретиками).
У больных АГ к числу состояний, при которых обоснованно предпочтительное применение ИАПФ, в настоящее время относят ХСН, систолическую дисфункцию ЛЖ вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ХСН, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертрофию ЛЖ, диабетическую и недиабетическую нефропатию, атеросклероз сонных артерий, метаболический синдром, сахарный диабет, мерцательную аритмию [5].
Начальные дозы ИАПФ зависят от исходного уровня АД, увеличивать дозу рекомендуется один раз в 3-5 дней до достижения целевого АД. Для лечения артериальной гипертензии ИАПФ могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. К рациональным комбинациям относится сочетание ИАПФ и диуретиков, ИАПФ и БКК. Возможно одновременное применение ИАПФ с p-адреноблокаторами, блокато-рами рецепторов А11, а-адреноблокаторами. Нерациональной для лечения АГ считается комбинация ИАПФ и калийсберегающих диуретиков [5].
В табл. 2 представлены наиболее распространенные фиксированные комбинации ИАПФ с другими препаратами.
Ишемическая болезнь сердца. Потенциально благоприятное воздействие ИАПФ на процессы ремоделирова-
комбинации ния сердца и сосудов, отсутствие негативного влияния на показатели липидного обмена предопределили использование препаратов этого класса в качестве средств лечения ИБС.
Целесообразность назначения ИАПФ в ранние сроки инфаркта миокарда (ИМ) показана в ряде многоцентровых клинических исследований - SAVE [14], AIRE [15], PRACTICAL [16], TRACE [17], GISSI-3 [18], ISIS-4 [19], SMILE [20], PREAMI [21], FAMIS [22]. Результаты этих исследований свидетельствуют о существенном улучшении прогноза при использовании препаратов данной фармакологической группы (снижение смертности в ближайший и отдаленный периоды, уменьшение в дальнейшем числа госпитализаций, в том числе связанных с повторными коронарными событиями и сердечной недостаточностью). Только в одном исследовании - CONSENSUS II, где применялась внутривенная форма эналаприла, - имелась тенденция к большему числу летальных исходов и осложнений в группе, получавшей эналаприл, что связывают со значительно более частым развитием гипотонии на фоне внутривенного введения лекарственного вещества [23].
В исследовании TRACE, кроме того, удалось продемонстрировать антиаритмическое действие ИАПФ - риск развития фибрилляции предсердий оказался вдвое меньше у пациентов, получавших трандолаприл, по сравнению с группой плацебо [24].
Необходимо отметить, что наибольший эффект ИАПФ наблюдается в группе так называемого "высокого риска" -с передней локализацией ИМ, сниженной сократительной способностью ЛЖ (фракция изгнания ЛЖ <40%), явлениями умеренной сердечной недостаточности, а также у пожилых больных и пациентов с сахарным диабетом. Вместе с тем показано улучшение прогноза на фоне терапии ИАПФ и при отсутствии левожелудочковой дисфункции.
Согласно рекомендациям ВНОК (2007) при ИМ с подъемом сегмента ST лечение ИАПФ необходимо начинать уже в 1-е сутки заболевания (при отсутствии гипотонии!) [25]. Снижение систолического АД (САД) <100 мм рт. ст. является противопоказанием для применения ИАПФ. В данном случае назначать препараты этой группы следует после стабилизации состояния больного (как правило, через 24-48 ч). Начинать терапию рекомендуется с минимальных доз. В дальнейшем дозу препарата необходимо постепенно увеличивать до рекомендуемой целевой дозы, которая оказывает положительное влияние на прогноз (табл. 3), а при невозможности достижения целевой дозы - до максимально переносимой. Лечение ИАПФ у пациентов, перенесших ИМ, должно продолжаться длительно (возможно, пожизненно).
Возможность улучшения прогноза у больных с хроническими формами ИБС на фоне приема ИАПФ продемон-
N
22 |
стрирована в исследовании EUROPA [26]. Частота развития кардиоваскулярных осложнений оказалась на 20% ниже в группе периндоприла (8 мг/сут) по сравнению с группой плацебо. Однако результаты подобных исследований с квинаприлом (QUITE [27]) и трандолаприлом (PEACE [28]) не выявили четкого влияния этих препаратов на течение ИБС. Последнее, по-видимому, не позволяет пока трактовать благоприятное антиишемическое действие периндоприла как "класс-эффект" ИАПФ.
Хроническая сердечная недостаточность. Как показали результаты проведенных многоцентровых клинических исследований, применение ИАПФ при ХСН приводит к значимому замедлению темпов ее прогрессирования, уменьшению выраженности клинических симптомов, увеличению переносимости физических нагрузок, снижению частоты госпитализаций и, самое важное, повышению выживаемости больных. В связи с этим ИАПФ относят к группе основных препаратов, используемых для лечения данной патологии.
На сегодняшний день наибольшей доказательной базой в отношении лечения ХСН обладают два "классических" представителя класса ИАПФ - каптоприл и эналаприл. Благоприятное влияние этих препаратов на прогноз у пациентов с различными стадиями заболевания продемонстрировано в исследованиях SOLVD treatment [29], V-HeFT II [30], CONSENSUS [31], ELITE II [32], MHFT [33] и др. В исследовании SOLVD prevention [34] показана возможность уменьшения летальности, числа госпитализаций и развития клинических проявлений ХСН на фоне применения эналапри-ла у больных с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.
Помимо каптоприла и эналаприла свою эффективность в лечении ХСН доказали фозиноприл (FEST [35], ФАСОН [36]), периндоприл (PEP-CHF [37]), лизиноприл (ATLAS [38]), квинаприл (Quinapril Heart Failure Trial Investigators [39], САДКО-ХСН [40], КВАНК [41]), спираприл (CASSIS [42]). В исследовании PEP-CHF, кроме того, показана способность периндоприла достоверно уменьшать число госпитализаций у пожилых больных с ХСН, обусловленной диастолической дисфункцией ЛЖ.
Возможность профилактики ХСН у пациентов, перенесших ИМ, продемонстрирована в ранее упоминавшихся исследованиях SAVE, AIRE, TRACE, SMILE, PREAMI, FAMIS. Результаты исследований HOPE (рамиприл), EUROPA (пе-риндоприл) и PEACE (трандолаприл) свидетельствуют о способности ИАПФ предотвращать развитие новых случаев ХСН и у больных с хроническими формами ИБС. Снижение риска развития ХСН de novo (а также повторных цере-броваскулярных катастроф и нефатального ИМ) показана в исследовании PROGRESS при использовании схем лечения, включающих периндоприл, у пациентов, которые ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку [43].
Лечение ИАПФ в настоящее время считается показанным всем пациентам с ХСН вне зависимости от этиологии
Таблица 3. Дозы ИАПФ, применявшиеся в РКИ у больных с инфарктом миокарда
Лекарственный препарат Стартовая доза, мг Целевая доза
Лечение с 1-х суток заболевания
Каптоприл 6,25 50 мг 2-3 раза/сут
Лизиноприл 5,00 10 мг 1 раз/сут
Зофеноприл 7,50 30 мг 2 раза/сут
Лечение в более отдаленные сроки заболевания
Эналаприл 2,50 10 мг 2 раза/сут
Рамиприл 2,50 5 мг 2 раза/сут
Трандолаприл 0,50 4 мг 1 раз/сут
Периндоприл 2,00 8 мг 1 раз/сут
Фозиноприл 2,50 10 мг 2 раза/сут
и стадии процесса [44]. Важно помнить, что чем раньше начинается терапия ИАПФ, тем больше шансов на успех и продление жизни больного.
В то же время неправильно лечить ИАПФ (так же, как и другими лекарственными средствами) больных с ХСН на фоне пороков сердца с преобладанием стеноза клапанных отверстий - эти заболевания должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации перед оперативным вмешательством такие пациенты должны лечиться по общим принципам, но дозы препаратов, влияющих на пред- и постнагрузку (в том числе ИАПФ), следует титровать очень медленно, под контролем состояния больного и уровня АД. Кроме того, по данным метаанализа Р^. ЗИекеИе е1 а1., эффективность лечения ХСН (особенно бессимптомной дисфункции ЛЖ) представителями данной фармакологической группы у женщин оказалась несколько меньшей по сравнению с мужской популяцией [45].
У больных ХСН применение ИАПФ начинается с минимальных доз, увеличивать дозу лекарственного препарата следует не чаще одного раза в 2-3 дня (а при наличии гипотонии еще реже - один раз в неделю) - до оптимальной, эффективность которой доказана в рандомизированных клинических исследованиях (табл. 4). При исходно низком САД (85-100 мм рт. ст.) необходимо уменьшить стартовую дозу ИАПФ вдвое. Снижение САД <85 мм рт. ст. является противопоказанием для назначения ИАПФ.
Назначение ИАПФ должно осуществляться под контролем состояния пациента, уровня АД, а также сывороточных значений креатинина и калия. Риск развития гипотонии на фоне применения ИАПФ наиболее высок у больных с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс), при сочетанном применении с другими периферическими вазодилататорами (нитраты, блокаторы кальциевых каналов и др.), после обильного диуреза, у лиц с высо-корениновой формой ХСН. В связи с этим перед назначением больному ИАПФ рекомендуется за 24 ч до приема первой дозы препарата отменить диуретики, еще раз оценить необходимость применения вазодилататоров (и при возможности отказаться от их использования). Целесооб-
Таблица 4. Дозы ИАПФ, рекомендованные для лечения ХСН
Лекарственный препарат Стартовая доза Оптимальная доза
Каптоприл Эналаприл Лизиноприл Рамиприл Трандолаприл Периндоприл Фозиноприл Спираприл Квинаприл 6,25 мг 2-3 раза/сут 2,5 мг 2 раза/сут 2,5 мг 1 раз/сут 2,5 мг 2 раза/сут 1 мг 1 раз/сут 2 мг 1 раз/сут 5 мг 1-2 раза/сут 3 мг 1 раз/сут 5 мг 1-2 раза/сут 25 мг 2-3 раза/сут 10 мг 2 раза/сут 10 мг 1 раз/сут 5 мг 2 раза/сут 2 мг 1 раз/сут 4 мг 1 раз/сут 10-20 мг 1-2 раза/сут 3 мг 1 раз/сут 10-20 мг 1-2 раза/сут
разно начинать терапию вечером, когда пациент находится в горизонтальном положении, чтобы избежать возможного негативного влияния гипотонии первой дозы.
При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин дозировка лекарственного препарата должна быть уменьшена вдвое, а при снижении СКФ ниже 30 мл/мин - на 3/4 [44]. Титровать дозу ИАПФ у пациентов с нарушенной функцией почек следует более медленно, под жестким контролем креатинина и калия сыворотки. Особую осторожность нужно соблюдать при назначении ИАПФ пожилым пациентам с сердечной недостаточностью, почечная функция у которых, как правило, оказывается сниженной. Единственным препаратом, дозу которого нет необходимости корригировать при почечной недостаточности и у пожилых больных, является фозино-прил, имеющий двойной путь выведения [46]. Сбалансированная (через почки и печень) элиминация характерна, кроме того, для трандолаприла и спираприла, что также делает возможным их использование в этой клинической ситуации, однако в отличие от фозиноприла данная рекомендация основывается только на общем согласии экспертов (соответствующих исследований не проводилось).
В начале терапии ИАПФ следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков, особенно у больных с исходно высокими значениями калия сыворотки (>5,2 ммоль/л) - велик риск развития гиперкалиемии.
Хроническая болезнь почек. Фармакологическая ин-гибиция РААС с использованием ИАПФ является патогенетически обусловленным механизмом нефропротекции. Блокада действия А11 приводит к снижению системного и внутриклубочкового давления, уменьшает гиперфильтрацию, снижает протеинурию и интенсивность пролифера-тивных процессов в почке, предупреждая развитие нефро-склероза. В крупных многоцентровых исследованиях, изучавших больных ХБП, в том числе диабетической природы (ESPIRAL [47], NEPHROS [48], REIN [49], MICRO-HOPE [50], AIPRI [51]), удалось доказать, что применение ИАПФ тормозит прогрессирование почечной недостаточности, существенно удлиняя время до наступления ее терминальной стадии. Эффект терапии ИАПФ наиболее ярко прояв-
лялся у больных с высоким уровнем протеинурии, а выраженность его определялась продолжительностью лечения.
Важным результатом исследования MICRO-HOPE стала показанная в нем возможность предотвращения неф-ропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне длительного приема рамиприла [50]. Подобные результаты (предупреждение развития микроальбуминурии) получены в исследовании BENEDICT у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией, принимавших трандолаприл или его комбинацию с верапами-лом SR [52].
Таким образом, согласно современным представлениям все пациенты с хронической болезнью почек, независимо от наличия или отсутствия у них артериальной гипертен-зии, должны получать лечение препаратами, блокирующими РААС (например, ИАПФ). Достижение так называемых "целевых" значений АД у больных ХБП является одним из ключевых моментов нефропротективной стратегии. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и ВНОК уровень АД у больных с хроническими заболеваниями почек не должен превышать 130/80 мм рт. ст. [5]. У пациентов с протеинурией >1 г/сут, согласно результатам исследований AIPRI [51] и MDRD [53], необходимо снижать АД до значений >125/75 мм рт. ст.
Единого мнения о верхней границе уровня креатинина, не допускающей назначения ИАПФ, не существует до настоящего времени. Указываются значения 265-300 мкмоль/л [54, 55], однако исследование, проведенное в нашей клинике, продемонстрировало эффективность и безопасность применения ИАПФ у больных с креатининемией ~400 мкмоль/л [56]. Сывороточный уровень калия, превышающий 5,5 ммоль/л, является противопоказанием для назначения препаратов этого класса [55].
Поскольку между степенью снижения почечной функции и скоростью элиминации большинства ИАПФ существует тесная взаимосвязь, при снижении СКФ >30 мл/мин (IV-V стадия ХБП по классификации K/DOQI) необходимо уменьшение начальной дозы лекарственного препарата [54]. Возможно, более приемлемым является использование в данной ситуации ИАПФ, имеющих двойной путь выведения. В частности, показано, что элиминация фозино-прила не замедляется у больных с почечной недостаточностью [46]. Дозы ИАПФ, рекомендованные к применению у пациентов с СКФ 10-30 мл/мин, указаны в табл. 5.
Лечение ИАПФ у больных с хронической почечной недостаточностью начинается с минимальных доз и проводится под строгим контролем состояния пациента, уровня АД, показателей биохимического анализа крови. Сывороточная концентрация креатинина и калия определяется перед назначением ИАПФ и далее один раз в 7-10 дней до достижения поддерживающей дозы. Повышение креатинина сыворотки менее чем на 30% от исходного уровня чаще всего является преходящим и не требует коррекции дозы препарата. При увеличении концентрации креатинина на 30-50% от исходного уровня необходимо уменьшить
N
дозировку ИАПФ вдвое и оценить возможность влияния сопутствующих факторов (гиповолемия, атеросклеротиче-ское поражение почечных артерий с развитием гемодина-мически значимых стенозов). При стойком сохранении на фоне снижения дозы препарата повышенного уровня креа-тинина (в течение 1,5-2 мес) ИАПФ следует отменить. Отмена препарата также необходима при остром увеличении концентрации креатинина более чем на 50% от начального уровня и повышении калия >6 ммоль/л [54].
Коррекция гиперкалиемии осуществляется при помощи диеты (необходимо исключить из рациона цитрусовые, бобовые, бананы, сухофрукты, шоколад, кофе, кока-колу), введения петлевых диуретиков, 40% раствора глюкозы, 10% раствора хлорида кальция. При неэффективности указанных мероприятий показано проведение гемодиализа.
После стабилизации дозы ИАПФ мониторинг биохимических показателей осуществляется в зависимости от степени тяжести почечной дисфункции: при значениях СКФ >60 мл/мин - один раз в 6-12 мес, при СКФ <30 мл/мин -один раз в 1-3 мес [54].
У пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, следует помнить о возможности выведения некоторых ИАПФ во время сеансов диализа. В связи с этим может потребоваться дополнительный прием каптоприла, эналаприла, периндоприла и лизиноприла после диализной процедуры.
Лекарственные взаимодействия ИАПФ
При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии необходимо учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными веществами. Известно, что антациды, содержащие гидроксид магния или алюминия, нарушают всасывание ИАПФ. Выведение солей лития замедляется при лечении ИАПФ (особенно на фоне терапии диуретиками), что может привести к развитию литиевой интоксикации.
По данным большинства исследований, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) за счет снижения синтеза простагландинов I2 (простациклина) и Е2 уменьшают почечный кровоток, снижают клубочковую фильтрацию, вызывают задержку натрия и воды, ослабляя вазодилатирующий и натрийуретический эффекты ИАПФ. В результате уменьшается гипотензивное действие ИАПФ [57], нивелируются их благоприятные эффекты у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В связи с этим следует избегать назначения НПВП пациентам с ХСН, особенно при наличии у них симптомов задержки жидкости.
Вопрос о клинической значимости взаимодействия ИАПФ с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты до настоящего времени окончательно не решен. Результаты исследований SOLVD, AIRE, TRACE, ISIS-4 и других свидетельствуют об ослаблении благоприятного влияния ИАПФ в присутствии аспирина. В то же время данные позднее выполненных метаанализов не подтвердили достоверного снижения эффектов ИАПФ при одновременном приеме
Таблица 5. Дозы ИАПФ, рекомендованные к применению у больных ХБП при скорости клубочковой фильтрации 10-30 мл/мин
Лекарственный препарат Дозировка
Каптоприл 6,25-12,5 мг 3 раза/сут
Беназеприл 2,5-10 мг 2 раза/сут
Зофеноприл 7,5-30 мг 2 раза/сут
Эналаприл 2,5-20 мг 2 раза/сут
Лизиноприл 2,5-5 мг 1 раз/сут
Рамиприл 1,25-5 мг 1 раз/сут
Цилазаприл 0,5-2,5 мг 1 раз/сут
Трандолаприл 0,5-1 мг 1 раз/сут
Периндоприл 2-4 мг 1 раз/сут
Фозиноприл 10-40 мг 1 раз/сут
Спираприл 3-6 мг 1 раз/сут
Моэксиприл 3,75-30 мг 1 раз/сут
Квинаприл 2,5-5 мг 1 раз/сут
аспирина [58, 59]. Важно отметить, что антиагреганты с другими механизмами действия (клопидогрел, тиклопи-дин), а также варфарин не уменьшают эффективность лечения ИАПФ.
Сочетанное применение ИАПФ с тиазидными или петлевыми диуретиками является рациональной комбинацией, поскольку в этом случае последние потенцируют действие ИАПФ, вызывая активацию РААС в ответ на увеличение экскреции натрия. В свою очередь, ИАПФ уменьшают риск развития гипокалиемии и гиперурикемии, сопровождающих терапию тиазидными и петлевыми диуретиками. Одновременное с ИАПФ применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков должно быть очень осторожным в связи с возможностью развития ги-перкалиемии.
Комбинация ИАПФ с блокаторами кальциевых каналов является весьма эффективной при лечении артериальной гипертензии. Во-первых, имеет место суммация гипотензивного эффекта препаратов. Во-вторых, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшить число побочных эффектов. Показано, что ИАПФ ослабляют инициированную БКК дигидропиридино-вой группы активацию РААС и симпатоадреналовой системы, уменьшают рефлекторную тахикардию. Отеки лодыжек, нередко встречающиеся при назначении дигидропи-ридинов, уменьшаются при добавлении к лечению ИАПФ. В то же время назначение блокаторов кальциевых каналов позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам ИАПФ [55].
Считается, что ИАПФ способны потенцировать действие нитратов и предотвращать развитие привыкания к ним [55].
При лечении больных сахарным диабетом необходимо помнить о том, что ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, последнее может привести к усилению са-хароснижающего действия препаратов инсулина и производных сульфонилмочевины [55].
Одновременное с ИАПФ назначение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов может повысить риск развития лейкопении в результате усугубления мие-лотоксического влияния.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Терапия ИАПФ, как правило, хорошо переносится пациентами. Самая частая причина отмены - упорный сухой кашель. Обычно он появляется в течение первого месяца лечения (но возможно его возникновение и на любом другом сроке), чаще встречается у женщин и некурящих больных, усиливается ночью и в горизонтальном положении. Появление кашля связывают с блокадой нейтральной эн-допептидазы - фермента, разрушающего брадикинин, который, собственно, и обусловливает его развитие. Возможные пути решения данной проблемы - замена применявшегося ИАПФ на блокаторы рецепторов А11 или фози-ноприл (обладая наименьшим сродством к нейтральной эндопептидазе, он реже других препаратов этой группы вызывает кашель).
Во избежание нарушения функции почек (и развития сопряженной с ним гиперкалиемии) необходимо перед назначением ИАПФ убедиться в отсутствии у больного ги-поволемии, оценить необходимость применения диуретиков и периферических вазодилататоров (по возможности их нужно отменить либо уменьшить дозу). С осторожностью следует назначать ИАПФ пациентам с ХСН, пожилым больным с распространенным атеросклерозом (высок риск ишемической нефропатии), при низком уровне САД (<90 мм рт. ст.). Титрация дозы препарата осуществляется постепенно, под контролем состояния больного, уровня АД, значений креатинина и калия сыворотки крови (см. выше).
Развитие ангионевротического отека на фоне ИАПФ чаще наблюдали у афроамериканцев. Однако следует помнить, что риск анафилактоидных реакций высок у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом с использованием полиакрилонитрильных мембран. В этой ситуации возможна замена ИАПФ на блокаторы рецепторов А11. Кроме того, препараты этой группы необходимо отменять перед проведением десенсибилизации пчелиным ядом.
Появление цитопении и агранулоцитоза во время лечения ИАПФ наиболее часто встречается у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, а также при одновременном использовании аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов. В этом случае необходима отмена препарата.
Абсолютными противопоказаниями к назначению ИАПФ являются непереносимость препаратов данной группы, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия >5,5 ммоль/л, беременность (на любом сроке) и кормление грудью. Следует избегать назначения ИАПФ у женщин детородного
возраста, не использующих эффективные методы контрацепции.
Список литературы
1. Page I.H. Hypertension Mechanisms. N.Y., 1987.
2. Шейман Д.А. Патофизиология почки: Пер. с англ. 2-е изд., испр. М., 1999.
3. Duchin K.L. et al. // Clin. Pharmacokinet. 1988. V. 14. № 4. Р. 241.
4. Cetnarowski-Cropp A.B. // DICP. 1991. V. 25. № 5. Р. 499.
5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2008.
6. Neaton J.D. et al. // JAMA. 1993. V. 270. Р. 713.
7. Savage S. et al. // Am. J. Cardiol. 1998. V. 82. P. 9.
8. Wing L.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 348. P. 583.
9. Tatti P. et al. // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 597.
10. Yusuf S. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. № 3. P. 145.
11. Schmieder R.E. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. V. 13. № 3. P. 564.
12. Hansson L. et al. // Lancet. 1999. V. 353. P. 611.
13. Barzilay J.I. et al. // Am. J. Hypertens. 2004. V. 17. № 5. Pt. 2. P. 1A.
14. Pfeffer M.A. // Herz. 1993. V. 18. Suppl. 1. P. 430.
15. AIRE Study Investigators // Lancet. 1993. V. 342. Р. 821.
16. Foy G. et al. // Am. J. Cardiol. 1994. V. 73. Р. 1180.
17. TRACE Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. Р. 1670.
18. GISSI-3: Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'in-farto Miocardico // Lancet. 1994. V. 343. Р. 1115.
19. ISIS-4 // Lancet. 1995. V. 345. Р. 669.
20. Ambrossioni E. et al. // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. Р. 80.
21. The PREAMI Investigators // Cardiovasc. Drugs Ther. 2000. V. 14. P. 671.
22. Borghi C. et al. // Am. J. Hypertens. 1997. V. 10. № 10. Pt. 2. P. 247.
23. Swedberg K. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. № 10. Р. 678.
24. Pedersen O.D. et al. // Circulation. 1999. V. 100. Р. 376.
25. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Российские рекомендации. М., 2007.
26. The EUROPA Investigators // Lancet. 2003. V. 362. Р. 782.
27. Pitt B. et al. // Am. J. Cardiol. 2001. V. 87. P. 1058.
28. The PEACE Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. P. 2058.
29. The SOLVD Investigators // N. Engl. J. Med. 1991. V. 325. № 5. Р. 293.
30. Cohn J. et al. // N. Engl. J. Med. 1991. V. 325. № 5. Р. 303.
31. The CONSENSUS Trial Study Group // N. Engl. J. Med. 1987. V. 316. № 23. Р. 1429.
32. Pitt B. et al. // Lancet. 2000. V. 355. № 9215. Р. 1582.
33. Kleber F.X., Niemoller L. // Am. J. Cardiol. 1993. V. 71. № 13. Р. 1237.
34. The SOLVD Investigators // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. № 10. Р. 685.
35. Erhardt L. et al. // Eur. Heart J. 1995. V. 16. № 12. Р. 1892.
36. Ильина А.В. др. // Сердечн. недостат. 2005. Т. 6. № 5. С. 181.
37. Cleland J.G. et al. // Eur. Heart J. 2006. V. 27. № 19. Р. 2338.
38. Giles T.D. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. V. 13. № 6. Р. 1240.
39. Pflugfelder P.W. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. V. 22. № 6. Р. 1557.
40. Скворцов А.А. и др. // Тер. арх. 2005. Т. 77. № 1. С. 34.
41. Мареев В.Ю. и др. // Сердечн. недостат. 2007. Т. 8. № 1. С. 42.
42. Widimsky J. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 49. № 1-2. Р. 95.
43. PROGRESS Collaborative Group // Lancet. 2001. V. 358. P. 1033.
44. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечн. недостат. 2009. Т. 10. № 2. С. 64.
N
45. Shekelle P.G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. V. 41. № 9. P. 1529.
46. Greenbaum R. et al. // Br J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 49. № 1. P. 23.
47. Marin R. et al. // J. Hypertens. 2001. V. 19. № 10. P. 1871.
48. Herlitz H. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. V. 16. P. 2158.
49. The GISEN Group // Lancet. 1997. V. 349. P. 1857.
50. HOPE Study Investigators // Lancet. 2000. V. 355. P. 253.
51. Maschio G. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. V. 33. Suppl. 1. P. 16.
52. Ruggenenti P. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. № 19. P. 1941.
53. Peterson J.C. et al. // Ann. Intern. Med. 1995. V. 123. P. 754.
54. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Российские рекомендации. М., 2008.
55. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., 2005.
56. Сторожаков Г.И. и др. // Сердце. 2006. Т. 5. № 5. С. 253.
57. Мареев В. Ю. и др. // Сердечн. недостат. 2005. Т. 6. № 33. С. 204.
58. Teo K.K. et al. // Lancet. 2002. V. 360. № 9339. Р. 1037.
59. Harjai K.J. et al. // Int. J. Cardiol. 2003. V. 88. № 2-3. Р. 207. S
r
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Новости кардиологии"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 37211
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 20832
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166.
