CC BY
679PPAR-у-активация - ключевое преимущество телмисартана и его
С.В. Недогода
Обсуждаются проблемы выбора эффективных антигипертензивных препаратов для лечения пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и метаболического синдрома. Рассмотрены возможности телмисартана для достижения целей антигипертензивной терапии при ожирении. Особое внимание уделено повышенной способности телмисартана к активации рецепторов PPAR-y, что усиливает ангиопротекцию, снижает инсулинорезистентность, повышает уровень адипонектина. Показаны преимущества телмисартана при достижении таких целей, как уменьшение жировых отложений, стабилизация/снижение массы тела, снижение уровня триглицеридов и повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, улучшение протромбогенного статуса, снижение уровня воспаления, уменьшение гиперволемии. Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, антигипертензивные препараты, активация рецепторов PPAR-y, телмисартан.
комбинаций
Известно, что при артериальной гипертонии (АГ) на фоне метаболического синдрома (МС) выявляются выраженная дисфункция эндотелия сосудов (избыток вазо-констрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота), повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (РААС и САС) (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и ги-перволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, ночное обструктивное апноэ. У подавляющего числа пациентов имеет место инсулинорезистент-ность. У таких больных наблюдается раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), быстро приводящая к диастолической дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофиль-трация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями при АГ являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции артериального давления (АД) у больных с МС.
У пациентов с АГ и МС принципиально важно обеспечить положительное влияние гипотензивных препаратов на адипокины, продуцируемые жировой тканью, которая в настоящее время рассматривается уже не как энергетическое депо, а как эндокринный и паракринный орган, оказывающий гуморальное, протромбогенное и провоспалительное действие на другие органы и системы организма. Из мно-
Сергей Владимирович Недогода - профессор, зав. кафедрой терапии и эндокринологии ФУВ ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
жества адипокинов наиболее значимая роль в патогенезе как самого ожирения, так и ассоциированных с ним заболеваний и состояний отводится лептину, резистину, грелину, висфатину, апелину, адипонектину, фактору некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкину-6 (ИЛ-6), С-реактивному белку.
Представляется клинически важным найти препарат-"лидер", поскольку у пациента с сочетанием АГ и МС необходимо не только достигнуть нормализации АД, но и провести максимально возможную коррекцию всех других модифицируемых факторов риска.
Последние европейские рекомендации 2013 г по лечению АГ ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology - Европейское общество по артериальной гипертонии/Европейское общество кардиологов) декларируют, что поскольку МС часто расценивается как "предиабетическое" состояние, то предпочтение следует отдавать блокаторам РААС и антагонистам кальция, так как они потенциально могут улучшать или по крайней мере не ухудшать чувствительность к инсулину, в то время как p-блокаторы (за исключением p-блокаторов с вазодилатирующими свойствами) и диуретики должны рассматриваться как дополнительные препараты и использоваться в низких дозах. В рекомендациях в разделе "Препараты, которым отдается предпочтение в определенных ситуациях" также указывается, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокато-ры рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты кальция являются препаратами выбора при МС [1].
Таким образом, если с классами антигипертензивных препаратов, которые имеют преимущества у пациентов с АГ и МС, существует некая определенность, то в отношении конкретных их представителей она отсутствует. При этом вполне очевидно, что так называемые "классспецифиче-ские эффекты" всё больше ставятся под сомнение. Именно
с
Цели антигипертензивной терапии при ожирении
Стандартные Специфические
• Достижение целевого АД • Улучшение прогноза • Замедление конверсии в сахарный диабет • Органопротекция • Уменьшение инсулинорезистентности • Положительное влияние на адипоциты (лептин, грелин, резистин, адипонектин) • Стабилизация/снижение массы тела • Коррекция метаболических нарушений • Снижение гиперактивации САС и РААС • Положительное влияние на протромбогенный статус и воспаление • Уменьшение гиперволемии • Снижение частоты эпизодов СНОА
Обозначения: СНОА - синдром ночного обструктивного апноэ.
поэтому представляется целесообразным уточнить преимущества конкретных препаратов при данной патологии.
В настоящее время сформулированы цели антигипертензивной терапии при ожирении (таблица), и с этих позиций актуально будет рассмотреть возможности телмисар-тана [2].
Стандартные цели
Достижение целевого АД
По данным метаанализа J.P. Baguet et al., через 8-12 нед приема телмисартана в дозе 40-80 мг среднее снижение систолического и диастолического АД составило 15,5 и 11,3 мм рт. ст. соответственно [3]. В исследованиях PRISMA I и II выявлено достоверно большее снижение АД при приеме 80 мг телмисартана по сравнению с 10 мг ра-миприла (-12,7/-8,8 против -7,9/-5,4 мм рт. ст.) [4]. Более того, при анализе данных суточного мониторирования АД в исследовании ONTARGET было отмечено, что телмисартан более эффективно, чем рамиприл, помогал контролировать АД в ночные и утренние часы [5]. Действительно, телмисартан имеет самый длительный период полувыведения (более 20 ч) среди всех сартанов, что позволяет пациентам из группы "non-dipper" перейти в прогностически более благоприятную группу "dipper", с минимальным риском повышения АД в ранние утренние часы и снижением риска развития инсульта [6].
Естественно, что мощное гипотензивное действие телмисартана не только сохраняется, но и усиливается при его комбинировании с другими антигипертензивны-ми препаратами. Так, комбинация телмисартана (80 мг) с амлодипином (10 мг) (Твинста) позволяет достигнуть целевого АД <130/80 мм рт. ст. у 82,7% больных, что особенно важно в свете недавно опубликованных результатов исследования SPRINT [7]. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой АГ (TEAMSTA Severe HTN Study) использование этой комбинации обеспечивало снижение систолического АД в среднем на 50 мм рт. ст. почти у половины больных, что является одним из самых высоких показателей снижения АД, достигнутых в рамках клинических исследований анти-гипертензивных препаратов [8]. Комбинированная терапия телмисартаном (80 мг) и амлодипином (10 мг) у пациентов
с АГ и сахарным диабетом (СД) 2-го типа обеспечивала достижение АД <140/90 мм рт. ст. в 87% случаев, что достоверно больше при сравнении с аналогичными показателями в группе пациентов без СД - 74,3% (р < 0,05). Средняя степень снижения систолического АД в группе больных СД 2-го типа составила 43,2 мм рт. ст. (р < 0,0001). Важен и тот факт, что у больных СД 2-го типа при приеме комбинации телмисартана с амлодипином наблюдается дозозависи-мый эффект уменьшения микроальбуминурии.
Выраженный антигипертензивный эффект комбинации телмисартана и амлодипина отмечен у пациентов с ожирением, среди которых достижение целевых значений АД имело место в 81,7% случаев по сравнению с 83,1% случаев среди пациентов с нормальной массой тела.
Комбинация телмисартана и амлодипина является одной из наиболее рациональных, так как оба препарата обладают синергизмом в отношении снижения АД, но при этом их совместное применение позволяет "нейтрализовать" контррегуляторные механизмы и уменьшить побочное влияние каждой из составляющих комбинированного препарата.
Комбинация гидрохлоротиазида с телмисартаном (80 мг) также оказывается более эффективной, чем его комбинация с лозартаном (50 мг) и валсартаном (160 мг), в том числе у пациентов, имеющих сочетание СД 2-го типа с избыточной массой тела или ожирением (исследование SMOOTH) [9].
Улучшение прогноза
В одном из наиболее крупных исследований -ONTARGET было продемонстрировано, что телмисартан (80 мг) столь же эффективен, как и ИАПФ рамиприл (10 мг), в снижении риска всех типов осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с исходно высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [5]. В исследовании TRANSCEND телмисартан существенно снижал риск вторичного комбинированного исхода (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда или инсульт), не хуже, чем рамиприл в исследовании HOPE [10, 11].
При сравнении между собой кандесартана, ирбесарта-на, лозартана, валсартана и телмисартана было выявлено, что телмисартан в несколько большей степени снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с СД [12].
Замедление конверсии в СД
В исследовании ONTARGET телмисартан снижал риск развития новых случаев СД 2-го типа у пациентов высокого сосудистого риска. По объединенным данным исследований PRoFESS/TRANSCEND, при использовании телмисартана выявлено снижение риска развития СД на 16% в сравнении с плацебо [13-15].
Органопротекция
Гипертрофия левого желудочка. Телмисартан эффективнее других антигипертензивных препаратов уменьшает ГЛЖ, даже в тех случаях, когда имеется сопоставимое снижение АД [16]. В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND влияние телмисартана на ГЛЖ оценивалось по электрокардиографическим критериям. В исследовании TRANSCEND частота развития ГЛЖ сократилась на 37% при терапии телмисартаном в сравнении с плацебо. В исследовании ONTARGET частота развития ГЛЖ была также несколько ниже в группе телмисартана, чем в группе рами-прила. При этом телмисартан лучше других классов гипотензивных препаратов снижает риск фибрилляции предсердий у больных с АГ [17].
Нефропротекция. По данным исследований TRENDY DETAIL, INNOVATION, AMADEO, VIVALDI, ARAMIS, телмисар-тан оказывает выраженное нефропротективное действие у пациентов с СД 2-го типа, причем оно мало связано с его гипотензивным эффектом. В исследовании ONTARGET также было подтверждено замедление снижения скорости клубочковой фильтрации при приеме телмисартана.
Ангиопротекция. В исследовании TRANSCEND при терапии телмисартаном отмечалось достоверное снижение скорости распространения пульсовой волны и улучшение сосудистой эластичности; при этом улучшение сосудистой эластичности лишь отчасти может быть объяснено снижением АД [18, 19]. Телмисартан при длительном приеме продемонстрировал способность уменьшать толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем крупных атеро-склеротических бляшек [20]. В многочисленных исследованиях установлено, что в процессах атерогенеза важную роль играют PPAR-у (peroxisome proliferator-activated receptor у -рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, у), стимуляция которых позволяет снизить уровень триглице-ридов, оказывает антипролиферативное действие и улучшает функцию эндотелия [21], в том числе у пациентов с СД и поражением почек (исследование TRENDY [22]).
Специфические цели
Реализация всех специфических целей антигипер-тензивной терапии телмисартаном при ожирении и МС в наибольшей степени обусловлена его исключительной способностью среди всех других сартанов стимулировать PPAR-y.
Уменьшение инсулинорезистентности
Будучи наиболее сильным стимулятором PPAR-у, телми-сартан активирует пролиферацию пероксисом и регулирует внутриклеточный метаболизм липидов и глюкозы, уменьшает воспаление, обладает антиоксидантными и антипро-лиферативными свойствами, что и предопределяет его положительное влияние на эндотелиальные сосудистые клетки, уровень глюкозы, триглицеридов, чувствительность к инсулину и антифибринозное действие в отношении под-
желудочной железы. Результаты ряда исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-y клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, и этот эффект сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.
Телмисартан по своей способности влиять на инсули-норезистентность у пациентов с ожирением и МС существенно превосходит другие сартаны [23-25].
Положительное влияние на адипоциты
В настоящее время роль адипоцитов, продуцирующих биологически активные субстанции - адипоцитокины (леп-тин, ФНО-а, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста в, ингибитор активатора плазминогена-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), ангиотензиноген, адипсин, резистин, адипонектин), в патогенезе АГ и ожирения трудно переоценить [26-28].
Так, ФНО-а рассматривается как медиатор инсулино-резистентности и регулятор энергетического метаболизма в организме; он обеспечивает сложную функциональную взаимосвязь жировой и мышечной тканей и печени. При ожирении в жировой ткани существенно возрастают экспрессия мРНК и рецепторов ФНО-а, липолиз, продукция свободных жирных кислот.
При ожирении повышена продукция ИЛ-6, который подавляет метаболические эффекты инсулина, блокируя ин-сулинозависимую активацию трансдукторов сигнала ин-сулининдуцируемого синтеза гликогена. Кроме того, ИЛ-6 усугубляет инсулинорезистентность через продукцию SOCS-белков на уровне гепатоцитов и вместе с ФНО-а способствует повышенному образованию С-реактивного белка.
Низкий уровень адипонектина рассматривается как важнейший фактор риска развития инсулинорезистентнос-ти, ожирения, МС, сердечно-сосудистого риска. Адипо-нектин нивелирует негативные эффекты лептина, ИЛ-6 и ФНО-а, PAI-1 и ангиотензина II в отношении инсулинорези-стентности, эндотелиальной функции, эластичности сосудов, атерогенеза, агрегации тромбоцитов и неинфекционного воспаления. Агонисты PPAR-y усиливают продукцию адипонектина, но в то же время сама их активность зависит от уровня секреции адипонектина [29]. В метаанализе 10 рандомизированных исследований, включавших 546 пациентов с МС, было продемонстрировано, что телмисар-тан достоверно снижает уровень глюкозы натощак, гипер-инсулинемии, гликированного гемоглобина, увеличивает чувствительность к инсулину и уровень адипонектина и по способности повышать уровень адипонектина превосходит другие сартаны [25, 30].
В исследовании TRENDY у пациентов, страдающих СД 2-го типа, телмисартан вызывал более заметное повышение уровня адипонектина в сравнении с рамиприлом [22]. Схожие результаты были получены при сравнении телми-сартана и лозартана [31]. Более того, перевод с валсартана и ирбесартана на телмисартан приводил к дополнительно-
с
му уменьшению инсулинорезистентности, воспаления и повышению уровня адипонектина [32].
Стабилизация/снижение массы тела
Считается, что блокада РААС сопровождается снижением массы тела на 0,4-4 кг При терапии телмисартаном у пациентов с ожирением было отмечено снижение индекса массы тела почти на 5% в течение года, в то время как при терапии лозартаном этот показатель был в 2 раза меньше [31].
При этом прием телмисартана способствовал не только улучшению антропометрических показателей, но и уменьшению количества и объема жировых отложений, что согласуется с данными, полученными ранее [33].
Коррекция метаболических нарушений
При сравнении телмисартана с другими сартанами были выявлены его однозначные преимущества по снижению уровня триглицеридов и повышению уровня липопро-теидов высокой плотности [31, 33].
Снижение гиперактивации САС и РААС
Агонизм к PPAR-y позволяет телмисартану не только подавлять гиперактивацию РААС, что свойственно всем сартанам, но и оказывать урикозурический эффект и уменьшать активность симпатической нервной системы [31, 34].
Положительное влияние на протромбогенный
статус и воспаление
Установлено, что БРА блокируют ангиотензин II гораздо эффективнее, чем ИАПФ, что предопределяет их более выраженное положительное влияние на тромбообразование, агрегацию тромбоцитов и воспалительные процессы. Для телмисартана доказано более выраженное снижение уровня растворимой формы эндотелиального рецептора к белку С и фибриногена в сравнении с липофильными ИАПФ.
Важно отметить, что такое же положительное влияние на АД, сосудистую эластичность, липиды и резистин тел-мисартан оказывает и на фоне терапии росиглитазоном [35, 36]. Кроме этого, только телмисартан в сочетании с розувастатином уменьшает инсулинорезистентность и уровень С-реактивного белка в отличие от комбинации этого статина с ирбесартаном и олмесартаном [37].
Очень важно отметить, что положительное влияние телмисартана на уровень С-реактивного белка было подтверждено и в крупном исследовании ONTARGET [5].
Уменьшение гиперволемии
Так как гипотензивное действие БРА связано с подавлением различных эффектов ангиотензина II, то это приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реаб-сорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев.
Телмисартан обладает максимальной активностью в отношении PPAR-y и максимальной липофильностью в сравнении с другими сартанами, что делает его применение при ожирении и МС наиболее патогенетически обоснованным. Только телмисартан обладает сродством к PPAR-y, которое составляет до 30% активности глитазонов (селективные агонисты PPAR-y), но в отличие от этих инсулинсен-ситизаторов не вызывает задержки жидкости, не провоцирует периферические отеки и сердечную недостаточность.
Роль телмисартана и комбинаций, основанных на нем, в современной антигипертензивной терапии хорошо описали T.W. Kurtz, U. Klein: "Телмисартан может быть представлен как мост в будущее между первым поколением БРА, действующих преимущественно на АТ1-рецепторы, и новым поколением БРА, которые будут способны на большее, чем просто ингибиция активности РААС" [13].
Список литературы
1. Giuseppe M.G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2013. V. 31. № 7. P. 1281-1357.
2. Недогода С.В. Ожирение и артериальная гипертензия: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата. М.: Медиком, 2012.
3. Baguet J.P., Ormezzano O., Barone-Rochette G. Impact of tel-misartan in modifying vascular risk // Integr. Blood Press. Control. 2010. V. 3. P. 81-89.
4. Williams B., Lacourciere Y., Schumacher H. et al. Antihypertensive efficacy of telmisartan vs ramipril over the 24-h dosing period, including the critical early morning hours: a pooled analysis of the PRISMA I and II randomized trials // J. Hum. Hypertens. 2009. V. 23. № 9. P. 610-619.
5. Mann J.F.E., Schmieder R.E, McQueen M. et al.; ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. № 9638. P. 547-553.
6. Bakris G. Comparison of telmisartan vs. valsartan in the treatment of mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2002. V. 4. № 4. Suppl. 1. P. 26-31.
7. Ambrosius W.T., Sink K.M., Foy C.G. et al.; SPRINT Study Research Group. The design and rationale of a multicenter clinical trial comparing two strategies for control of systolic blood pressure: the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) // Clin. Trials. 2014. V. 11. № 5. P. 532-546.
8. Neutel J.M., Mancia G., Black H.R. et al.; TEAMSTA Severe HTN Study Investigators. Single-pill combination of telmisartan/am-lodipine in patients with severe hypertension: results from the TEAMSTA severe HTN study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2012. V. 14. № 4. P. 206-215.
9. Sharma A.M., Davidson J., Koval S., Lacourciere Y. Telmisar-tan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study // Cardiovasc. Diabetol. 2007. V. 6. P. 28.
10. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators; Yusuf S., Teo K., Anderson C. et al. Effects of the angiotensin-re-ceptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors:
a randomised controlled trial // Lancet. 2008. V. 372. № 9644. P. 1174-1183.
11. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation) // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000. V. 1. № 1. P. 18-20.
12. Antoniou T., Camacho X., Yao Z. et al. Comparative effectiveness of angiotensin-receptor blockers for preventing microvascular disease in patients with diabetes: a population-based cohort study // Can. Med. Assoc. J. 2013. V. 185. № 12. P. 1035-1041.
13. Kurtz T.W., Klein U. Next generation multifunctional angiotensin receptor blockers // Hypertens. Res. 2009. V. 32. № 10. P. 826-834.
14. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angioten-sin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system // J. Hypertens. 2004. V. 22. № 12. P. 2253-2261.
15. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND, and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial fibrillation, and left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. Suppl. 2009. V. 27. № 2. P. S36-S39.
16. Takagi H., Mizuno Y, Iwata K. et al. Blood pressure-independent effects of telmisartan on regression of left ventricular mass: a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials // Int. J. Cardiol. 2013. V. 165. № 3. P. 564-567.
17. Pan G., Zhou X., Zhao J. Effect of telmisartan on atrial fibrillation recurrences in patients with hypertension: a systematic review and meta-analysis // Cardiovasc. Ther. 2014. V. 32. № 4. P. 184-188.
18. Ong K.T., Delerme S., Pannier B. et al. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients // J. Hypertens. 2011. V. 29. № 6. P. 1034-1042.
19. Nakamura T., Inoue T., Suzuki T. et al. Comparison of renal and vascular protective effects between telmisartan and amlodipine in hypertensive patients with chronic kidney disease with mild renal insufficiency // Hypertens. Res. 2008. V. 31. № 5. P. 841-850.
20. Ntaios G., Savopoulos C., Hatzitolios A. Telmisartan and carotid intima-media thickness regression: a class effect of angio-tensin-receptor blockers? // Hypertens. Res. 2008. V. 31. № 12. P. 2187-2188.
21. Barutguoglu B., Parildar Z., Mutaf M.I. et al. Effect of telmisartan on vascular endothelium in hypertensive and type 2 diabetic hypertensive patients // Turk. J. Med. Sci. 2010. V. 40. № 2. P. 239-248.
22. Schmieder R.E., Delles C., Mimran A. et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes // Diabetes Care. 2007. V. 30. P. 1351-1356.
23. Nedogoda S., Ledyaeva A., Chumachok E. et al. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension // Clin. Drug Investig. 2013. V. 33. № 8. P. 553-561.
24. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome // Cardiovasc. Diabetol. 2005. V. 4. P. 6.
25. Takagi H., Umemoto T. Telmisartan improves insulin sensitivity: a meta-analysis of randomized head-to-head trials // Int. J. Cardiol. 2012. V. 156. № 1. P. 92-96.
26. Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: overview of the renin-angio-tensin system - an endocrine and paracrine system // Endocrinology. 2003. V. 144. № 6. P. 2179-2183.
27. Liu YM., Moldes M., Bastard J.P. et al. Adiponutrin: a new gene regulated by energy balance in human adipose tissue // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. № 6. P. 2684-2689.
28. Vilarrasa N., Vendrell J., Maravall J. et al. IL-18: relationship with anthropometry, body composition parameters, leptin and arterial hypertension // Horm. Metab. Res. 2006. V. 38. № 8. P. 507-512.
29. Furnsinn C., Willson T.M., Brunmair B. Peroxisome proliferator-ac-tivated receptor-5, a regulator of oxidative capacity, fuel switching and cholesterol transport // Diabetologia. 2007. V. 50. № 1. P. 8-17.
30. Takagi H., Niwa M., Mizuno Y. et al.; ALICE (All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence) Group. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome // J. Am. Soc. Hypertens. 2013. V. 7. № 3. P. 229-235.
31. Nedogoda S., Chumachek E.V., Tsoma V.V. et al. Losartan versus telmisartan in overweight patients with arterial hypertension // J. Adv. Clin. Pharmacol. 2015. V. 2. № 1. P. 1-7.
32. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S. et al. Replacement of val-sartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes metabolic and antiatherogenic consequences // Diabetes Care. 2005. V. 28. № 3. P. 757-758.
33. Sugimoto K., Qi N.R., Kazdova L. et al. Telmisartan but not valsartan increases caloric expenditure and protects against weight gain and hepatic steatosis // Hypertension. 2006. V. 47. № 5. P. 1003-1009.
34. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-acti-va-ted receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. 2004. V. 56. № 3. P. 351-367.
35. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности телмисартана в ангио- и кардиопротекции и улучшении показателей углеводного обмена при нарушении толерантности к глюкозе // Систем. гипертен. 2009. № 2. С. 47-51.
36. Derosa G., Fogari E., D'Angelo A. et al. Metabolic effects of tel-misartan and irbesartan in type 2 diabetic patients with metabolic syndrome treated with rosiglitazone // J. Clin. Pharm. Ther. 2007. V. 32. № 3. P. 261-268.
37. Rizos C.V., Milionis H.J., Kostapanos M.S. et al. Effects of rosu-vastatin combined with olmesartan, irbesartan, or telmisartan on indices of glucose metabolism in Greek adults with impaired fasting glucose, hypertension, and mixed hyperlipidemia: a 24-week, randomized, open-label, prospective study // Clin. Ther. 2012. V. 32. № 3. P. 492-505. J
с
