ПОЗДНЯЯ ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОГО НЕФРОГЕННОГО НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Научная статья

УДК 616.379-008.64-057-02: 616.61J-07 DOI: 10.178l6/pmj4031l6-121

ПОЗДНЯЯ ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОГО НЕФРОГЕННОГО НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Н.Ю. Коломеец1*, С.Г. Шулькина1, Н.И. Аверьянова1, Т.И. Рудавина1, О.И. Чернышова2, А.В. Молоканова1

'Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера, 2Детская клиническая больница имени П.И. Пичугина, г. Пермь, Россия

LATE DIAGNOSTICS OF HEREDITARY NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS: CLINICAL CASE

N.Yu. Kolomeets1*, S.G. Shulkina1, N.I. Averyanova1, T.I. Rudavina1, O.I. Chernyshova2, A.V. Molokanova1

'E.A. Vagner Perm State Medical University,

2P.I. Pichugin Children's Clinical Hospital, Perm, Russian Federation

Несахарный диабет относится к группе редких гетерогенных заболеваний, может манифестировать в любом возрасте и отличается многообразием этиологических факторов, патогенетических механизмов и клинических вариантов дебюта и течения. Значимый водно-электролитный дисбаланс при этом типе диабета является его «визитной карточкой». Представлено описание клинического случая пациента дошкольного возраста с ранней верификацией и поздней диагностикой наследственного нефро-

© Коломеец Н.Ю., Шулькина С.Г., Аверьянова Н.И., Рудавина Т.И., Чернышова О.И., Молоканова А.В., 2023 тел. +7 919 71 98 525 e-mail: okolomeets@mail.ru

[Коломеец НЮ. ("контактное лицо) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней; Шулькина С.Г. - доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии; Аверьянова Н.И. - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней; Рудавина Т.И. - кандидат медицинских, доцент кафедры пропедевтики детских болезней; Чернышова О.И. - врач-нефролог; Молоканова А.В. -студентка IV курса педиатрического факультета].

© Kolomeets N.Yu., Shulkina S.G., Averyanova N.I., Rudavina T.I., Chernyshova O.I., Molokanova A.V., 2023 tel. +7 919 71 98 525 e-mail: okolomeets@mail.ru

[Kolomeets N.Yu. ("contact person) - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propaedeutics of Children's Diseases; Shulkina S.G. - MD, PhD, Professor, Department of Polyclinic Therapy; Averyanova N.I. - MD, PhD, Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Children's Diseases; Rudavina T.I. - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Propaedeutics of Children's Diseases; Chernyshova O.I. - nephrologist; Molokanova A.V. -forth-year student, Pediatric Faculty].

генного несахарного диабета в результате отсутствия настороженности специалистов первичного звена. Низкая информированность родителей о сути патологии, недостаточный санитарный и культурный уровень семьи и вследствие этого низкий уровень родительской комплаентности создают дополнительные риски для достижения длительной ремиссии. Данный случай отражает важность тщательного сбора анамнеза, позволяющего заподозрить наследственный характер заболевания уже с первых дней жизни ребёнка на амбулаторном этапе. Проведение своевременной диагностики как на региональном, так и на федеральном уровнях для дальнейшей разработки тактики лечения, рекомендаций и плана диспансерного наблюдения является необходимым этапом на пути улучшения качества жизни больного.

Ключевые слова. Наследственный нефрогенный несахарный диабет, клинический случай, молеку-лярно-генетическая диагностика.

Diabetes insipidus belongs to the group of rare heterogeneous diseases, it can manifest at any age and is distinguished by a variety of etiological factors, pathogenetic mechanisms and clinical variants of the debut and course. A significant water-electrolyte imbalance in this type of diabetes is its "calling card". The article presents a description of a clinical case of a preschool patient with early verification and late diagnosis of hereditary nephrogenic diabetes insipidus as a result of the lack of alertness of primary care specialists. Low awareness of parents about the essence of the pathology, insufficient sanitary and cultural level of the family and, as a result, a low level of parental compliance create additional risks for achieving a long-term remission. This case reflects the importance of a thorough history taking, which makes it possible to suspect the hereditary nature of the disease from the first days of a child's life at the outpatient stage. Carrying out timely diagnostics both at the regional and federal levels for further development of treatment tactics, recommendations and a follow-up plan is a necessary step towards improving the patient's quality of life. Keywords. Hereditary nephrogenic diabetes insipidus, clinical case, molecular genetic diagnosis.

Введение

Несахарный диабет (НД) - гетерогенное заболевание, известно ещё со времен Древнего Египта. Упоминание о нём встречается в трудах британского ученого Томаса Виллиса в 1674 г. Он отметил разницу во вкусе мочи у пациентов с выраженной поли-урией и мочи здоровых людей. Немецкий клиницист J. Frank впервые в 1794 г. ввёл термин «несахарный диабет» [1]. До 1920 г. это заболевание ассоциировалось исключительно с патологией гипофиза, и лишь в 1928 г. голландский педиатр C. de Lange, изучив опыт итальянского врача F. Farini (1913) по использованию экстракта задней доли гипофиза для лечения НД, отметил, что, по-видимому, существуют разные по патогенезу, но практически одинаковые по симптомам заболевания, так как предложенный метод лечения оказался неэффективным для ряда больных со схожей симптоматикой [2].

Намного позднее H. Forssman (Швеция) и A. Waring (США) (1945) предположили, что, скорее всего, почки являются ключевым механизмом резистентности к лечению при определенных видах несахарного диабета. Продолжая изучать это заболевание, R. Williams и C. Henry в 1947 г. описывают резистентность к антидиуретическому гормону (АДГ) при лечении пациентов с поли-урией, делают вывод о наследственном характере этого заболевания и вводят новый термин «нефрогенный несахарный диабет» [3; 4]. Несколько десятилетий, вплоть до 1953 г., посвятил биохимик Vincent du Vigneaud изучению структуры и синтезу АДГ. И лишь в 1992 г., используя метод целевого секвенирования генов, были обнаружены миссент/нонсенс-мутации в области структурного гена AVPR2, которые лежат в основе сцепленного с Х-хромосо-мой аутосомно-рецессивного варианта нефрогенного НД (ННД).

На сегодняшний день в классификации НД выделяют центральный, почечный (неф-рогенный), ятрогенный, гестагенный и первичную полидипсию. В структуре нефроген-ного НД выделяют первичный (врождённый) несахарный диабет (ВННД), который дебютирует в раннем детском возрасте, и вторичный (приобретённый), диагностируемый обычно у взрослых на фоне ряда заболеваний, нарушающих концентрационную способность почек. ВННД является редкой наследственной тубулопатией, ключевым звеном в патогенезе которой в 90 % случаев лежит генная мутация в рецепторе аргинин-вазопрессина 2 (АУРИ2) на хромосоме Хq28 и в 10 % - мутация гена аквапорин 2 (AQP2), кодирующая одноименные трансмембранные белки в апикальной мембране и субмембранных везикулах клеток собирательных трубочек почек [5-7]. Идентифицировали около 280 мутаций, приводящих к структурному «апокалипсису» медуллярных транспортных белков, участвующих в механизме концентрации мочи, и потере функции в АУРИ2 [8; 9]. При таком генетическом варианте пациенты мужского пола имеют развернутую клиническую картину, а пациенты женского пола, являющиеся носителями гетерозиготных мутаций, могут не иметь никаких симптомов или иметь лёгкую по степени выраженности полиурию и полидипсию, или (очень редко) полную клиническую картину заболевания, что объясняется искаженной (асимметричной) инактивацией Х-хромосомы [8]. Основные симптомы ННД (полиурия, полидипсия и гипоизостенурия) появляются, как правило, в первые недели жизни ребенка, реже - в более старшем возрасте. Такие дети отличаются излишним беспокойством, снижением потоотделения и слюноотделения, беспричинным подъёмом температуры без катаральных симптомов, снижающейся только после приёма любой жидкости. По мере рос-

та ребёнка из-за постоянной дегидратации развиваются тяжелые метаболические нарушения, и, как следствие этого, появляется и прогрессирует задержка физического и нервно-психического развития, вплоть до умственной отсталости. Присоединяются симптомы ночного, дневного недержания и неудержания мочи, задержки стула. Суточное количество выпиваемой и выделяемой жидкости в зависимости от возраста может достигать 15-20 л. Полиурия приводит к расширению чашечно-лоханочной системы, развитию гидронефроза и последующему тяжёлому нарушению функции почек [10; 11]. Несмотря на столь длительный и успешный период изучения данного заболевания, до сих пор первичная диагностика в ряде случаев вызывает затруднения.

Клинический случай

Представлен клинический случай ранней манифестации, но поздней диагностики ННД.

Мальчик Р., 6 лет поступил в нефрологи-ческое отделение ДКБ имени П.И. Пичугина г. Пермь с жалобами на постоянную жажду (за сутки выпивает до 10 л воды), обильное и учащенное мочеиспускание. Из анамнеза жизни известно, что ребёнок от 1-й беременности (беременность не наступала в течение 6 лет, причина неизвестна), которая протекала с постоянной угрозой прерывания, 1-х срочных родов, оценка по шкале Апгар 8/8 баллов, масса тела при рождении 3310 г, длина 50 см. Выписан из роддома на 5-й день, группа здоровья новорожденного 2 Б. Возраст матери при рождении ребёнка 27 лет, отца 30 лет. Наследственность отягощена: у мамы и бабушки по материнской линии несахарный диабет (неуточнённый), гипотиреоз. Отец ребёнка здоров. В месяц масса 3860 г (-28Б), длина тела - 52,5 см. (-28Б), ИМТ = 14 кг/м2, процентиль 6,3, затяжная гипербилирубине-

мия, в последующем - низкие прибавки в массе и росте. Анамнез заболевания: педиатра посещают нерегулярно. В 5 месяцев консультирован эндокринологом по поводу жалоб на отставание в физическом развитии и длительные запоры до 3-5 дней. Обследован: ТТГ - 5,7516 мкМЕ/мл ^ 0,4-4,016 мкМЕ/мл), НЬ - 92 г/л, СОЭ - 35 мм/ч. Клинический диагноз: транзиторный субклинический гипотиреоз. Железодефицитная анемия 1-й степени. Назначен эутирокс 12,5 мг/сут. От стационарного обследования родители ребёнка категорически отказываются. Со второго полугодия жизни они замечают повышенную потребность мальчика в жидкости, обильные и частые мочеиспускания, беспричинные подъёмы температуры, слабость, моторную неловкость, однако к врачу не обращаются. При диспансерном осмотре в один год масса 7700 г (-28Б), длина тела 68 см (-ЗББ), ИМТ

16 кг/м2, процентиль 55,7. Анализы не сдавали. В 3 года масса тела 13 600 г (-0,5 ББ), рост 89 см (-2ББ), ИМТ 17,2 кг/м2, процентиль 88,6. Общий анализ крови без патологии, впервые после рождения сделан анализ мочи: плотность - 1002, рН - 6,0, микроскопия осадка -мало клеток. На УЗИ органов ЖКТ - реактивные изменения печени и поджелудочной железы. УЗИ мочевых органов не сделано. Контроль анализов мочи не проводился.

Впервые в возрасте 5 лет 8 месяцев с жалобами на постоянную жажду (за сутки выпивал до 10-13 л воды), учащённое, обильное мочеиспускание, физическую слабость, быструю утомляемость, отставание в физическом, нервно-психическом развитии был госпитализирован по направлению участкового педиатра в эндокринологическое отделение КДКБ г. Пермь. Масса тела при поступлении 18 400 г (-1ББ), рост - 103 см (-2ББ), ИМТ

17 кг/м2, процентиль 84,4. При лабораторном обследовании выявлено повышение осмоляль-ности крови до 350 мосмоль/кгрН2О, рН крови 7,3, гипернатриемия свыше 150 ммоль/л,

АДГ - 6,1 пг/мл (4-12 пг/мл), СКФ - 90 мл/мин/1,73 м2. В общем анализе мочи постоянно низкие показатели осмоляльности (< 200-300 мосмоль/кгН2О) и относительной плотности ( < 1001-1005 г/л), остальные показатели в норме. Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (г. Москва). После проведённого методом прямого секвенирования анализа экзонов и прилежащих участков интронов генов AQP2 и АУРИ2 выявили гемизиготный вариант мутации (в гене АУРИ2 замена Б3131 (с. 752-755ёирОССОр.Т253р1зХ7)). На основании анамнеза жизни, обследования и генетического заключения ребёнку поставлен окончательный клинический диагноз: врождённый нефрогенный несахарный диабет, ПН0-1. Сопутствующие заболевания: задержка роста конституционально-соматогенная, задержка нервно-психического развития, лабильная систолическая артериальная гипертензия. Рекомендована диета с ограничением поваренной соли; обеспечение свободного доступ к питьевой воде; пожизненно, под контролем уровня кальция и калия в крови, кислотно-основного состояния, суточной кальциурии приём гипотиазида в дозе 2 мг/кг/сут и препаратов калия ежедневно; проводить монитор артериального давления. В возрасте 6 лет мальчик поступает для планового обследования в нефрологическое отделение. Состояние по заболеванию - стабильно тяжелое. Сохраняются изменения в лабораторных показателях, характерные для ВННД. Проведена проба с десмопрессином: после введения десмо-прессина 60 мкг сублингвально: плотность мочи -1000, через 2 и 4 ч - 1000; суточный диурез 4975 мл, что отвергает диагноз центрального несахарного диабета. Дополнительное обследование: суточный мониторинг артериального давления: лабильная систолическая артериальная гипертензия; И-логичес-кое исследование: костный возраст соответ-

ствует 3 годам; УЗИ мочевой системы: двусторонняя пиелоэктазия, признаки хронического цистита. Пациенту рекомендована комбинированная терапия (гипотиазид 2 мг/кг/сут + индометацин 1,5 мг/кг/сут).

С учётом неблагоприятного прогноза по заболеванию (быстрое прогрессирование гидронефротической трансформации почек) после выписки из стационара необходимо обеспечить ребёнку регулярное диспансерное наблюдение и организацию реабилитационных мероприятий педиатром, нефрологом, неврологом, эндокринологом, кардиологом по месту жительства до передачи во взрослую сеть.

Выводы

Представленный клинический случай демонстрирует важность своевременной диагностики НННД на амбулаторно-поликли-ническом этапе с дальнейшей генно-молеку-лярной верификацией заболевания, что в конечном счете позволяет получить информацию об определенном дефекте гена, окончательно поставить клинический диагноз, спрогнозировать течение заболевания и определить дальнейшую тактику ведения больного в плане долгосрочного лечения и диспансерного наблюдения.

Библиографический список

1. Cannon J.F. Diabetes Insipidus. A.M.A. Archives of Internal Medicine 1955; 96 (2): 215. DOI: 10.1001/archinte.1955.00250130089012.

2. Farini F. About diabetes insipidus and hypophysiotherapy. Wien Klin Wochenschr. 1913; 26: 1867. de Lange C. Ueber erblichen diabetes insipidus Jahrbuch fuer Kinderheilkunde. 1935; 145: 135.

3. Forssman H.H. On hereditary diabetes insipidus. Acta Medica Scandinavica 1945; 121. Waring A.J.K., Tappan V. A congenital defect of

water metabolism. American Journal of Diseases of Children 1945; 69: 323-4.

4. Williams R.H., Henry C. Nephrogenic Diabetes Insipidus: Transmitted by Females and Appearing during Infancy in Males. Annals of Internal Medicine 1947; 27 (1): 84. DOI: 10.7326/0003-4819-27-1-84.

5. Савенкова НД., Семенова О.А., Степанова А.А. Врождённый нефрогенный несахарный диабет у детей и подростков. Новая стратегия терапии. Нефрология 2017; 21 (3): 9-17.

6. Knoers N., Levtchenko E.N. Nephrogenic diabetes insipidus. Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P., Yoshikawa N. Pediatric nephrology. 6-th edition. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag 2009; 1 (1-6): 1005-1018.

7. Wesche D., Deen P., Knoers N. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr Nephrol. 2012; 27 (12); 2183-2204.

8. Szalai L., Sziräki A., Erdelyi L.S., Koväcs K.B., Toth M., Toth A.D., Turu G., Bonnet D., Mouillac B., Hunyady L., Balla A. Functional Rescue of a Nephrogenic Diabetes Insipidus Causing Mutation in the V2 Vasopressin Receptor by Specific Antagonist and Agonist Pharmacochaperones. Front Pharmacol. 2022; 13: 811836. DOI: 10.3389/fphar.2022.811836.

9. Bichet D.G., Bockenhauer D. Genetic forms of nephrogenic diabetes insipidus (NDI): Vasopressin receptor defect (X-linked) and aq-uaporin defect (autosomal recessive and dominant). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2016; 30: 263-276.

10. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Вор-слов Л.О., Тишова Ю.А Вазопрессин: неклассические эффекты и роль в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Эффективная фармакотерапия 2015; 26: 38-50.

11. Османов И.М., Захарова И.Н., Кольбе О.Б., Мумладзе Э.Б., Бекмурзаева Г.Б., Тамбиева Е.В. Первичные тубулопатии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018; 63 (1); 81-89.

References

1. Cannon J.F. Diabetes Insipidus. A.M.A. Archives of Internal Medicine. 1955; 96 (2): 215. DOI: 10.1001/archinte.1955.00250130089012.

2. Farini F. About diabetes insipidus and hypophysiotherapy. Wien Klin Wochenschr. 1913; 26: 1867. de Lange C. Ueber erblichen diabetes insipidus Jahrbuch fuer Kinderheilkunde. 1935; 145: 135.

3. Forssman H.H. On hereditary diabetes insipidus. Acta Medica Scandinavica 1945; 121. Waring A.J.K., Tappan V. A congenital defect of water metabolism. American Journal of Diseases of Children 1945; 69: 323-4.

4. Williams R.H., Henry C. Nephrogenic Diabetes Insipidus: Transmitted by Females and Appearing during Infancy in Males. Annals of Internal Medicine. 1947; 27 (1): 84. DOI: 10.7326/0003-4819-27-1-84.

5. Savenkova N.D., Semenova O.A., Ste-panova A.A. Congenital nephrogenic diabetes insipidus in children and adolescents. New therapy strategy. Nephrology 2017; 21 (3): 9-17 (in Russian).

6. Knoers N., Levtchenko E.N. Nephrogenic diabetes insipidus. In: ED Avner, WE Harmon, P Niaudet, N Yoshikawa. Pediatric nephrology: 6-th edition. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag 2009; 1 (1-6), 1005-1018.

7. Wesche D., Deen P., Knoers N. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr Nephrol. 2012; 27 (12): 2183-2204.

8. Szalai L., Sziräki A., Erdelyi L.S., Koväcs K.B., Toth M., Toth A.D., Turu G., Bonnet D., Mouillac B., Hunyady L., Balla A Functional Rescue of a Nephrogenic Diabetes Insipidus Causing Mutation in the V2 Vasopressin Receptor by Specific Antagonist and Agonist Pharma-cochaperones. Front Pharmacol. 2022; 13: 811836. DOI: 10.3389/fphar.2022.811836.

9. Bichet D.G., Bockenhauer D. Genetic forms of nephrogenic diabetes insipidus (NDI): Vasopressin receptor defect (X-linked) and aq-uaporin defect (autosomal recessive and dominant). Best Pract Res Clin Endocrinol Met ab 2016; 30: 263-276.

10. Tyuzikov I.A., Kalinchenko S.Yu., Vorslov L.O., Tishova Yu.A Vasopressin: non-classical effects and role in the pathogenesis of age-associated diseases. Effective pharmacotherapy 2015; 26: 38-50 (in Russian).

11. Osmanov I.M., Zakharova I.N., Kolbe O.B., Mumladze E.B., Bekmurzaeva G.B., Tambieva E.V. Primary tubulopathies. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2018; 63 (1): 81-89 (in Russian).

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов равноценен.

Поступила: 24.02.2023

Одобрена: 17.03.2023

Принята к публикации: 03.05.2023

Просьба ссылаться на эту статью в русскоязычных источниках следующим образом: Поздняя диагностика наследственного нефрогенного несахарного диабета: клинический случай / Н.Ю. Коломеец, С.Г. Шулькина, Н.И. Аверьянова, Т.И. Рудавина, О.И. Чернышова, А.В. Молоканова // Пермский медицинский журнал. - 2023. - Т. 40, № 3. - С. 116-121. DOI: 10.17816/pmj403116-121

Please cite this article in English as: Kolomeets N.Yu., Shulkina S.G., Averyanova N.I., Rudavina T.I., Chernyshova O.I., Molokanova A.V. Late diagnostics of hereditary nephrogenic diabetes insipidus: clinical case. Perm Medical Journal, 2023, vol. 40, no. 3, pp. 116-121. DOI: 10.17816/pmj403116-121