Повышение выживаемости при пожизненном введении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на фоне хронической сердечной недостаточности не обусловлено улучшением систолической функции (сравнительное экспериментальное исследование)

Сидоров Александр Вячеславович; Фатеев Михаил Михайлович; Кузьмин Андрей Фёдорович

УДК 616.12-008.46-085-037

Сидоров Александр Вячеславович Фатеев Михаил Михайлович Кузьмин Андрей Федорович

Ярославская государственная медицинская академия

alekssidorov@yandex.ru

ПОВЫШЕНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ПОЖИЗНЕННОМ ВВЕДЕНИИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НЕ ОБУСЛОВЛЕНО УЛУЧШЕНИЕМ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ (СРАВНИТЕЛЬНОЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Длительное введение ингибиторов АПФ крысам со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) способствовало повышению ударного объема сердца по отношению к исходной величине и контролю, однако лишь липофильные препараты увеличивали 6-месячную выживаемость животных. В условиях осложненной ХСН только липофильные ингибиторы АПФ, в особенности наиболее тропные к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системе, улучшали систолическую функцию сердца, хотя 6-месячную выживаемость крыс повышал лишь кап-топрил.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, выживаемость, ударный объем, ингибиторы АПФ.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важнейшей медико-со-. циальной проблемой. В мире клинически выраженной ХСН страдает порядка 1,5-2,5% населения, и, несмотря на определенные успехи, достигнутые в ее лечении, более половины больных умирает в течение пяти лет после постановки диагноза [4; 9]. Ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ) относятся к препаратам первого ряда в терапии ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В рандомизированных контролируемых клинических испытаниях доказано благоприятное влияние некоторых ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов с ХСН и сократительную функцию сердца [1; 4]. На основании результатов исследования отдельных ингибиторов АПФ был сделан вывод, что все препараты данного класса обладают сходной активностью при ХСН. Тем не менее и химическая структура, и фармакологические характеристики ингибиторов АПФ значительно различаются, поэтому наличие у них «класс-эффекта» подвергается сомнению [3; 7; 8]. Кроме того, высказывается предположение, что улучшение отдаленного прогноза жизни больных не связано с гемодинамичес-кими эффектами данных препаратов [7].

Цель работы заключалась в исследовании влияния различных по фармакологическим свойствам ингибиторов АПФ на выживаемость и ударный объем сердца крыс с ХСН стабильного и осложненного течения при пожизненном введении препаратов.

Исследование проводилось на 220 белых беспородных крысах-самцах весом 200±20 граммов. ХСН моделировалась посредством интраплевраль-ного дозированного введения силиконового масла по методике Н.Н. Пятницкого и Ю.А. Блинкова [5] в нашей модификации [6]. Первоначально в каждую плевральную полость крысы под наркозом

(нембутал, 40 мг/кг) с помощью шприца с толстой иглой вводили по 1,5 мл силиконового масла на 100 г веса. Через 30 дней осуществлялись повторные инъекции масла по 1,0 мл/100 г веса в обе плевральные полости, которые завершали формирование базовой модели ХСН бивентрикулярного типа, верифицированной патоморфологическими методами [6]. Через сутки после второй инъекции масла в обеих сериях начинали введение препаратов. При этом крысам во второй серии экспериментов на фоне лечения производились дополнительные введения силиконового масла в плевральные полости по 1,0 мл/100 г веса через каждые два месяца. Данные инъекции воспроизводили обострения ХСН за счет увеличения объема масла, уже введенного в плевральные полости, и резкого повышения сопротивления сокращениям сердца. Таким образом, у животных в первой серии экспериментов ХСН протекала относительно стабильно, а во второй - с периодическими декомпенсациями.

Исследуемые препараты вводились ежедневно внутрижелудочно в виде водного раствора объемом 1 мл до естественной гибели крыс в следующих дозах (мг/кг): каптоприл (6,3), эналаприл (1,7), лизиноприл (0,8), а во второй серии - дополнительно изучались квинаприл (2.6) и периндоприл (0,3). Дозы препаратов рассчитывали по Т.А. Гуськовой исходя из средней терапевтической для человека с учетом коэффициента 5,9 [2]. Контрольным животным вводилась дистиллированная вода. В каждой серии предусматривалась группа из 10 интак-тных крыс того же возраста.

Регистрация ударного объема сердца (УО) осуществлялась с помощью модернизированного для мелких лабораторных животных доплеровского анализатора сердечно-сосудистой деятельности «Кроха-М» (г. Тула) до начала введения препаратов и в контрольных точках на протяжении исследования: на 91-й и 181-й день при стабильной ХСН,

10

Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ .№ 3, 2012

Таблица 1

Влияние ингибиторов АПФ на ударный объем сердца крыс со стабильным течением ХСН, мл

Группа Исходно 91 день 181 день

Интактные п=10 0,51 (0,45;0,58) 0,49 (0,45;0,58) 0,49 (0,47;0,51)

Контроль п=20 0,32 (0,28;0,41) ** 0,25 (0,21;0,27) 0,23 (0,21;0,24) ***/!

Каптоприл п=20 0,32 (0,29;0,34) *** 0,36 (0,33;0,38) ###/!!! 0,36 (0,33;0,39) #/!!

Лизиноприл п=20 0,33 (0,30;0,36) ** 0,34 (0,32;0,37) ###/! 0,35 (0,34;0,38) #/!

Эналаприл п=20 0,33 (0,30;0,37) ** 0,35 (0,30;0,38) ### 0,37 (0,35;0,40) ##/!!/о

Примечание. Значимые различия для независимых групп (критерий Крускала-Уоллиса): ** - р<0,01, *** - р<0,001 с интактными; # - р<0,05, ## - р<0,01, ### - р<0,001 с контролем. Значимые различия для зависимых групп (критерии Фридмана и Уилкоксона): ! - р<0,05, !! - р<0,01, !!! - р<0,001 с исходной величиной УО; ■о - р<0,05 с величиной УО на 91-й день у тех же крыс.

Таблица 2

Влияние ингибиторов АПФ на выживаемость и продолжительность жизни крыс

со стабильным течением ХСН

Г руппа Выживаемость, % Медиана длительности жизни, дни

6 месяцев 12 месяцев

Контроль, п=20 30 0 164 (128;204)

Каптоприл, п=20 70 # 5 221 (169;288) #

Лизиноприл, п=20 40 0 196 (149;271)

Эналаприл, п=20 60 # 10 238 (160;294) #

Примечание. # - р<0,05 с контролем (критерии Гехана и Крускала-Уоллиса).

Таблица 3

Влияние ингибиторов АПФ на ударный объем сердца крыс с осложненной ХСН, мл

Группа Исходно 61-й день 62-й день 121-й день 122-й день 181-й день

до начала лечения перед 1 обострен. на фоне 1 обострен. перед 2 обострен. на фоне 2 обострен. перед 3 обострен.

Интактные п=10 0,47 (0,44;0,56) 0,50 (0,45;0,57) 0,50 (0,45;0,57) 0,50 (0,44;0,57) 0,50 (0,44;0,57) 0,48 (0,46;0,50)

Контроль (ХСН) п=20 0,31 (0,27;0,40) * 0,22 (0,18;0,24) ***/!!! 0,20 (0,17;0,21) *** / ^2 0,19 (0,17;0,21) ***/!!! 0,16 (0,13;0,16) *** / ^2 0,19 (0,18;0,20) ***/!!

Капто-прил п=20 0,31 (0,26;0,34) * 0,34 (0,31;0,36) ###/! 0,23 (0,21;0,26) ^3 0,23 (0,21;0,26) ***/!! 0,18 (0,16;0,20) **/ ^2 0,28 (0,27;0,30) **/о

Квина-прил п=20 0,31 (0,26;0,36) * 0,34 (0,30;0,39) ### 0,23 (0,19;0,27) */^3 0,31 (0,28;0,32) ## 0,17 (0,13;0,21) *** / ^2 0,31 (0,28;0,32) #/о

Лизиноприл п=20 0,30 (0,25;0,34) ** 0,29 (0,26;0,32) ** 0,21 (0,18;0,23) *** / ^3 0,24 (0,22;0,26) ***/!! 0,17 (0,15;0,20) *** / ^2 -

Периндоприл п=20 0,29 (0,25;0,33) *** 0,30 (0,26;0,32) **/# 0,22 (0,19;0,25) **/ ^3 0,31 (0,30;0,32) ###/о2 0,24 (0,22;0,26) #/^2 0,32 (0,30;0,35) #/о

Энала-прил п=20 0,30 (0,25;0,33) ** 0,32 (0,29;0,36) ### 0,21 (0,18;0,24) *** / ^3 0,25 (0,21;0,27) **/! 0,19 (0,17;0,20) **/ ^2 0,30 (0,29;0,31) */#/о2

Примечание. Значимые различия для независимых групп (критерий Крускала-Уоллиса): * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 с интактными; # - р<0,05, ## - р<0,01, ### - р<0,001 с контролем. Значимые различия для зависимых групп (критерии Фридмана и Уилкоксона): ! - р<0,05, !! - р<0,01, !!! - р<0,001 с исходной величиной УО; ■о - р<0,05, о2 - р<0,01 с величиной УО при предыдущем обострении ХСН; - р<0,01, ^3 - р<0,001 с величиной УО перед моделированием данного обострения.

В группе лизиноприла к 181-му дню достигалась 100% смертность крыс.

Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ №» 3, 2012

11

Таблица 4

Влияние ингибиторов АПФ на выживаемость и продолжительность жизни крыс

с осложненной ХСН

Г руппа Ежемесячная выживаемость, % Медиана длительности жизни, дни

2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес. 7 мес.

Контроль (ХСН) п=20 100 85 75 25 20 0 126 (116;144)

Каптоприл п=20 100 85 80 45 45 # 0 133 (127;190)

Квинаприл п=20 100 70 65 30 30 20 120 (84;196)

Лизиноприл п=20 100 70 70 10 k 0 к2 0 117 (67; 131) к2

Периндоприл п=20 100 75 70 25 20 10 120 (91;147)

Эналаприл п=20 100 75 60 50 50 5 159 (83;194)

Примечание. Выживаемость приведена на конец каждого месяца. Месяцы, в которые индуцировались обострения ХСН, затемнены. # - р<0,05, с контролем; k - р<0,05, ¥2 - р<0,01 с каптоприлом (критерии Гехана и Крускала-Уоллиса).

а у крыс с осложнённой ХСН - перед очередным обострением и через сутки с момента его индуцирования. Использовался датчик диаметром 4 мм и частотой 8,0 МГц, устанавливавшийся на грудную клетку под прямым углом в области проекции сердца. Исследование проводилось на наркотизированных нембуталом (40 мг/кг веса внутрибрю-шинно) животных, в период регистрации кратковременно иммобилизированных на спине. Длительность записи составляла 1 минуту, среднее значение УО рассчитывалось программой.

Статистический анализ результатов осуществлялся в программе <^аЙ5Йса 8.0». Для сравнения независимых групп применялся непараметрический критерий Крускала-Уоллиса, а для оценки внутригрупповой динамики - критерии Фридмана и Уилкоксона. Для анализа выживаемости использовался критерий Гехана. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Данные в таблицах представлены в виде медианы с интерквартиль-ным размахом; выживаемость - в процентах.

При стабильном течении ХСН все ингибиторы АПФ за полугодовой период способствовали улучшению систолической функции миокарда (см.: табл. 1): УО по отношению к исходному значению увеличился на 6% при введении лизиноприла (р<0,05) и в среднем на 12% на фоне эналаприла и каптоприла (р<0,01). При этом его величина становилась на 52-61% больше, чем в контроле (р<0,05). Отметим, что увеличение УО на фоне лизиноприла и каптоприла происходило быстрее, чем при введении эналаприла, и было значимым уже к 91-му дню лечения. Более медленное развитие эффекта эналаприла могло быть связано с особенностями его метаболизма в печени как пролекарства.

Несмотря на схожий профиль гемодинамичес-кого действия, лишь липофильные препараты кап-

топрил и эналаприл, но не гидрофильный лизиноп-рил статистически значимо и примерно в равной степени повышали полугодовую выживаемость (в среднем на 35%) и продолжительность жизни крыс с ХСН (в среднем на 40%) по сравнению с контролем (см.: табл. 2).

В условиях осложнённой ХСН ингибиторы АПФ практически не оказывали влияния на УО в период обострений (см.: табл. 3). Каптоприл и пе-риндоприл имели несколько более благоприятный гемодинамический профиль действия в сравнении с остальными ингибиторами АПФ, однако их эффект нельзя считать устойчивым. Так, несмотря на снижение, УО в группе каптоприла при первой декомпенсации значимо не различался с таковым у интактных крыс, а на фоне периндоприла в период второго обострения УО был на 50% выше, чем в контроле (р<0,05). В течение двух месяцев, следовавших с момента обострений ХСН, липофиль-ные ингибиторы АПФ способствовали восстановлению УО. При этом наиболее выраженная активность отмечалась у пролекарств квинаприла и периндоприла, метаболиты которых, как известно [1], обладают наибольшим аффинитетом к тканевой ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системе по сравнению с другими исследуемыми ингибиторами АПФ. В результате УО при введении квинаприла и периндоприла становился значимо больше, чем в контроле, на 55% спустя два месяца с момента первого обострения ХСН (р<0,01) и в среднем на 66% через два месяца после второй декомпенсации (р<0,05).

Наименьший эффект на центральную гемодинамику среди липофильных ингибиторов АПФ оказал каптоприл. Однако именно каптоприл способствовал увеличению 6-месячной выживаемости крыс с осложнённой ХСН на 25% по отношению к контролю (р<0,05). Остальные препараты не ока-

12

Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ №» 3, 2012

зывали существенного влияния на выживаемость и продолжительность жизни подопытных крыс (см.: табл. 4). Большая эффективность каптоприла по сравнению с липофильными ингибиторами АПФ-пролекарствами отчасти может объясняться его исходной активностью и отсутствием необходимости в метаболической трансформации в печени, функция которой при ХСН нарушается. Увеличение доли выживших крыс спустя 6 месяцев введения эналаприла на 30% по отношению к контролю носило характер тенденции (р=0,53, критерий Гехана). Достижению статистически значимой разницы в данном случае, как и при введении остальных ингибиторов АПФ, мешала высокая смертность животных в период первой и особенно второй декомпенсации ХСН. Ни один из применявшихся препаратов значимо не увеличил продолжительность жизни крыс с осложненным течением ХСН.

Выживанию крыс с ХСН способствовали липо-фильные ингибиторы АПФ, причем активное лекарство каптоприл в большей степени, чем пролекарства эналаприл, квинаприл и периндоприл в условиях осложнённого течения патологии. Влияние ингибиторов АПФ на выживаемость крыс со стабильной и осложненной ХСН не было связано с улучшением систолической функции миокарда. Гидрофильный ингибитор АПФ лизиноприл не повышал выживаемость крыс при обоих вариантах течения ХСН и не улучшал центральную гемодинамику при исследовании на осложнённой модели.

Библиографический список

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

(квинаприл и эндотелиальная дисфункция). - М.: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. - 86 с.

2. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал. -1990. - № 7. - С. 10-15.

3. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ // Экология человека. - 2003. - №2. - С. 16-22.

4. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11. -№ 1(57). - C. 3-62.

5. Пятницкий Н.Н., Блинков ЮА. К вопросу о моделировании недостаточности правого сердца // Кардиология. - 1970. - № 1. - С. 143-144.

6. Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н. и др. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2009. - № 5. - С. 123-127.

7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Ба-тыралиев Т.А. Ингибиторы ангиотензин-превраща-ющего фермента. Изд. 2-е, испр. и доп. - М. : Лит-терра, 2007. - 352 с.

8. Kennedy H.L., Rosenson R.S. Physicians' interpretation of «class effects» // J Am Coll Cardiol. -2002. - № 40(1). - P. 19-26.

9. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. on behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2012 update: a report from the American Heart Association // Circulation. -2012. - 125. - P. e2-e220.

УДК 502/504

Цховребов Эдуард Станиславович, Лебин Александр Николаевич, Белоусов Вячеслав Георгиевич

sofiamosina@yandex.ru

ПРОБЛЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РЕГИОНА

В статье анализируются основные составляющие подсистемы экологической безопасности на уровне муниципального образования.

Ключевые слова: экологическая безопасность, охрана окружающей среды, муниципальное образование, экологический контроль.

Обеспечение экологической безопасности является одной из важнейших задач российского государства. Однако до настоящего времени решение вопросов создания единой системы обеспечения экологической безопасности как неотъемлемого элемента устойчивого развития российского государства продолжает оставаться на стадиях научных изысканий и обсуждений на различных уровнях.

В соответствии со статьей 72 Конституции Российской Федерации [1] обеспечение экологической безопасности относится к совместному ведению Российской Федерации и субъектов РФ. При этом каких-либо законодательных и иных нормативноправовых актов по обеспечению решения этой важнейшей государственной задачи до сих пор не выработано. На сегодня, как видно из сложившейся ситуации, отсутствует политическая воля по созда-

Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова ♦ № 3, 2012

13

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Сидоров Александр Вячеславович, Фатеев Михаил Михайлович, Кузьмин Андрей Фёдорович

Survival rate increase at angiotensin-converting enzyme inhibitors lifelong administration on the background of chronic heart failure is not due to the systolic function improving (comparative experimental research)