ПОВЫШЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ ВЫНОСЛИВОСТИ У ЖИВОТНЫХ ПРЕПАРАТАМИ С ТИОМОЧЕВИННОЙ ГРУППИРОВКОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
УДК 616.717.61.004.17.616-003 https://doi.org/10.7816/RCF17117-30
© В.В. Марышева, П.Д. Шабанов
ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург
Для цитирования: Марышева В.В., Шабанов П.Д. Повышение физической выносливости у животных препаратами с тиомоче-винной группировкой (обзор литературы) // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17. -№ 1. - С. 17-30. https://doi.org/10.7816/RCF17117-30
Поступила: 18.01.2019 Одобрена: 06.02.2019 Принята: 22.03.2019
В Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова на центрах, антигипоксанты обладают поливалентной фар-
кафедре фармакологии несколько десятилетий плодо- макологической активностью. Настоящий обзор посвя-
творно занимались химией и фармакологией соедине- щен оригинальным соединениям, синтезированным на
ний, содержащих тио- и изотиомочевинную группиров- кафедре фармакологии и содержащим фармакофорную
ку в своей структуре. Широко известны фармакологам изотиомочевинную группировку в моно-, би- и трици-
такие соединения, как гутимин и амтизол, — первые оте- клических структурах. Практически для всех соедине-
чественные антигипоксанты, прошедшие клинические ний выявлена антигипоксическая активность, но мы рас-
испытания, которые зарекомендовали себя в реанимато- смотрим другие свойства этих препаратов — их влияние
логической и клинической практике. Другой известный на выносливость организма в различных ситуациях. препарат — бемитил (бемактор, метапрот) — широко
внедрен в практику здравоохранения, неоднократно ♦ Ключевые слова: производные имидазола; бензи-
находил применение в критических ситуациях: земле- мидазола; триазиноиндола; имидазоиндола; повышение
трясение в Армении, боевые действия в Афганистане работоспособности; восстановление работоспособности;
и пр. Как показали исследования в различных научных стресс-протективность.
ENHANCEMENT OF PHYSICAL ENDURANCE IN ANIMALS BY MEANS OF COMPOUNDS WITH THIOUREA GROUP (REVIEW OF LITERATURE)
© VV. Marysheva, P.D. Shabanov
S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
For citation: Marysheva VV, Shabanov PD. Enhancement of physical endurance in animals by means of compounds with thiourea group (review of literature). Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(1):17-30. https://doi.org/10.7816/RCF17117-30
Received: 18.01.2019 Revised: 06.02.2019 Accepted: 22.03.2019
At the Department of Pharmacology of the S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia, a number of chemical compounds with thiourea group was synthesized and studied pharmacologically for some decades. Of them gutimin and amtizol are the most known for pharmacologists. They were the first antihypoxic drugs, passed clinical investigations and were approved for reanimatology practice. Be-mithyl (bemaktor, metaprot) was another known drug used in clinical urgent practice as an antihypoxic drug, it was used in earthquake in Armenia (1988), in military practice in Afghanistan etc. Antihypoxic drugs were shown to possess polyvalent
pharmacological activity. This review is devoted to original compounds synthesized at the Department of Pharmacology and containing pharmacophor thiourea group in mono-, bi-and tricyclic structures. The antihypoxic activity was revealed in majority of the compounds of this row. The influence of these compounds on physical activity and endurance in different situations has been considered in the article.
♦ Keywords: imidazole; benzimidazol; triazoindol; imid-azoindol derivatives; physical endurance; recovery of physical activity; stress protection.
В Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) на кафедре фармакологии несколько десятилетий плодотворно занимались химией и фармакологией соединений, содержащих тио- и изотиомочевинную группировку в своей структуре. Широко известны фармакологам такие соединения, как гутимин и амтизол, — это первые отечественные антигипоксанты,
прошедшие клинические испытания и зарекомендовавшие себя в реаниматологической и клинической практике. Другой известный препарат — бемитил (бемактор, метапрот) — широко внедрен в практику здравоохранения, неоднократно находил применение в критических ситуациях: землетрясение в Армении, боевые действия в Афганистане и пр.
Как показали исследования в различных научных центрах, антигипоксанты обладают поливалентной фармакологической активностью. Настоящий обзор посвящен оригинальным соединениям, синтезированным на кафедре фармакологии ВМА и содержащим фармакофорную изотиомочевинную группировку в моно-, би- и трициклических структурах. Практически для всех соединений выявлена антигипоксическая активность, но в данной публикации будут рассмотрены другие свойства этих препаратов — влияние на выносливость организма в различных ситуациях.
Повышение выносливости организма — актуальная задача для многих профессий, связанных с большими нагрузками, как-то: военнослужащие, авиация, пожарные, спасатели, служащие МЧС.
В обзоре собраны ранее не сопоставлявшиеся данные по исследованию синтезированных на кафедре соединений различной структуры. Данные о строении соединений, летальной дозе (ЛД50), нумерации в статье и ссылке на источник литературы приведены в табл. 1. Во всех таблицах идет сквозная нумерация соединений.
■ Таблица 1. Нумерация, структурные формулы, летальные дозы (ЛД50) исследованных препаратов
■ Продолжение табл. 1
■ Продолжение табл. 1
■ Окончание табл. 1
Номер соединения Структурная формула ЛД50, мг/кг Ссылка
31 [^j]^ ^SCH2CH=CH2 N H H H Не определена 32
32 d X>SCH- N N Coch3 490 32
33 N N Coch3 388 32
34 N CX/a о / \ N N SCH2CNCH2CH2 N N H ^—' 250 8
35 N CöGN 0 ^ N N SCH2CNCH2CH2 N 0 H ^—' 820 8
36 N Г^ц-S "^N • 2HCl • H2O H 635 2
37 Ph N Jr\ • HCl PN SC2H5 H 1150 7
38 Ph N )~\ ' HCl pN SC3H7 H 1250 7
39 N rj" ^N • HCl N^"sch2ch2 N^O 840 9
40 CH30 ^ N -^N • 2HCl N^SCH^C^ H 200 4
N ^-|j" ^N • 2HCl • 2H20
41 Сн2сн2 N^ ^0 200 4
42 ,/^/SCH2CH2 -l/ \ - CH3 ПпО w 3 N N H 600 5
ных. В табл. 2 приведены данные в процентах к продолжительности исходного бега.
Термостресс. За 1 ч до эксперимента внутри-брюшинно вводили препараты животным, затем помещали в термокамеру с температурой 40 °С и влажностью 30 %, где они и находились до гибели 80 % животных в контрольной группе. Данные о выживших животных приведены в табл. 3.
Повышение физической выносливости в условиях гипертермии. Опыты проведены на мышах, которым вводили препараты за 1 ч до эксперимента. Мыши плавали с 5 % грузом от массы тела при 40 °С (табл. 4), приведены данные по отношению к контролю.
Повышение физической выносливости в условиях гипоксии. Опыты проведены на мышах, которым вводили препараты за 1 час до эксперимента. Мыши плавали в условиях гипоксии (Ы2 95 %, 02 5 %). Данные по отношению к контролю приведены в табл. 5.
Повышение физической выносливости при отравление фосфорорганическими пестицидами.
Исследователи замеряли у крыс исходный бег на третбане «до отказа». Трое суток животные отды-
■ Таблица 2. Повышение и восстановление физической выносливости после истощающих нагрузок производными имидазола (1-5), бензимидазола (6-8) и триазиноиндола (9-22)
Номер соединения Доза, мг/кг Повышение физической работоспособности через интервал, ч Восстановление физической работоспособности через интервал,ч
1 2 24 48 1 2 24 48 72
Контроль - 46 50 97 - - - - - -
1 20 - - 276 - - - - - -
2 50 107 115 - - - - - - -
3 50 90 90 - - - - - - -
4 40 119 129 - - - - - - -
5 40 160 180 188 - - - - - -
6 20 69 58 103 171 - - - - -
7 20 77 70 189 214 - - - - -
8 40 90 90 185 - - - - -
9 20 145 - - - 100 115 215 - -
10 20 120 160 250 250 80 70 200 200 160
11 40 180 200 235 200 80 85 180 180 -
12 20 200 235 250 260 - - - - -
13 20 150 160 200 - 100 105 138 - -
14 40 160 180 187 185 73 77 160 180 200
15 20 - - - - 80 70 200 200 180
16 20 178 180 265 265 - - - - -
17 40 - - - - 100 - 183 208 215
18 20 - - - - 132 136 165 166 -
19 20 150 153 250 250 142 143 223 225 -
20 40 - - - - 150 152 - - -
21 40 - - - - 165 168 167 170 -
22 20 - - - - 160 162 178 200 -
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование влияния препаратов на физическую выносливость. Серия экспериментов проводилась на крысах, выполняющих бег на трет-бане «до отказа». После физической нагрузки животные в течение трех суток отдыхали, затем им вводили препарат в оптимальной дозе однократно, и они вновь совершали бег на третбане через 1, 2, 24 и 48 ч после его введения. Контрольные животные получали физиологический раствор. Оценивали продолжительность бега до и на фоне введения препаратов. В табл. 2 приведены данные изменения выносливости в процентах.
Исследование влияния препаратов на процессы восстановления после физических нагрузок. Опыты выполнены на крысах. Животные совершали бег в третбане «до отказа», после чего им вводили изучаемые вещества в оптимальных дозах внутрибрюшинно однократно. Контрольная группа получала физиологический раствор. Затем животные повторно совершали бег на третбане «до отказа» через 1, 2, 24 и 48 ч, причем каждый временной интервал тестировали на отдельной группе живот-
■ Таблица 3. Защита от термостресса производными триазиноиндола (19, 23, 24, 26-28) и имидазола (25) в сравнении с бемитилом
Номер соединения Доза, мг/кг Выжившие особи в термокамере, %
6 (бемитил) 10 30
19 10 53
23 10 23
24 10 60
25 20 80
26 10 47
27 10 85
28 10 75
■ Таблица 4. Повышение физической выносливости препаратами имидазоиндольной структуры в условиях гипертермии
Номер соединения Доза, мг/кг Длительность плавания к контролю, % Доза, мг/кг Длительность плавания к контролю, %
6 (бемитил) 10 15 25 90 77 49 50 75 44 33
29 1 10 15 25 116 204 171 287 50 75 230 111
30 10 25 50 123 115 82 - -
31 25 50 75 97 115 82 - -
32 10 25 72 283 50 75 84 113
33 10 15 25 101 132 159 50 75 181 125
■ Таблица 5. Повышение физической выносливости в условиях нормобарической гипоксии
Номер соединения Доза, мг/кг Длительность плавания к контролю, %
34 50 129
35 80 137
■ Таблица 6. Исследование защитного действия производных триазиноиндола в тесте «бег на третбане» при затравке фосфорорганическими пестицидами (карбофос)
Номер соединения Доза, мг/кг Повышение физической работоспособности через интервал, ч
24 48 72 168
Контроль - 16 (116) 50 (150) 55 (155) 75(175)
Атропина сульфат 1 40 (140) 60 (160) 60 (160) 66 (166)
6 25 35 (135) 40 (140) 45 (145) 70(170)
36 40 40 (140) 80 (180) 95 (195) 110 (210)
18 40 25 (125) 40 (140) 45 (145) -
хали. Затем производилась затравка карбофосом, через 15 мин после появления судорог вводили исследуемый препарат и далее 1 раз в сутки в половинной дозе. Тестировали физическую выносливость в отдельных группах при помощи бега на третбане «до отказа» через 24, 48, 72 и 168 ч. В табл. 6 представлены данные по приросту выносливости в % к исходному бегу.
Исследование стресс-протективной активности. В качестве модели дозированного стресса использовали методику лишения мышей-самцов сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане (0,2 км за 1 ч). Одновременно исследовали две группы животных. После суточного пребывания в барабане животным предоставляли суточный отдых, пищу и воду, после чего снова помещали
■ Таблица 7. Стресс-протективная активность соединений имидазола (37, 38, 2), триазина (39), триазиноин-дола (11, 12, 40-42)
Номер соединения Доза, Выжившие животные, %
мг/кг опыт контроль
37 10 76 32
38 10 40 32
2 10 83 30
39 10 64 32
40 10 72 24
12 10 80 20
11 10 68 32
41 10 48 32
42 10 53 36
их в барабан. Указанную последовательность событий сохраняли до гибели большинства животных контрольной группы. Исследуемый препарат вводили на протяжении всего эксперимента 2 раза в сутки подкожно в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали в те же сроки физиологический раствор. Влияние препаратов на выживаемость животных в условиях длительного стресса приведено в табл. 7.
Статистическую обработку результатов проводили методами непараметрической статистики по точному критерию Фишера.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
В табл. 2 приведены данные по повышению и восстановлению физической выносливости после истощающих нагрузок производными имидазола (1-5), бензимидазола (6-8) и триазиноиндола (9-22). Все соединения можно отнести к малотоксичным, терапевтический индекс колеблется от 13,75 у соединения 8 до 30,13 — у 4. Производные имидазо-ла повышают физическую выносливость в близкие сроки (1 и 2 ч): соединение 3 — до 90 %, а соединение 5 — до 160 и 180 % соответственно. Контрольные животные при этом показывают результат, равный 46 и 50 % соответственно от исходной продолжительности бега.
В отдаленные сроки (через 24 ч) интактные животные практически восстанавливают исходный пробег (97 %). Соединение 5 увеличивает продолжительность забега в 1,88 раза, а соединение 1 — в 2,76 раза.
Производные бензимидазола 6-8 значительно лучше «работают» в отдаленные сроки. Так, соединение 6 (бемитил, бемактор, метапрот) значительно повышает физическую выносливость только к концу вторых суток — в 1,71 раза; соединения 7 и 8 показывают через сутки и двое суток очень схожие результаты — через сутки повышение в 1,89 и 1,85 раза соответственно, через двое — более чем в 2 раза. Вероятно, здесь свою лепту внесла небольшая разница в химическом строении соединений 7 и 8.
Как моно- (производные имидазола), так и бици-клические (производные бензимидазола) соединения обладают способностью восстанавливать физическую выносливость в близкие и отдаленные сроки.
Далее в табл. 2 помещены препараты трицикли-ческих структур — триазиноиндолы двух структур, одно производное имидазоиндола и отражены их свойства повышать и восстанавливать (после истощающей нагрузки) физическую выносливость животных. Соединения 9 и 10 относятся к циклической системе триазино[6,5-Ь]индола, вещества 11-21 представляют собой соединения триазино[5,6-Ь] индола, соединение 22 является 2-тион-4-ацетил-7-бромимидазо[4,5-Ь]индолом.
Острая токсичность соединений колеблется в значительных пределах (ЛД50 принимает значения от 150 до 17800 мг/кг), этот показатель зависит от типа заместителей по сере и индольному азоту, а также в бензольном кольце. Рабочая доза для всех соединений примерно одинакова и составляет 20-40 мг/кг.
Повышение физической выносливости при предварительном введении препаратов в близкие сроки (1 и 2 часа) наиболее мощно проявились у соединений 14, 16, 11, 12, которые перекрывали контроль соответственно на 60 и 80 %; 78 и 80 %; 80 и 100 %, 100 и 135 %. То есть препараты 11 и 12 через 1 ч после введения увеличили выносливость животных в 1,8 и в 2,0 раза соответственно; через 2 ч — в 2,0 и 2,35 раза соответственно.
В отставленные сроки проявилась способность других препаратов повышать физическую выносливость животных. Соединения можно выстроить в ряд по росту активности: 13, 11, 10, 19, 12, 16. Все они увеличивают выносливость от 2,0 до 2,65 раз. При этом соединения 10, 19 и 12 показали равнозначный результат через 1 и 2 суток после введения — в обоих случаях выносливость повысилась в 2,5 раза. Максимальное увеличение дал препарат 16 (и тоже одинаковое в оба срока) — в 2,65 раза.
Перейдем ко второй части табл. 2, в которой отражена способность соединений восстанавливать физическую выносливость после истощающей нагрузки. Контрольные животные через 1 ч проявляют 42 % от исходной выносливости, через 2 ч — 47 %, через 24 ч — 98 %. Соединения 10, 11, 14, 15 повышают через 1 ч до 73-80 %; соединения 9, 13, 17 восстанавливают до 100 %, т. е. до исходного уровня; препараты 18, 19, 20, 21, 22 позволяют превысить животным исходный уровень физической выносливости на 32-65 %. Наибольшее влияние оказали препараты 21 и 22, которые повысили исходный уровень физической выносливости через 1 ч после истощающей нагрузки в 1,65 и 1,6 раза соответственно. Через 2 ч действие всех соединений несколько возрастает на 5-10 %.
Рассмотрим действие соединений в отставленные сроки — через 24, 48 и 72 ч после истощающей нагрузки. Как и в первой части таблицы, здесь нет однозначного соответствия в действии препаратов в близкие и отставленные сроки. Соединение 13 через 24 ч менее других веществ повышает физическую выносливость — до 138 % от исходного уровня. Соединения 14, 18, 21 повышают до 160, 165 и 167 % соответственно; соединения 22, 11, 17 — до 178, 180 и 183 % соответственно; соединения 10, 15 повышают ровно в 2 раза; соединения 9, 19 — до 215 и 225 % соответственно.
Через 48 ч действие многих препаратов сохраняется на том же уровне: 10, 11, 15,18, 19, 21. У соединений 14, 17, 22 отмечается некоторый рост активности на 13-25 % относительно результатов через 24 ч.
Несколько соединений были протестированы через 72 ч после истощающей нагрузки. У веществ 10 и 15 активность снизилась до 160 и 180 %, против 200 % через 24 и 48 ч. Активность соединений 14 и 17 продолжала нарастать и составила 200 и 215 % соответственно (отличие 20 и 13 %).
Обобщение по табл. 2. В основном все вещества повышают физическую работоспособность в отставленные сроки как при предварительном введении, так и при восстановлении после истощающей нагрузки. Некоторым исключением является соединение 13, заметно отличающееся от контроля только в близкие сроки при восстановлении. Если сравнивать в обоих экспериментах близкие сроки, то при восстановлении после истощающей нагрузки соединения действуют более активно. Например, соединение 19 дает прирост выносливости при предварительном введении в 1,5 раза в первые 2 часа, а в те же сроки при восстановлении — в 3,4 раза; соединение 10 увеличивает при предварительном введении через час выносливость в 1,2 раза, а в тот же срок при восстановлении выносливости — в 1,9 раза. Если сравнивать отставленные сроки, то максимальные значения чаще встречаются при предварительном введении препаратов: 10, 12, 19, 16 — это 250-265 %. Максимальные величины при восстановлении составляют 200-225 % (10, 14, 15, 17, 19, 22). Надо отметить, что это числа одного порядка. В обоих экспериментах себя проявили соединения 10, 11, 14, 19.
По данным табл. 2, наивысший результат по повышению физической работоспособности имеет соединение 1 — 276 % (через 24 ч), по восстановлению работоспособности — соединение 19 — 225 % (через 48 ч).
Препараты, содержащие тио- и изотиомочевин-ные группировки, проявили защитные свойства при тепловой нагрузке. Данные по защите от термостресса приведены в табл. 3.
В табл. 3 собраны данные по изучению соединений имидазольной структуры (25), бензимидазоль-ной (6) и триазиноиндольной (19, 23, 24, 26-28). Препарат 6 (бемитил) защитил от гибели только 30 % животных, в контрольной группе выжило 20 %. Соединения 26, 19 и 24 защитили от гибели 47, 53 и 60 % животных соответственно. Лучшие термопротекторные свойства проявили соединения 28, 25 и 27, которые защитили от гибели 75, 80 и 85 % мышей соответственно. Соединения 27 и 28 отличаются друг от друга заместителем в бензольном кольце: замена метоксигруппы на метильную дала увеличение защитных свойств на 10 %. Препараты 19 и 25 имеют одинаковые заместители по атому серы — 2-морфолиноэтильный радикал. Однако ими-дазольное соединение ощутимо активнее по защите от термостресса.
В следующем эксперименте изучали влияние гипертермии на повышение физической выносливости
препаратами имидазоиндольной структуры в сравнении с бемитилом (табл. 4).
По данным табл. 4, действие препарата 6 (бемитил) негативно сказалось на результатах плавательного теста при гипертермии. Препараты 30 (в дозе 10 мг/кг) и 31 (в дозе 50 мг/кг) несколько увеличивают продолжительность плавания мышей: на 23 и 15 % соответственно. Соединение 33 наилучшим образом увеличивало продолжительность плавания в дозе 50 мг/кг — на 81 % по сравнению с контролем; соединение 32 в дозе 25 мг/кг — на 183 % по сравнению с контролем; соединение 29 тоже в дозе 25 мг/кг — на 187 % по сравнению с контролем. Из пяти исследованных соединений имидазоиндольной структуры три активно повышают физическую выносливость в условиях гипертермии.
Исследование повышения физической выносливости в условиях нормобарической гипоксии с понижением содержания кислорода до 5 % проводили на двух соединениях триазиноиндольной структуры (табл. 5).
Оба соединения повышали физическую выносливость мышей при нормабарической гипоксии. Так, препарат 34 увеличивал продолжительность плавания на 29 %, а соединение 35 — на 37 % по отношению к контролю.
Данные, полученные при изучении защитного действия некоторых соединений в тесте «бег крыс на третбане» при отравлении карбофосом, приведены в табл. 6.
Соединения 6 (бемитил) и 18 менее эффективны по защите от отравления карбофосом, чем атропина сульфат. Вещество 36 через сутки равно по действию атропину сульфату, а в остальные сроки превосходит его по способности восстанавливать физическую выносливость после отравления фос-форорганическими пестицидами. Особенно велика разница на седьмые сутки, когда под действием препарата 36 прирост физической выносливости составил 110 %, под действием препарата сравнения 6 — только 70 %. Надо отметить, что препараты 18 и 36 очень мало отличаются друг от другу по химическому строению: разница на один углеродный атом с оксигруппой в боковой цепи у атома серы.
В табл. 7 сведены данные опытов по изучению стресс-протективной активности соединений различной структуры с тио- и изотиомочевинной группировкой: производные замещенного имидазола (соединения 37, 38, 2), триазина (соединение 39) и триазиноиндола (соединения 40, 41, 12, 12, 42).
Представленные в табл. 7 соединения обладают стресс-протективной активностью в широком диапазоне. Так, соединение 38 лишь на 25 % увеличивает выживаемость стрессированных животных, а соединение 12 защищает от гибели в 4 раза больше мышей, чем выживает в контрольной группе. Исследованные производные имидазола отличаются друг от друга только радикалом при атоме серы. Влияние
этого заместителя оказалось чрезвычайно важным в данном опыте: наилучший результат получен при аллильном заместителе (2) — увеличение выживаемости мышей в 2,77 раза по сравнению с контролем; наименьший результат у пропильного остатка (38) — увеличивает выживаемость лишь в 1,25 раза по сравнению с контролем. Наличие аллильного радикала у атома серы играет важную роль в другой структуре — бензимидазольной (препарат алмид), также обладающей способностью поддерживать функции мозга.
Среди изученных трициклических структур три-азиноиндольного ряда соединения 41 и 42 примерно одинаково защищали мышей от стресса, в 1,5 раза увеличив выживаемость опытных животных. Остальные соединения этой структуры можно расположить в порядке возрастания активности следующим образом: 11 < 40 < 12. Препарат 12 в данной серии опытов, как упоминалось выше, выказал наибольшую активность. Он характеризуется тем, что содержит атом брома в бензольном кольце и 2-морфоли-ноэтильный радикал у атома серы. Соединение 41 также имеет 2-морфолиноэтильный радикал, но при атоме индольного азота, однако данное положение заместителя не оказало существенного влияния на активность соединения в силу различия их химических свойств.
Соединение моноциклической триазиновой структуры 39 также имеет замещение по сере 2-мор-фолиноэтильным радикалом и однотипно с соединением 12 в этой части молекулы. Несмотря на это, вещество 39 увеличивает выживаемость опытных животных в 2 раза, что значительно ниже эффекта соединения 12, которое увеличивает выживаемость в 4 раза. Таким образом, для получения должного фармакологического эффекта мало иметь триазино-вую структуру с одинаковым заместителем по атому серы, необходимо еще сочленение с индолом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В обзоре представлены материалы, которые в силу различных обстоятельств ранее практически не были опубликованы или публиковались частично. Более благосклонна судьба оказалась к препарату под номером 6 (бемитил, бемактор, метапрот), который внедрен в практику здравоохранения. Он уже довольно широко изучен, и спектр его клинического применения постоянно расширяется [35]. Хотелось бы надеяться, что данная публикация не пройдет незамеченной для фармакологов всех направлений, особенно занимающихся вопросами военной, экстремальной и спортивной медицины.
В настоящее время обнаружены и изучаются адаптогенные свойства соединений еще одной трициклической структуры — тиазоло[5,4-Ь]индо-ла. По свойствам этих соединений получено 17 патентов Российской Федерации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Патент СССР на изобретение № 1014249/ 03.08.1981. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Поска-ленко А.Н., и др. 3-(2-Диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-Ь] индола гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью и повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии. [Patent USSR No 1014249/ 03.08.1981. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Poskalenko AN, et al. 3-(2-Dietilaminoetiltio)-1,2,4-triazino[6,5-b]in-dola gidrokhlorid, obladayushchiy protivovospalitel'noy aktivnost'yu i povyshayushchiy fizicheskuyu vynoslivost' i ustoychivost' organizma k gipoksii. (In Russ.)]
2. Патент СССР на изобретение № 1045587/ 03.08.1981. Бюл. 36. Томчин А.Б., Пономарёва М.М., Пасту-шенков А.А., и др. Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индо-ла, обладающий противогипоксической и противовоспалительной активностью. [Patent USSR No 1045587/ 03.08.1981. Byul. 36. Tomchin AB, Ponomareva MM, Pastushenkov AA, et al. Digidrokhlorid monogidrat 3-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, obladayushchiy protivogipoksicheskoy i protivovospalitel'noy aktivnost'yuA.s. 1045587 SSSR. Digidrochlorid monogidrat 3-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indolа! obladayshij protivogipoksicheskoy i protivovospalitel'noj aktivnost'y. (In Russ.)]
3. Патент СССР на изобретение № 1061424/ 08.10.1981. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Спивакова Р.П., и др. Гидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-9-метил-1 ^Д-триазино^^-^индола, повышающий физическую выносливость. [Patent USSR No 1061424/
08.10.1981. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Spivakova RP, et al. Gidrokhlorid 3-(2-dimetilaminoetiltio)-9-metil-1,2,4-triazino[6,5-b]indola, povyshayushchiy fizicheskuyu vynoslivost'. (In Russ.)]
4. Патент СССР на изобретение № 1154907/
04.11.1982. Бюл. № 25. Виноградов В.М., Том-чин А.Б., Катков В.Ф., Каткова Е.Б. Дигидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-(2-морфолиноэтил)-1 ^Д-триазино^^-^индола, обладающий стресс-протективной активностью. [Patent USSR No 1154907/ 04.11.1982. Byul. 25. Vinogradov VM, Tomchin AB, Kat-kov VF, Katkova EB. Digidrokhlorid 3-(2-dietilaminoetiltio)-5-(2-morfolinoetil)-1,2,4-triazino[6,5-b]indola, obladayushchiy stress-protektivnoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
5. Патент СССР на изобретение № 1166480/ 20.04.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др.Тригидрохлорид 3-[2-(4-метил) пиперазиноэтилтиоЬ^Д-триазино^^-^индола, ускоряющий процессы восстановления после длительного стресса. [Patent USSR No 1166480/ 20.04.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. Trigidrokhlorid 3-[2-(4-metil)piperazinoetiltio]-1,2,4-triazino[6,5-b]indola, uskoryayushchiy protsessy voss-tanovleniya posle dlitel'nogo stressa. (In Russ.)]
6. Патент СССР на изобретение № 1170760/ 10.09.1996. Бюл. № 25. Рачинский Ф.Ю., Томчин А.Б., Виногра-
дов В.М., и др. Дигидробромид 2-(2-морфолиноэтил) бензимидазола, повышающий физическую работоспособность и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса. [Patent USSR No 1170760/ 10.09.1996. Byul. 25. Rachinskiy FY, Tomchin AB, Vinogradov VM, et al. Digidro-bromid 2-(2-morfolinoetil)benzimidazola, povyshayushchiy fizicheskuyu rabotosposobnost' i uskoryayushchiy protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok i dlitel'nogo stressa. (In Russ.)]
7. Патент СССР на изобретение № 1205525/ 30.03.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. Гидрохлорид 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазола, обладающий стресс-протективной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии. [Patent USSR No 1205525/ 30.03.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. Gidrokhlorid 4,5-difenil-2-etiltioimidazola, obladayushchiy stress-pro-tektivnoy aktivnost'yu i povyshayushchiy ustoychivost' organizma k gipoksii. (In Russ.)]
8. Патент СССР на изобретение № 1210414/ 25.04.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. ^(2-^Пиперидиноэтил)амид 1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую выносливость и обладающий стресс-протективной активностью. [Patent USSR No 1210414/25.04.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. N-(2-N-Piperidinoetil)amid 1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-3-tioglikolevoy kisloty, povy-shayushchiy fizicheskuyu vynoslivost' i obladayushchiy stress-protektivnoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
9. Патент СССР на изобретение № 1216966/ 13.04.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Каткова Е.Б. Гидрохлорид 5,6-дифенил-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазина, обладающий стресс-протективной активностью. [Patent USSR No 1216966/ 13.04.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, Katkova EB. Gidrokhlorid 5,6-di-fenil-3-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazina, obladayushchiy stress-protektivnoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
10. Патент СССР на изобретение № 1220301/ 13.07.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. Дигидрохлорид моногидрат 8-бром-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индо-ла, обладающий стресс-протективной активностью и повышающий физическую выносливость. [Patent USSR No 1220301/ 13.07.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. Digidrokhlorid monogidrat 8-brom-3-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b] indola, obladayushchiy stress-protektivnoy aktivnost'yu i povyshayushchiy fizicheskuyu vynoslivost'. (In Russ.)]
11. Патент СССР на изобретение № 1220306/ 28.06.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. Дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазола, обладающий противогипок-сической активностью и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса. [Patent USSR No 1220306/ 28.06.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM,
Katkov VF, et al. Digidrokhlorid 2-morfolinoetiltio-4,5-difenilimidazola, obladayushchiy protivogipoksicheskoy aktivnost'yu i uskoryayushchiy protsessy vosstanov-leniya posle fizicheskikh nagruzok i dlitel'nogo stressa. (In Russ.)]
12. Патент СССР на изобретение № 1223608/ 06.06.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. 8-Бром-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-
I,2,4-триазино[5,6-Ь]индол, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса. [Patent USSR No 1223608/ 06.06.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. 8-Brom-3-(2-dietilaminoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indol, uskoryayushchiy protsessy voss-tanovleniya posle fizicheskikh nagruzok i dlitel'nogo stressa. (In Russ.)]
13. Патент СССР на изобретение № 1231835/ 06.06.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., и др. Дигидрохлорид 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь] индола, обладающий антигипоксической и стресс-протективной активностью. [Patent USSR No 1231835/ 06.06.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Katkov VF, et al. Digidrokhlorid 8-metoksi-3-(2-dietilaminoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, obladayushchiy antigipoksicheskoy i stress-protektivnoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
14. Патент СССР на изобретение № 1233460/ 21.04.1984, Бюл. № 25. Томчин А.Б., Хроменкова З.А., Виноградов В.М., и др. Этиловый эфир 1,2,4-триазино[5,6-Ь] индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии. [Patent USSR No 1233460/ 21.04.1984, Byul. 25. Tomchin AB, Khromenkova ZA, Vinogradov VM, et al. Etilovyy efir 1,2,4-triazino[5,6-b]indo-lil-3-tioglikolevoy kisloty, povyshayushchiy fizicheskuyu vynoslivost' i ustoychivost' organizma k gipoksii. (In Russ.)]
15. Патент СССР на изобретение № 1262926/14.09.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Дмитруха В.С., Виноградов В.М., и др. Дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-5-этоксибензимидазола, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent USSR No 1262926/ 14.09.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Dmitrukha VS, Vinogradov VM, et al. Digidrokhlorid 2-(2-morfolinoetiltio)-5-etoksibenzimidazola, uskoryayu-shchiy protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok. (In Russ.)]
16. Патент СССР на изобретение № 1295711/ 11.05.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Сумина Э.Н., Хроменкова З.А. N-^-N-Морфолиноэтил) амид 1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты, повышающий физическую работоспособность в условиях гипоксии. [Patent USSR No 1295711/
II.05.1984. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Sumina EN, Khromenkova ZA. N-(2-N-Morfolinoetil)amid 1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-3-tioglikolevoy kisloty, povy-shayushchiy fizicheskuyu rabotosposobnost' v usloviyakh gipoksii. (In Russ.)]
17. Патент СССР на изобретение № 1327497/ 22.10.1984. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Спивакова Р.П. Гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола, обладающий стресс-протек-тивной активностью и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent SSSR na izobretenie No 1327497/ 22.10.1984. Byul. 25. Tomchin A.B., Vinogradov V.M., Katkov V.F., Spivakova R.P. Gidrokhlorid 2-alliltio-4,5-difenilimidazola, obladayushchiy stress-protektivnoy aktivnost'yu i uskoryayushchiy protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok. (In Russ.)]
18. Патент СССР на изобретение № 1356420/ 27.03.1986. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Сумина Э.Н., Петушков Н.М. 2-(2-Морфолиноэтилтио)-4-фенилимидазола, повышающий физическую выносливость в условиях термостресса. [Patent USSR No 1356420/ 27.03.1986. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Sumina EN, Petushkov NM. 2-(2-Morfolinoetiltio)-4-fenilimidazola, povyshayushchiy fizicheskuyu vynosli-vost' v usloviyakh termostressa. (In Russ.)]
19. Патент СССР на изобретение № 1410466/ 04.11.1986. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Спивакова Р.П., Тонкопий Д.В. 4,5-Ди(3',4'-диметоксифенил)-3-меркаптоимидазол, обладающий способностью ускорять процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent USSR No 1410466/04.11.1986. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Spivakova RP, Tonkopiy DV. 4,5-Di(3',4'-dimetoksifenil)-3-merkaptoimidazol, obladayushchiy sposobnost'yu uskoryat' protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok. (In Russ.)]
20. Патент СССР на изобретение № 1420901/ 27.10.1986. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Спивакова Р.П., Виноградов В.М., Тимофеева Е.Б. 3-(3-Морфолино-2-оксипропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent USSR No 1420901/ 27.10.1986. Byul. 25. Tomchin AB, Spivakova RP, Vinogradov VM, Timofee-va EB. 3-(3-Morfolino-2-oksipropiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indol, uskoryayushchiy protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok.(In Russ.)]
21. Патент СССР на изобретение № 1483895/ 26.06.1987. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Жукова Т.И., Кузнецова Т.А., и др. Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1 ^Д-триазино^^-^индола, повышающий устойчивость к гипертермии. [Patent USSR No 1483895/ 26.06.1987. Byul. 25. Tomchin AB, Zhukova TI, Kuznetso-va TA, et al. Gidrokhlorid 3-(2-dipropilaminoetiltio)-1,2,4-triazino[6,5-b]indola, povyshayushchiy ustoychivost' k gipertermii. (In Russ.)]
22. Патент СССР на изобретение № 1498021/ 17.07.1987. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Виноградов В.М., Спивакова Р. П., и др. Дигидрохлорид 2-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамид, ускоряющий процесс восстановления после физических нагрузок, повышающий устойчивость к гипертермии, обладающий противогипоксической активностью. [Patent USSR No 1498021/ 17.07.1987. Byul. 25. Tomchin AB, Vinogradov VM, Spivakova RP, et al. Digidrokhlo-
rid 2-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-5-at-setamid, uskoryayushchiy protsess vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok, povyshayushchiy ustoychivost' k gipertermii, obladayushchiy protivogipoksicheskoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
23. Патент СССР на изобретение № 1487413/
21.07.1987. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Жукова Т.И., Кузнецова Т.А., и др. Амид (1,2,4-триазино[5,6-Ь] индолил-3-тио)уксусной кислоты, ускоряющий процесс восстановления после физических нагрузок и обладающий противогипоксической активностью. [Patent USSR No 1487413/ 21.07.1987. Byul. 25. Tomchin AB, Zhukova TI, Kuznetsova TA, et al. Amid (1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-3-tio)uksusnoy kis-loty, uskoryayushchiy protsess vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok i obladayushchiy protivogipoksi-cheskoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
24. Патент СССР на изобретение № 1487415/ 03.08.1987. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Жукова Т.И., Кузнецова Т.А., и др. Гидразид (1,2,4-триазино[5,6-Ь]индолил-3-тио) уксусной кислоты, повышающий устойчивость к гипертермии и обладающий антиаритмической активностью. [Patent USSR No 1487415/ 03.08.1987. Byul. 25. Tomchin AB, Zhukova TI, Kuznetsova TA, et al. Gidrazid (1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-3-tio)uksusnoy kisloty, povyshayushchiy ustoychivost' k gipertermii i obladayushchiy antiaritmicheskoy aktivnost'yu. (In Russ.)]
25. Патент СССР на изобретение № 1547279/ 29.07.1988. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Катков В.Ф., Сумина Э.Н., и др. Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии. [Patent USSR No 1547279/ 29.07.1988. Byul. 25. Tomchin AB, Katkov VF, Sumina EN, et al. Digidrokhlorid 3-(2-dimetilaminoetiltio)-8-metil-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, povyshayushchiy ustoychivost' k gipertermii. (In Russ.)]
26. Патент СССР на изобретение № 1552605/ 12.05.1988. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Катков В.Ф., Сумина Э.Н., и др. Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-^индола, повышающий устойчивость к гипертермии. [Patent USSR No 1552605/
12.05.1988. Byul. 25. Tomchin AB, Katkov VF, Sumina EN, et al. Digidrokhlorid 3-(2-dimetilaminoetiltio)-8-metok-si-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, povyshayushchiy ustoychivost' k gipertermii.(In Russ.)]
27. Патент СССР на изобретение № 1584352/ 18.07.1988. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Жукова Т.И., Кузнецова Т.А., и др. Гидрохлорид 3-(3-морфолинопропилтио)-1,2,4-триазино^б-^индола, восстанавливающий физическую выносливость после отравления фосфорорга-ническими пестицидами. [Patent USSR No 1584352/ 18.07.1988. Byul. 25. Tomchin AB, Zhukova TI, Kuznetsova TA, et al. Gidrokhlorid 3-(3-morfolinopropiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, vosstanavlivayushchiy fizicheskuyu vynoslivost' posle otravleniya fosfororganicheskimi pestit-sidami. (In Russ.)]
28. Патент СССР на изобретение № 1596719/12.01.1989. Бюл. № 25. Туржова Е.Б., Жукова ТИ., Кузнецова ТА., Томчин А.Б. 3-(Морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ц
индол, повышающий устойчивость к гиперкапниче-ской гипоксии. [Patent USSR No 1596719/12.01.1989. Byul. 25. Turzhova EB, Zhukova TI, Kuznetsova TA, Tomchin AB. 3-(Morfolinokarbonilmetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indol, povyshayushchiy ustoychivost' k giperkapniches-koy gipoksii. (In Russ.)]
29. Патент СССР на изобретение № 1623156/30.03.1989. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Спивакова Р.П., Смирнов А.В. Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-три-азино[5,6-^индолил-5-ацетамид, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent USSR No 1623156/ 30.03.1989. Byul. 25. Tomchin AB, Spivakova RP, Smirnov AV. Gidrokhlorid 3-(2-dietilaminoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indolil-5-at-setamid, uskoryayushchiy protsessy vosstanovleniya po-sle fizicheskikh nagruzok. (In Russ.)]
30. Патент СССР на изобретение № 1626644/ 30.03.1989. Бюл. № 25. Жукова Т.И., Томчин А.Б., Кузнецова Т.А., и др. 3-(Бензиламинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол, повышающий физическую выносливость. [Patent USSR No 1626644/ 30.03.1989. Byul. 25. Zhukova TI, Tomchin AB, Kuznetsova TA, et al. 3-(Benzilaminokarbonilmetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indol, povyshayushchiy fizicheskuyu vynoslivost'. (In Russ.)]
31. Патент СССР на изобретение № 1809608/ 08.02.1991. Бюл. № 25. Томчин А.Б., Спивакова Р.П., Гайво-ронская В.В., и др. Гидрохлорид 8-амино-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок. [Patent USSR No 1809608/ 08.02.1991. Byul. 25. Tomchin AB, Spivakova RP, Gayvoronskaya VV, et al. Gidrokhlorid 8-amino-3-(2-morfolinoetiltio)-1,2,4-triazino[5,6-b]indola, zashchish-chayushchiy pechen' ot otravleniya chetyrekhkhloristym uglerodom i uskoryayushchiy protsessy vosstanovleniya posle fizicheskikh nagruzok. (In Russ.)]
32. Патент СССР на изобретение № 1809609/ 05.03.1991. Бюл. 14. Томчин А.Б., Вележева В.С., Мельман А.И., и др. 2-Алкилтиоимидазо[4,5-b]индолы, повышающие физическую работоспособность в условиях гипертермии. [Patent USSR No 1809609/ 05.03.1991. Byul. 14. Tomchin AB, Velezheva VS, Mel'man AI, et al. 2-Alkiltioimidazo[4,5-b] indoly, povyshayushchie fizicheskuyu rabotosposobnost' v usloviyakh gipertermii. (In Russ.)]
33. Томчин А.Б, Урюпов О.Ю., Жукова Т.И., и др. Антигипок-сическое действие производных 1,2,4-триазино[5,6-Ц индола // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. -Т. 31. - № 3. - С. 19-27. [Tomchin AB Uryupov OY, Zhukova TI, et al. Antigipoksicheskoe deystvie proizvodnykh 1,2,4-triazino[5,6-b]indola. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 1997;31(3):19-27. (In Russ.)]
34. Томчин А.Б., Урюпов О.Ю., Смирнов А.В. Антигипокси-ческое и противовоспалительное действие производных ^Д-триазино^^-^индола // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31. - № 12. - С. 6-11. [Tomchin AB, Uryupov OY, Smirnov AV. Antigipoksicheskoe i protivovospalitel'noe deystvie proizvodnykh
1,2,4-1па2то[6,5-Ь]^о1а. Khimiko-farmatsevticheskii zhumal. 1997;31(12):6-11. (1п Иивв.)] 35. Шабанов П.Д. Клиническая фармакология метапро-та: Методические рекомендации для врачей. - СПб.:
ВМедА, 2010. - 96 с. [Shabanov PD. Klinicheskaya farmakologiya metaprota: Metodicheskie rekomendat-sii dlya vrachey. Saint Petersburg: VMedA; 2010. 96 p. (In Russ.)]
♦ Информация об авторах
Вера Васильевна Марышева — д-р мед. наук, преподаватель кафедры фармакологии. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург E-mail: vmarysheva@mail.ru.
Петр Дмитриевич Шабанов — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург E-mail: pdshabanov@mail.ru.
♦ Information about the authors
Vera V. Marysheva — PhD, Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Professor, Lecturer, Department of Pharmacology. S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia. E-mail: vmarysheva@ mail.ru.
PetrD. Shabanov — Dr. Med. Sci., Professor and Head, Department of Pharmacology. S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia. E-mail: pdshabanov@mail.ru.