CC BY
29
Клинический опыт
J _
DOI: 10.24412/2226-0757-2020-12247
Повышение эффективности лечения пациентов с дорсалгией с применением нейротропных витаминов
П.Р. Камчатное, А.В. Чугунов
Дорсалгия остается одной из наиболее распространенных форм скелетно-мышечных болевых синдромов, ее наличие ассоциировано со значительными ограничениями в повседневной жизни, материальными затратами на лечение и восстановительные мероприятия, снижением качества жизни пациентов. Лечение пациентов с дорсалгией включает широкое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов и связано с высокой вероятностью развития нежелательных явлений. У определенной части пациентов с острой дорсалгией имеется риск формирования хронического болевого синдрома. Сокращение сроков лечения, снижение риска его осложнений могут быть достигнуты при одновременном применении витаминов группы В (Мильгамма). В статье рассматриваются современные представления о механизмах действия витаминов группы В у пациентов с заболеваниями периферической нервной системы, приводятся сведения о клинических исследованиях, проведенных в этом направлении.
Ключевые слова: тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, нестероидные противовоспалительные препараты, дорсалгия, лечение, побочные эффекты.
Дорсалгия представляет собой один из наиболее распространенных скелетно-мышечных болевых синдромов. За последние десятилетия были в значительной степени уточнены и пересмотрены представления о патогенезе дорсалгии, предложены и внедрены в клиническую практику четко сформулированные клинические рекомендации по лечению, ведению и реабилитации пациентов с дорсалгией. Вместе с тем обращает на себя внимание, что число пациентов с дорсалгией не только не уменьшается, но и имеет тенденцию к увеличению; соответственно, растут материальные потери, связанные с заболеванием. Осенью 2020 г были опубликованы данные о динамике глобального бремени наиболее распространенных заболеваний в 1990-2020 годах, при этом было отмечено, что по показателю DALY (годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности) дорсалгия с 13-го места в перечне переместилась на 9-е место [1]. Наиболее значимым прирост оказался в группах населения в возрасте 10-24 и 50-74 лет, тогда как в остальных возрастных группах показатели остались стабильными.
Несмотря на исключительно высокие показатели распространенности и заболеваемости дорсалгией в популяции, характер ее течения, исходы и прогноз заболевания
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Павел Рудольфович Камчатнов - докт. мед. наук, профессор.
Александр Вильмирович Чугунов, канд. мед. наук, профессор.
Камчатнов Павел Рудольфович, pavkam7@gmail.com
весьма разнообразны. Так, считается, что у подавляющего большинства пациентов острый болевой синдром регрессирует на протяжении 2-недельного периода, при этом существует высокий риск его рецидивирования, увеличивающийся с возрастом [2]. Более 2 нед дорсалгия перси-стирует у 7-8% пациентов, при этом у части из них она может трансформироваться в хронический болевой синдром, представляющий, по сути, самостоятельное заболевание, оказывающее существенное влияние на все стороны жизни пациента и требующее специфического, нередко длительного лечения.
В настоящее время установлены основные факторы риска трансформации острой боли, в том числе поясничной, в хроническую, имеются сведения об основных механизмах хронизации болевого синдрома, а также о способах предупреждения развития у пациента хронического болевого синдрома [3]. Установлен целый ряд социальных и демографических факторов, особенностей соматического и психического статуса пациентов с дорсалгией (так называемые "желтые флаги"), коррекция которых способна снизить вероятность развития хронической боли. Вместе с тем не вызывает сомнения, что одним из наиболее эффективных направлений ее предупреждения является своевременное купирование острого и подострого болевых синдромов и возвращение пациента к привычному образу жизни с достаточным объемом физических нагрузок.
Основу лечения пациентов с большинством скелетно-мышечных болевых синдромов составляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). На сегодняшний день детально изучены свойства нескольких десятков представителей этого класса лекарственных средств, раз-
личающихся по своей химической структуре, фармакоки-нетическим и фармакодинамическим характеристикам; все они оказывают противоболевой, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты. Интересно, что подавляющее большинство из этих препаратов обладают сопоставимой клинической эффективностью, что затрудняет выбор эталонного препарата. В то же время НПВП характеризуются разнообразным спектром сопровождающих их применение побочных эффектов [4, 5]. В зависимости от своей химической структуры, преимущественного взаимодействия с циклооксигеназой 1-го или 2-го типов, особенностями метаболизма и способа выведения из организма НПВП обладают способностью ухудшать течение или провоцировать развитие гастроинтестинальных, кардиова-скулярных осложнений, провоцировать поражение почек, печени и других органов и систем организма. Осложнения применения НПВП представляют серьезную проблему и требуют учета всех потенциальных рисков при их назначении. Не менее серьезной проблемой является возможность тех или иных лекарственных взаимодействий при применении НПВП, что приобретает исключительную важность у пожилых пациентов и у больных с множественными коморбидными заболеваниями [6, 7].
Хорошо известно, что риск разнообразных соматических осложнений применения НПВП увеличивается с возрастом, при наличии острых и хронических сопутствующих заболеваний, при необходимости одновременного приема большого числа лекарственных препаратов, нарушении врачебных рекомендаций по дозированию и режиму приема лекарств [8]. В этой ситуации серьезную проблему создает нарушение метаболизма препаратов в организме, в частности вследствие дефицита и/или снижения активности ряда печеночных ферментов, нарушение выведения препаратов из организма почками и пр. Осложнения при применении НПВП (нередко неправильном) являются частой причиной госпитализации, необходимости проведения дополнительного лечения и других состояний, снижающих качество жизни пациентов, а также увеличения суммарной стоимости лечебно-реабилитационного процесса [9].
Одним из перспективных направлений сокращения сроков применения НПВП, уменьшения риска побочных эффектов и раннего достижения клинического эффекта является использование так называемых аддитивных лекарственных средств, повышающих клинические эффекты НПВП. С этой целью в настоящее время широко применяются так называемые нейротропные витамины, к которым относятся витамины В1, В6 и В12. Свое название данная группа витаминов получила вследствие их участия в разнообразных биохимических процессах, происходящих в нервной ткани.
Большая часть населения экономически развитых государств на сегодняшний день получает относительно сбалансированное питание, содержащее в том числе до-
статочное количество витаминов, поэтому их дополнительный прием в виде биологически активных добавок к пище в целом не является обоснованным [10, 11]. Вместе с тем существует широкий спектр заболеваний и состояний, ассоциированных с нарушением метаболизма витаминов, недостаточностью их поступления в организм или повышенной утилизацией. Так, например, дефицит витамина В12 может быть связан с особенностями диеты (вегетарианство), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (паразитарные инвазии, атрофический гастрит, хронический панкреатит и пр.), генетическими аномалиями [12]. Обеспеченность витаминами В1 и В6 может нарушаться у пожилых пациентов, во время беременности и кормления, при избыточном потреблении алкоголя, приеме некоторых лекарственных препаратов и других состояниях. В ряде случаев указанные нарушения содержания витаминов в тканях организма не достигают критического уровня и их дефицит не проявляется клинически. Вместе с тем дефицит может приобретать определенное значение при наличии неврологических заболеваний или при патологических состояниях, в патогенез которых вовлечена центральная или периферическая нервная система.
Нейротропные витамины участвуют в разнообразных биохимических реакциях, протекающих в организме человека, в том числе в нервной ткани. Так, витамин В1 (тиамин) является важным компонентом реакций катаболизма три-карбоновых кислот, его адекватное присутствие в клетке позволяет синтезировать достаточное количество адено-зинтрифосфата в нейронах и глии [13]. Кроме того, тиамин участвует в процессах фосфорилирования белка рапсина, связанного с ацетилхолиновым рецептором, участвуя тем самым в регуляции синаптического ионного тока [14]. Витамин В6 присутствует в организме как в виде пиридокси-на, так и в виде своих активных форм (пиридоксаль, пири-доксамин и пр.). Витамин В6 является кофактором ряда энзимных реакций, участвует в утилизации аминокислот, синтезе гема и в ряде других химических реакций. Дефицит витамина В6 тесно связан с развитием гипергомоци-стеинемии, снижение его концентрации в тканях наблюдается у пациентов с сахарным диабетом. Для нормального функционирования нейронов большое значение имеет также витамин В12 (цианокобаламин, метилкобаламин), участвующий в синтезе метионина из гомоцистеина и вовлеченный в важные для организма процессы метилирования белков и ДНК [15].
В экспериментальных условиях была продемонстрирована способность нейротропных витаминов уменьшать выраженность повреждения нервной системы, обусловленного различными воздействиями. Интересно, что помимо непосредственного положительного воздействия на функциональное состояние нейронов витамины (в первую очередь витамин В12) оказывают прямое воздействие на шванновские клетки, стимулируя их дифференцировку и
Клинический опыт
_
рост, а также модулируя процессы миелинизации периферических нервных волокон [16]. Установлено, что пролиферация шванновских клеток и последующая миелинизация аксонов периферических нейронов под действием циано-кобаламина объясняются активацией под его воздействием синтеза нейротрофических факторов [17]. Как структурное восстановление целостности оболочки аксона, так и восстановление его функциональных свойств (нормализация скорости проведения импульса) носят дозозависимый характер и в полной мере реализуются при применении высоких доз витамина В12 и увеличении продолжительности его введения [18].
Результаты многочисленных экспериментальных исследований, свидетельствующих о разнообразных воздействиях нейротропных витаминов на морфологическое и функциональное состояние периферических нервов, а также положительный опыт их клинического применения явились основанием, с одной стороны, для широкого назначения витаминов В1, В6 и В12 при лечении пациентов с заболеваниями периферической нервной системы, а с другой - для проведения многочисленных клинических исследований.
Исключительный интерес вызывает возможность применения нейротропных витаминов при лечении пациентов с разнообразными по своему патогенезу болевыми синдромами, в том числе развивающимися в рамках скелетно-мышечных заболеваний. Одним из основных направлений исследования у рассматриваемого контингента больных явилось одновременное назначение витаминных препаратов и НПВП с целью повышения эффективности проводимой терапии. Была проведена серия рандомизированных клинических исследований, в результате которых показано значительное нарастание противоболевого эффекта НПВП, которые назначались одновременно с нейротроп-ными витаминами [19-21]. Несмотря на некоторые различия в дизайне исследований (различные возраст пациентов, интенсивность и характер болевого синдрома, наличие или отсутствие корешкового синдрома и пр.), основным их итогом явилось доказательство сокращения сроков лечения при применении комбинированного терапевтического подхода, причем эффективность лечения не зависела от конкретного типа использованного НПВП.
В настоящее время широко применяется комплекс нейротропных витаминов Мильгамма, одна ампула которого (2,0 мл) содержит 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина, а также 20 мг лидокаина гидрохлорида. Также существует лекарственная форма Мильгамма композитум для пер-орального применения, одна таблетка которой содержит 100 мг бенфотиамина, обладающего хорошей биодоступностью при пероральном применении, и 100 мг пиридокси-на. В ходе открытого сравнительного исследования, отличительной особенностью которого явилось включение
пациентов с дискогенной пояснично-крестцовой радику-лопатией, наблюдались 38 пациентов с умеренным или выраженным болевым синдромом с длительностью обострения не менее 4 нед [22]. Больные основной группы (п = 19) получали комбинацию диклофенака и Мильгаммы, тогда как в группе сравнения (п = 19) проводилась монотерапия диклофенаком. Клиническую эффективность оценивали на 10-й и 24-й дни при непосредственном осмотре больных и через 3 и 6 мес - по результатам телефонного собеседования. В результате было установлено, что на протяжении всего периода исследования имела место тенденция к более высокой эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, однако статистически значимые различия выраженности болевого синдрома (оцениваемого по визуально-аналоговой шкале) регистрировались только начиная с 24-го дня лечения. На фоне лечения уменьшалась выраженность как ноцицептивного, так и невропатического болевого синдрома. По итогам исследования значительный и умеренный эффект применения комбинированной терапии был отмечен у 66% пациентов, тогда как в группе монотерапии - только у 34% (р < 0,05). Через 3 мес болевой синдром отсутствовал или имел минимальную интенсивность у 63% больных группы комбинированной терапии и только у 50% пациентов группы монотерапии (р < 0,05). По мнению авторов, полученные результаты свидетельствуют о том, что комплекс нейротропных витаминов способен усиливать обезболивающий эффект НПВП, а также способствовать более быстрому и стойкому регрессу болевого синдрома.
Несмотря на то что значительная часть клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности комбинированного лечения, была выполнена в 1990-2000-х годах, интерес к данной проблеме не снижается, и в 2020 г. были опубликованы результаты систематизированного обзора и метаанализ итогов нескольких рандомизированных клинических исследований [23]. Целью данной работы явилась оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии пациентов с дорсалгией, которые получали диклофенак (75-150 мг/сут) и комплекс витаминов группы В (В1, В6 и В12) в стандартных дозировках. Были проанализированы результаты 5 рандомизированных клинических исследований (всего в них были включены 1207 пациентов). Пациенты были рандомизированы в две сопоставимые по размеру группы, одна из которых (основная) получала комбинацию НПВП и нейротропных витаминов, а другая (группа сравнения) - монотерапию только НПВП. В основной группе имело место достоверное сокращение сроков значительного уменьшения или купирования болевого синдрома практически наполовину - отношение шансов 2,23; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,59-3,13 (р < 0,00001). Число пациентов основной группы, которых нужно было пролечить для достижения положительного эффекта, составило 9 (ДИ 6-16; р = 0,003). Помимо зна-
чительной клинической эффективности комбинированное лечение характеризовалось хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов. Оказалось, что число нежелательных явлений достоверным образом не различалось в двух группах (относительный риск 0,90; 95% ДИ 0,37-2,17; р = 0,81). Важным критерием эффективности комбинированной терапии явилось досрочное прекращение лечения вследствие достижения ожидаемой эффективности (купирование или снижение интенсивности болевого синдрома до приемлемого уровня). Последнее представляется исключительно ценным, так как позволяет снизить лекарственную нагрузку на организм и минимизировать риск развития осложнений лечения.
Результаты многочисленных и различных по своему дизайну исследований, проведенных в Российской Федерации и других государствах, свидетельствуют о том, что одновременное применение НПВП и нейротропных витаминов у пациентов с дорсалгией позволяет сократить сроки проводимого лечения, уменьшить лекарственную нагрузку на организм, снизив риск развития осложнений лечения, в ряде случаев - улучшить прогноз заболевания, увеличивая продолжительность ремиссии у пациентов с радикулопати-ей [24, 25]. Назначение нейротропных витаминов в составе комплексной терапии представляется обоснованным у пациентов с дискогенной радикулопатией с клиническими и/или электрофизиологическими признаками нарушения функции периферических нервных образований. В особенности представляется целесообразным их применение у пациентов с дорсалгией, страдающих другими заболеваниями или имеющих состояния, способные привести к дефициту рассматриваемых витаминов в организме.
Назначение Мильгаммы при лечении пациентов со ске-летно-мышечными болевыми синдромами требует строгого соблюдения инструкции по лечебному применению препарата, а также должно основываться на результатах опубликованных клинических исследований. В частности, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение препарата Мильгамма для лечения пациентов с дорсалгией только в комбинации с НПВП или другими противоболевыми препаратами. Несмотря на наличие предварительных сведений о собственном противоболевом эффекте витаминов группы В, эти данные нуждаются в уточнении, поэтому их применение в качестве монотерапии для купирования болевого синдрома на сегодняшний день не может быть рекомендовано [26].
Также следует строго придерживаться правил применения и способа введения препарата Мильгамма. В инструкции по его применению указан единственный способ введения - внутримышечный, в связи с чем в клинической практике не следует допускать его внутрисуставное введение, введение в биологически активные точки и пр. Изменение способа введения лекарственного препарата требует проведения соответствующих клинических исследо-
ваний с последующим тщательным анализом полученных результатов.
Таким образом, применение препарата Мильгамма в комплексе с НПВП обеспечивает возможность более полного и быстрого купирования болевого скелетно-мышеч-ного синдрома (цервикалгия, дорсалгия), что позволяет снизить риск развития побочных эффектов лечения.
Список литературы
1. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet 2020 0ct;396(10258):1204-22.
2. Manfre L, Van Goethem J. Low back pain. In: Diseases of the brain, head, neck and spine 2020-2023: diagnostic imaging. Hodler J, Kubik-Huch RA, von Schulthess GK, editors. Cham, Switzerland: Springer; 2020: 225-30.
3. Canizares M, Rampersaud YR, Badley EM. Course of back pain in the Canadian population: trajectories, predictors, and outcomes. Arthritis Care & Research 2019 Dec;71(12):1660-70.
4. Atiquzzaman M, Karim ME, Kopec J, Wong H, Anis AH. Role of nonsteroidal antiinflammatory drugs in the association betweent osteoarthritis and cardiovascular diseases: a longitudinal study. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 2019 Nov;71(11):1835-43.
5. Walker C, Biasucci LM. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs revisited. Postgraduate Medicine 2018 Jan;130(1):55-71.
6. Bezabhe WM, Bereznicki LR, Radford J, Wimmer BC, Sala-hudeen MS, Bindoff I, Garrahy E, Peterson GM. Five-year trends in potential drug interactions with direct-acting oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: an Australian-wide study. Journal of Clinical Medicine 2020 Nov;9(11):3568.
7. Olsen AMS, McGettigan P, Gerds TA, Fosb0l EL, Olesen JB, Sin-det-Pedersen C, Staerk L, Hansen ML, Pallisgaard JL, K0ber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH, Lamberts M. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulation and non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with atrial fibrillation: a nationwide study. European Heart Journal. Cardiovascular Pharmaco-therapy 2020 Sep;6(5):292-300.
8. Abdu N, Mosazghi A, Teweldemedhin S, Asfaha L, Teshale M, Ki-breab M, Anand IS, Tesfamariam EH, Russom M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): usage and co-prescription with other potentially interacting drugs in elderly: a cross-sectional study. PLoS One 2020 0ct;15(10):e0238868.
9. Swart F, Bianchi G, Lenzi J, Iommi M, Maestri L, Raschi E, Zoli M, De Ponti F, Poluzzi E. Risk of hospitalization from drug-drug interactions in the elderly: real-world evidence in a large administrative database. Aging (Albany, N.Y.) 2020 Oct;12(19):19711-39.
10. Solvik BS, Strand TA, Kvestad I, Markhus MW, Ueland PM, McCann A, 0yen J. Dietary intake and biomarkers of folate and cobalamin status in Norwegian preschool children: the FINS-KIDS Study. The Journal of Nutrition 2020 Jul;150(7):1852-8.
11. Li L, Bing Z, Wang HJ, Ouyang YF, Huang FF, Wang Y, Zhang JG, Su C, Du WW, Jia XF, Jiang HR, Wang ZH. Sociodemographic factors associated with dietary intake of thiamine, riboflavin, and nia-cin among Chinese adults in 2015. Biomedical and Environmental Sciences 2020 Sep;33(9):660-9.
12. Chu X, Meng L, Zhang W, Luo J, Wang Z, Yuan Y. Peripheral nervous system involvement in late-onset cobalamin c disease? Frontiers in Neurology 2020 Nov;11:594905.
13. Abdoulaye B. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues. Cellular and Molecular Neurobiology 2008 Nov;28(7):923-31.
14. Aleshin VA, Mkrtchyan GV, Bunik VI. Mechanisms of non-coenzyme action of thiamine: protein targets and medical significance. Biochemistry (Moscow) 2019 Aug;84(8):829-50.
15. Banerjee R, Ragsdale SW. The many faces of vitamin B12: catalysis 21. by cobalamin-dependent enzymes. Annual Review of Biochemistry 2003;72:209-47.
16. Sonobe M, Yasuda H, Hatanaka I, Terada M, Yamashita M, Kik-kawa R, Shigeta Y. Methylcobalamin improves nerve conduction in streptozotocin-diabetic rats without affecting sorbitol and 22. myo-inositol contents of sciatic nerve. Hormone and Metabolic Research 1988 Nov;20(11):717-8.
17. Sun Y, Lai MS, Lu CJ. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neuro- 23. logica Taiwanica 2005 Jun;14(2):48-54.
18. Okada K, Tanaka H, Temporin K, Okamoto M, Kuroda Y Morito-mo H, Murase T, Yoshikawa H. Methylcobalamin increases Erk1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes
nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. Experimental 24. Neurology 2010 Apr;222(2):191-203.
19. Mibielli MA, Geller M, Cohen JC, Goldberg SG, Cohen MT, Nunes CP, Oliveira LB, da Fonseca AS. Diclofenac plus B vitamins 25. versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. Current Medical Research and Opinion 2009 Nov;25(11):2589-99.
20. Камчатнов П.Р., Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Пиво-варчик Е.М., Ганжула П.А., Исмаилов А.М., Лисинкер Л.Н., Хозо- 26. ва А.А., Отческая О.В. Нейродикловит: возможность применения у пациентов с болью в спине. Фарматека 2010;7(201):63-9.
Батышева Т.Т, Отческая О.В., Хозова А.А., Ганжула П.А., Зайцев К.А., Камчатнов П.Р., Бойко А.Н. Эффективность применения комбинации препаратов артрозан и комбилипен у пациентов с острой болью в нижней части спины. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011;108(9-2):41-4. Левин О.С., Мосейкин И.А. Комплекс витаминов группы В (Мильгамма) в лечении дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2009;109(10):30-5. Calderon-Ospina CA, Nava-Mesa MO, Ariza CEA. Effect of combined diclofenac and B vitamins (thiamine, pyridoxine, and cya-nocobalamin) for low back pain management: systematic review and meta-analysis. Pain Medicine (Malden, Mass.) 2020 Apr;21(4):766-81.
Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? Русский медицинский журнал 2008;16:35-9.
Brüggemann G, Koehler CO, Koch EM. Results of double-blind study of diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus diclofenac in patients with acute pain of the lumbar vertebrae. A multicenter study. Klinische Wochenschrift 1990 Jan;19(2):116-20. Камчатнов П.Р. Повышение эффективности и безопасности лечения пациентов с поясничной болью. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016; 116(10):28-33. ,
Use of Neurotropic Vitamins for Improving Treatment Effectiveness for Patients with Back Pain
P.RR. Kamchatnov and A.V. Chugunov
Back pain (dorsalgia) remains one of the most common forms of musculoskeletal pain syndromes. It is associated with significant restrictions in daily life activities, financial costs of the treatment and rehabilitation measures, and decreased quality of life. Back pain management includes extensive use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, which is associated with a high probability of adverse drug reactions. A certain proportion of patients with acute back pain are at risk of developing chronic pain syndrome. Simultaneous administration of B-complex vitamins (Milgamma) can help reduce treatment duration and risk of treatment complications. This paper provides current knowledge on the mechanisms of action of B-complex vitamins in patients with peripheral nervous system disorders, as well as details of previously conducted clinical trials in this field.
Key words: thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin, non-steroidal anti-inflammatory drugs, back pain, treatment, adverse effects.
