CC BY
49УДК 581.351.2 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-1-43-50
ПОВТОРНОЕ ЗАРАЖЕНИЕ SARS-COV-2: АНАЛИЗ СЛУЧАЕВ И МЕХАНИЗМОВ РЕЦИДИВОВ ИНФЕКЦИИ
Герасименко Д. А., Халилова А. С., Велиляева Д. Э., Манчиева А. Р., Сатаева Т. П.
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Сатаева Татьяна Павловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: tanzcool@mail.ru
For correspondence: Sataieva Tatiana Pavlovna, MD, Professor, Head of the Microbiology, virusology and immunology Department, Medical Academy named after S.I.Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: tanzcool@ mail.ru
Information about authors:
Gerasimenko D. A., https://orcid.org/0000-0003-0852-8750 Khalilova A. S., http://orcid.org/0000-0001-5848-2629 Velilyaeva D. E., https://orcid.org/0000-0002-4782-108X Manchieva A. R., https://orcid.org/0000-0001-6871-1536 Sataieva T. P., http://orcid.org/0000-0003-3154-3203
РЕЗЮМЕ
В статье рассмотрена проблема повторного заражения инфекцией COVID-19, дана общая характеристика ситуации, обусловленной коронавирусной реинфекцией по состоянию на декабрь 2020 года, проведен глубокий анализ всех опубликованных данных с подобными случаями, проанализированы молекулярные механизмы вторичного заражения. В декабре 2019 года в китайском городе Ухань была зарегистрирована серия случаев пневмонии неизвестного происхождения, а в дальнейшем и локальные вспышки схожих по симптоматике заболеваний. Спустя месяц ученым удалось идентифицировать возбудителя заболевания: им оказался новый коронавирус (2019-nCOV), вызывающий заболевания у человека. Существуют данные о том, что выявленный в конце 2020 года штамм SARS-CoV-2 VUI 202012/01 характеризуется значительно большей способностью к распространению среди людей (увеличение трансмиссивности до 70%), а также предполагается увеличение репродуктивного числа (R) на 0,4 или больше. В настоящее время нет официально подтвержденных данных о случаях повторного заражения данным вариантом SARS-CoV-2. Однако, предполагается, что пациенты, ранее перенесшие COVID-19, вызванный любым из существующих штаммов нового коронавируса, могут быть более восприимчивы к повторному заражению штаммом VUI 202012/01. Это объясняется тем, что некоторые мутации способствуют уклонению вируса VUI 202012/01 от иммунного ответа.
Ключевые слова: вторичное заражение, коронавирус SARS-CoV-2, молекулярно-генетические механизмы, пандемия, повторное заражение, реинфекция, COVID-19.
SARS-COV-2 RE-INFECTION: THE ANALYSIS OF CASES OF MECHANISMS Gerasimenko D. А., Khalilova А. S., Velilyaeva D. E., Manchieva А. R., Sataieva T. P.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
This article examines the problem of re-infection with COVID-19 infection, provides a general description of the situation caused by coronavirus reinfection as of December 2020, conducts an in-depth analysis of all published data with similar cases, and analyzes the molecular mechanisms of secondary infection. In December 2019, a series of cases of pneumonia of unknown origin was registered in the Chinese city of Wuhan, and later local outbreaks of similar symptoms of diseases. A month later, scientists were able to identify the causative agent of the disease: it turned out to be a new coronavirus (2019-nCoV), which causes diseases in humans. There is evidence that the Sars-CoV-2 strain VUI 202012/01, identified at the end of 2020, is characterized by a significantly greater ability to spread among humans (an increase in transmissivity of up to 70%), and an increase in the reproductive number (R) of 0.4 or more is also expected. Currently, there are no officially confirmed cases of re-infection with this variant of SARS-CoV-2. However, it is suggested that patients who have previously had COVID-19 caused by any of the existing strains of the new coronavirus may be more susceptible to re-infection with the VUI 202012/01 strain. This can due to some mutations contribution to the escape of the VUI 202012/01 virus from the immune response.
Key words: secondary infection, SARS-CoV-2 coronavirus, molecular and genetic mechanisms, pandemic, re-infection, COVID-19.
2021, т. 11, № 1
В декабре 2019 года в китайском городе Ухань была зарегистрирована серия случаев пневмонии неизвестного происхождения, а в дальнейшем и локальные вспышки схожих по симптоматике заболеваний. Спустя месяц ученым удалось идентифицировать возбудителя заболевания: им оказался новый коронавирус (2019-nCOV), вызывающий заболевания у человека. Инфекция стремительно распространилась среди других стран, и в итоге 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила чрезвычайную международную ситуацию в области общественного здравоохранения из-за этой глобальной вспышки пневмонии, а уже 11 марта 2020 года ВОЗ присвоила этим вспышкам статус пандемии [1; 2].
Новый коронавирус (2019-nC0V) принадлежит к семейству Coronaviridae и относится к порядку Nidovirales. Геном вируса 2019-nCov составляет 29,903 нуклеотидов. 2019-nCoV входит в подгруппу бетакоронавирусов согласно филогенетическим показателям, выявленным в исследованиях вирусного генома [3; 6]. SARS-CoV-2 может вызвать болезнь, названную ко-ронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19). SARS-CoV-2 принадлежит к той же подгруппе группе коронавирусов (Betacoronavirus), что и вирусы SARS и MERS, которые вызвали две из самых серьезных эпидемий за последние годы. Предполагается, что, как и в случае с атипичной пневмонией и MERS, новый коронавирус 2019-nCoV имеет зоонозное происхождение [7; 8]. Основываясь на данных о быстро растущей распространенности инфекции и возможности её передачи бессимптомными носителями [3], можно сделать вывод, что SARS-CoV-2 может эффективно передаваться среди людей и обладает высоким потенциалом для запуска пандемии [4; 7; 8].
Ранее были исследованы случаи заражения новой коронавирусной инфекцией: как с летальным исходом, так и с полным выздоровлением пациентов [9; 10]. Однако на конец 2020 года стали появляться данные о том, что возможно повторное заражение SARS-CoV-2 [11]. У пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванном новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2), после выздоровления обнаруживались антитела к вирусу, но восприимчивость ранее инфицированных лиц к реинфекции SARS-CoV-2 изучена недостаточно хорошо [12].
У пациентов с коронавирусной болезнью наиболее распространенными клиническими симптомами являются лихорадка и непродуктивный кашель, одышка и другие затруднения дыхания, потеря обоняния, а также другие не-
специфические симптомы, включая головную боль, одышку, усталость и миалгию. Кроме того, некоторые пациенты жалуются на расстройства пищеварительной системы, такие как понос и рвота [1; 2]. Выраженность этих симптомов при вторичном заражении вариабельна, однако у людей, повторно заражающихся вирусом, инфекция чаще протекает бессимптомно или в лёгкой форме.
В случаях и первичного, и повторного заражения организм реагирует на антиген и стимулируется клеточный и гуморальный иммунитет. Клеточный иммунитет реализуется с помощью В- и Т-лимфоцитов. Как и при ответе на другие острые вирусные инфекции, профиль антител против вирусов SARS-CoV демонстрирует стандартную картину синтеза антител IgM и IgG, причем последние более длительно сохраняются в сыворотке крови переболевших [5]. Имеются данные о том, что число CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в периферической крови больных SARS-CoV-2 существенно снижается.
Развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) является важным аспектом в патогенезе новой коронавирусной болезни. Huang и соавт. сообщили о случае, когда из сорока одного пациента с подтвержденным SARS-CoV-2 и поступившего на ранней стадии вспышки, шесть умерли по причине ОРДС [1]. ОРДС является стандартным иммунопатологическим симптомом для вирусных инфекций SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV [7]. Неконтролируемый воспалительный ответ организма, приводит к выбросу большого количества противовоспалительных цитокинов и хемоки-нов иммунными эффекторными клетками при SARS-CoV инфекции, вызывая цитокиновый шторм при ОРДС [1]. У больных с инфекцией COVID-19 отмечается значительное повышение уровня цитокинов и хемокинов в крови, включая интерлейкины IL1-ß, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10; основной фактор роста фибробластов FGF2, а также GCSF, GMCSF, MCP1, MIP1a, MIP1ß, PDGFB, IFNy, IP10, TNFa и VEGFA [7]. Гипер-цитокинемия приводит к тому, что иммунитет атакует клетки организма, и это провоцирует полиорганную недостаточность, и, в конечном итоге, цепочка повреждений органов приведет к летальному исходу в случаях тяжелого протекания SARS-CoV-2 инфекции, к тому же противовоспалительные цитокины IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1a, и TNFa также способствуют увеличению степени тяжести заболевания [1].
Сообщения о случаях вторичной инфекции SARS-CoV-2 были впервые опубликованы в Гонконге, Нидерландах и Бельгии, Эквадоре [13-18]. В публикации Ye и соавторов сообщается о том,
чтобы среди 55 пациентов больницы Чжуннань университета Ухани, перенесших пневмонию COVID-19 с января по февраль 2020 года, было выявлено 5 случаев (9%) повторного инфицирования после выписки из стационара. Возрастной диапазон этой группы пациентов составлял 27 - 42 года. У четырех из пяти пациентов отмечена лихорадка без озноба, у одного была высокая температура (39,3°C) и лишь у одного пациента температура тела была в норме. Наблюдались также симптомы инфекции верхних дыхательных путей: у одного пациента был кашель, у одного болело горло, все пациенты сообщили об утомляемости. По результатам компьютерной томографии легких у всех пяти пациентов был обнаружен множественный симптом «матового стекла» [11].
Среди пациентов с реинфекцией SARS-CoV-2 один перенес заболевание бессимптомно, остальные четыре - с минимальной симптоматикой. Промежуток времени между положительным и отрицательным результатом анализа на COVID-19 варьировался от 4 до 17 дней. Очевидно, что клинические симптомы пациентов с реинфекцией SARS-CoV-2 аналогичны таковым у пациентов с первичной инфекцией [16].
В одной из работ отмечается, что в марте 2020 года 51-летняя женщина обратилась с симптомами: головная боль, лихорадка, миалгия, кашель, боль в груди и одышка, аносмия и нарушение восприятия вкуса. Сатурация составила 94%. Анализ мазка из носоглотки выявил положительный результат ПЦР на РНК SARS-CoV-2.
Спустя три месяца после появления первых симптомов пациентка отметила аналогичную симптоматику: головная боль, кашель и утомляемость, а также ринит. Анализ мазка из носоглотки на РНК SARS-CoV-2 снова оказался положительным, что позволило предположить повторное заражение. Симптомы исчезли через неделю, но в то же время анализ на антитела против SARS-CoV-2 был положительным.
Полноразмерное секвенирование генома показало, что первоначальное заражение было вызвано штаммом B.1.1 вируса SARS-CoV-2, а рецидивирующая инфекция - линией A. Обнаружено одиннадцать отличий между геномами двух штаммов (идентичность 99,7%). Поскольку генетических различий между штаммами со временем становится больше, перекрестный иммунитет может стать менее эффективным, что, вероятно, приведет к возникновению разнообразных клинических картин. Однако предположить степень тяжести протекания повторного заболевания практически невозможно [14].
Еще один случай повторного заражения был зарегистрирован Torres D. и соавторами. 36-лет-
няя женщина-врач поступила 20 марта 2020 г. в стационар с ринореей, болью в горле, повышенной температурой тела, диареей, астенией и легкой головной болью. Продолжительность симптомов составляла примерно семь дней, а через 24 дня они полностью исчезли. Взятый на седьмой день заболевания материал из носоглотки для анализа дал положительный результат на РНК SARS - CoV-2. Серологический тест с использованием иммуноферментного анализа был проведен через 23 дня после появления симптомов. По его результатам титр иммуноглобулина был 0,477, что свидетельствовало об отрицательной реакции. Примерно через 12 недель после первого эпизода COVID-19 у пациента зарегистрировали новые клинические симптомы: заложенность носа и ринорея, внезапная и полная аносмия, лобная головная боль и астения.
Серологический анализ на 13-й день после появления повторных симптомов показал положительный результат на иммуноглобулин A на COVID - 19 с титром 4240, причем результаты ПЦР мазков из носоглотки на 11 и 13 сутки симптомов были отрицательными. Результат анализа титра IgG на 20-й день симптомов оказался положительным со значением 1173, а через 45 дней - 7473.
На 11-й день повторного появления симптомов, была проведена компьютерная томография грудной клетки, что позволило выявить острую вирусную пневмонию, типичную для COVID-19. Патологические изменения легких, выявленные на компьютерной томографии грудной клетки, практически исчезли на двадцать четвертый день после появления симптомов. Обнаружение острой вирусной пневмонии позволяет предположить, что тяжесть симптомов первичного заболевания в данном случае менее выражена, чем тяжесть симптоматики повторного заболевания COVID-19 [20].
В Южной Корее были задокументированы случаи заражения COVID-19, подтвержденные при помощи ПЦР-теста. Причем сначала ПЦР показала отрицательный результат, а затем положительный с разницей во взятии материала 35 дней. Такое явление предположительно объясняется наличием неполных (дефектных) вирусных геномов [21].
Многочисленные анализы генома показывают, что вирусный геном после первичного заражения принадлежит к линии, отличающейся от линии вирусного генома после вторичного заражения. Первый вирусный геном, принадлежит по GISAID кладе V, по Nextstrain кладе 19A и линии Pangolin B.2. Второй вирусный геном принадлежит по GISAID кладе G, по Nextstrain
кладе 20A и линии Pangolin B.1.79. Помимо присутствия стоп-кодона в положении 64 в ORF8, приводящего к усечению 58 аминокислот в вирусном геноме после первичного заражения; вирусные геномы также отличаются еще на 23 нуклеотида, 13 из которых являются несинонимичными мутациями, что приводит к замене аминокислот. Разница в аминокислотах между двумя геномами находится в спайковом белке (в N-концевом домене, субдомене 2 и восходящей спирали), нуклеопротеине, неструктурных белках (NSP3, NSP5, NSP6, NSP12) и дополнительных белках (ORF3a, ORF8 и ORFIO). Второй геном также содержит мутацию nsp6 L142F, которая встречается редко (0,009%) [13].
Антитела против SARS-CoV-2 были обнаружены с помощью иммуноферментного анализа на основе рекомбинантного нуклеокапсидного белка SARS-CoV-2 у пациентов с подтвержденным COVID-19 через 3-40 дней после появления симптомов [22]. Уровни антител к группе коронавирусов со временем снижаются (диапазон составляет 12-52 недели с момента появления симптомов). Благодаря данному явлению становится возможным явление реинфекции. В результате многочисленных наблюдений, существует утверждение, что уровни антител SARS-CoV-2 сохраняются до 94 дней после заражения
[23], а недавние исследования показывают, что титры антител достигают пика в момент между 3 и 4 неделями и остаются относительно стабильными до 4 месяцев после постановления диагноза. Тем не менее, их нейтрализующая активность со временем значительно снижается
[24]. Существует предположение, что величина ответа антител, связана с тяжестью заболевания, и существуют признаки того, что связанный с антителами иммунитет против SARS-CoV-2 может быть недолговечным у лиц, перенесших бессимптомную инфекцию или легкую форму заболевания [25]. В результате многочисленных наблюдений, было выявлено, что иммунный ответ у пациентов с легкой формой заболевания был значительно ниже, с более низкими уровнями ответа IgM и более низкими уровнями нейтрализующих антител, по сравнению с пациентами, у которых была выявлена тяжелая форма COVID-19 [26].
Один из ключевых вопросов при прогнозировании течения пандемии COVID-19, заключается в том, насколько хорошо и как долго иммунные ответы защищают хозяина от повторного заражения. Если для некоторых вирусов первичная инфекция может обеспечить пожизненный иммунитет, то для сезонных коронавирусов защитный иммунитет как правило недолговечен [27].
Реактивность оставшихся антител к белку нуклеокапсида указывает на предыдущий контакт с SARS-CoV-2, но не свидетельствует о том, присутствуют ли у пациента антитела, которые могут блокировать инфекцию (анти-спайк). Кроме того, уровни антител сильно зависят от времени после вирусного воздействия. Несмотря на то, что антитела могут исчезнуть в течение нескольких месяцев (особенно при легком течении заболевания), иногда они сохраняются. Наиболее важные нейтрализующие антитела, а также В-клетки памяти и Т-клетки проявляют относительную стабильность в течение как минимум 6 месяцев [28].
Помимо этого, после первичного заражения зафиксировано снижение уровня IgG - специфических иммуноглобулинов, синтезирующихся в организме больного через 2-3 недели после заражения, которые сохраняют информацию о поступившем вирусе и соответственно, оказывают на него подавляющее действие. Однако первыми в организме образуется ^М (на первой неделе), который обеспечивает первичный иммунный ответ. Помимо этого, через 5-7 дней после появления ^М, к нему присоединяется ^А, основной целью которого является защита слизистых оболочек организма. Однако, уровень иммуноглобулинов G не всегда снижается. Исследования пациентов с COVID-19 показали, что во время первичного инфицирования большинство антител не нейтрализуются, а уровень нейтрализующих антител - низкий (за исключением тяжелых случаев). Однако созревание В-клеток после первичной инфекции может привести к образованию долгоживущих плазматических клеток и В-клеток памяти. Во время повторного инфицирования эти В-клетки памяти могут быстро дифференцироваться в плазмобласты, которые, в свою очередь, продуцируют высокоаффинные антитела гораздо быстрее, чем во время первичного инфицирования [29].
В период с ноября по декабрь 2020 года в Великобритании, в частности в Юго-Восточной Англии, был зарегистрирован быстрый рост случаев заболевания COVID-19. Анализ последовательности вирусного генома выявил, что большая часть случаев относится к новому филогенетическому штамму, определяющемуся наличием множественных мутаций шипового белка (делеция 69-70, делеция 144, N50^, A570D, D614G, Р681Н, Т7161, S982A, DШ8H), а также мутаций в других геномных областях [30]. В базе данных Nextstrain новый вариант вируса принадлежит кладе 20В [31], а в базе данных GISAID он относится к кладе GR, линии В.1.1.7 [32].
Новый штамм SARS-CoV-2 часто упоминается как VUI 202012/01 (Вариант SARS-CoV-2 в стадии исследования, 2020 год, месяц 12, вариант 01) [30]. Существуют данные о том, что SARS-CoV-2 VUI 202012/01 характеризуется значительно большей способностью к распространению среди людей (увеличение трансмис-сивности до 70%), а также предполагается увеличение репродуктивного числа на 0,4 или больше [33].
В настоящее время нет официально подтвержденных данных о случаях повторного заражения данным вариантом SARS-CoV-2. Однако, предполагается, что пациенты, ранее перенесшие COVID-19, вызванный любым из существующих штаммов нового коронавируса, могут быть более восприимчивы к повторному заражению штаммом VUI 202012/01. Это объясняется тем, что некоторые мутации способствуют уклонению вируса VUI 202012/01 от иммунного ответа [34].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вирус SARS-CoV-2 продолжает свое распространение по планете, вызывая все новые и новые случаи заболевания, создавая при этом высокий уровень рецидивов среди переболевших. Целью данного исследования было изучение случаев реинфекции, накопившихся за год, с первых выявленных случаев заражения вирусом SARS-CoV-2, в декабре 2019 года и на протяжении 2020 года. Описанные рецидивы не являются массовыми, но побуждают исследователей к дальнейшему изучению этой проблемы, что весьма актуально в условиях предстоящей массовой вакцинации в большинстве современных государств и надежды на то, что данная вакцина обеспечит длительный и устойчивый иммунный ответ.
После проведенного нами обзора, можно выделить несколько основных причин повторного заражения.
1. Для вируса SARS-CoV-2, как и для большинства изученных вирусов семейства Coronaviridae, специфические антитела IgG, сохраняются стабильными в среднем до 4 месяцев и только потом начинают постепенно снижаться, теряя свою нейтрализующую активность. Благодаря чему становится возможным явление реинфекции. В это же время встречаются и случаи, в которых выработка IgG к SARS-CoV-2 значительно ослаблена. Данные случаи, так же приводят к реинфекции, подтверждая важную роль IgG в защите организма от повторного заражения.
2. Повторное выявление у переболевших пациентов РНК вируса SARS-CoV-2 без возобнов-
ления симптомов болезни связанно с тем, что в ряде случаев данные анализы являлись ложно-положительными или ложноотрицательными. Важно отметить, что, помимо этого, встречались и случаи, свидетельствовавшие о том, что данные люди действительно являются носителями вируса SARS-CoV-2. Этот вопрос требует особого внимания, т.к. такие пациенты могут быть распространителями заболевания, не зная об этом.
3. Молекулярно-генетические особенности вируса SARS-CoV-2, свидетельствуют о том что, вирус продолжает постепенно мутировать и адаптироваться, повышая шанс возникновения новых штаммов. Вследствие этого, новые штаммы не всегда могут быть выявлены стандартными методами, применяемыми в рутинной клинической лабораторной диагностике. Этот факт непременно стоит учитывать в дальнейшем при анализе случаев повторного заражения вирусом SARS-CoV-2.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733. doi: 10.1056/ NEJMoa2001017.
2. Wang C., Horby P.W., Hayden F.G., Gao G.F. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395:470-473. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.
3. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579,7798:265-269. doi:10.1038/ s41586-020-2008-3.
4. Ouassou H., Kharchoufa L., Bouhrim M., Daoudi N.E. The Pathogenesis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Evaluation and Prevention. Journal of immunology research. 2020. 1357983. doi:10.1155/2020/1357983.
5. Yin Y., Wunderink R.G. MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia. Respirology 2018;23(2):130-7. doi:10.1111/resp.13196.
6. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. Nature. 2020;579; 270-273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7.
7. Gorbalenya A.E., Baker S.C., Baric R.S., Groot R.J. et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5:536-544. doi:10.1038/s41564-020-0695-z.
8. Zhang H.-W., Yu J., Xu H. J. Coronavirus international public health emergencies: implications
for radiology management. Academic Radiology. 2020;27(4):463-467. doi: 10.1016/j.acra.2020.02.003.
9. Zhang B., Zhou X., Qiu Y., Song Y. et al. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLoS ONE. 2020;15(7). doi:10.1371/journal.pone.0235458.
10. Sousa G., Garces T., Cestari V., Florêncio R. et al. Mortality and survival of COVID-19. Epidemiology and Infection. 2020;148, E123. doi:10.1017/ S0950268820001405.
11. Ye G., Pan Z., Pan Y., Deng Q. et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. Journal of Infection. 2020. 80(5), e14-e17. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.001.
12. Ju B., Zhang Q., Ge J., Wang R. et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature 2020; 584: 115-19. doi:10.1038/s41586-020-2380-z.
13. To K.K., Hung I.F., Ip J.D., Chu A.W. et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis 2020; ciaa1275. doi:10.1093/ cid/ciaa1275.
14. Van Elslande J., Vermeersch P., Vandervoort K., Wawina-Bokalanga T., et al. Symptomatic SARS-CoV-2 reinfection by a phylogenetically distinct strain. Clin Infect Dis 2020; ciaa1330. doi:10.1093/cid/ciaa1330.
15. Prado-Vivar B., Becerra-Wong M., Guadalupe JJ., Marquez S., et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-CoV-2 variant, first confirmed event in South America. Social Science Research Network electronic journal. 2020. doi:10.2139/ ssrn.3686174
16. Bongiovanni M, Basile F. Re-infection by COVID-19: a real threat for the future management of pandemia? Infectious Diseases. 2020. 52(8):581-582. doi: 10.1080/23744235.2020.1769177.
17. Chan P., Lui G., Hachim A., Ko R. et al. Serologic Responses in Healthy Adult with SARS-CoV-2 Reinfection, Emerging infectious diseases, 26(12), 3076-3078. doi: 10.3201/eid2612.203833.
18. Zhang K., Lau J.Y.N., Yang L., Ma Z.G. SARS-CoV-2 reinfection in two patients who have recovered from COVID-19. Precis Clin Med. 2020; pbaa031. doi: 10.1093/ pcmedi/pbaa031
19. Ye G., Pan Z., Pan Y., Deng Q. et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. Journal of Infection, 80(5), e14-e17. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.001.
20. Torres D.A., Ribeiro L., Riello A., Horovitz D. et al. Reinfection of COVID-19 after 3 months with a distinct and more aggressive clinical presentation: case report. Journal of Medical Virology. 2020. doi: 10.1002/jmv.26637.
21. Center for Disease Control and Prevention (CDC) USA. Common investigation protocol for investigating suspected SARS-CoV-2 reinfection. 2020. (https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/reinfection.html). Accessed on 22 Feb 2021.
22. Xiang F., Wang X., He X., Peng Z., et al. Antibody Detection and Dynamic Characteristics in Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020. 71(8):1930-1934. doi:10.1093/cid/ciaa461.
23. Byrne P., Walsh K.A., Carty P.G., Maire C. et al. Immune response following infection with SARS-CoV-2 and other coronaviruses: a rapid review. Rev Med Virol. 2020; e2162. doi:10.1002/rmv.2162.
24. Gudbjartsson D.F., Norddahl G.L., Melsted P., Gunnarsdottir K. et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. New England Journal of Medicine. 2020; 383:1724-1734. doi: 10.1056/NEJMoa2026116.
25. Seow J., Graham C., Merrick B., Acors S. et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection. medRxiv. 07.09.2020. doi: 10.1101/2020.07.09.20148429
26. Wang Y., Zhang L., Sang L., Ye F., et al. Kinetics of viral load and antibody response in relation to COVID-19 severity. The Journal of Clinical Investigation.10. 01.2020.20148429. doi: 10.1172/JCI138759.
27. Iwasaki A. What reinfections mean for COVID-19. The Lancet Infectious Diseases. 2020. doi: 10.1016/ S1473-3099(20)30783-0.
28. Jop de Vrieze. Reinfections, still rare, provide clues on immunity, Science 370 (6519), 20.10.2020; 895897. doi: 10.1126/science.370.6519.895.
29. Hung T.K., Chan K.H., Yuan S., Wk T., et al. Serum antibody profile of a patient with COVID-19 reinfection(2020b) Clinical Infectious Diseases 23:ciaa1368. doi: 10.1093/cid/ciaa1368.
30. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom - 20 December 2020. ECDC: Stockholm; 2020.
31. Hadfield J., Megill C., Bell S.M., Huddleston J. et al. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics. 2018;34(23):4121-3. doi: 10.1093/ bioinformatics/bty407.
32. Shu Y., McCauley J. GISAID: Global initiative on sharing all influenza data - from vision to reality. Euro Surveill. 2017;22(13):30494. doi: 10.2807/1560-7917. ES.2017.22.13.30494
33. Davies N.G., Barnard R.C., Jarvis C.I., Kucharski A.J., et al. Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.12.24.20248822
34. Rahimi F., Talebi Bezmin Abadi A. Implications of the Emergence of a New Variant of SARS-CoV-2, VUI-202012/01. Arch Med Res. 2021 Jan 22:S0188-4409(21)00006-0. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.01.001.
REFRENCES
1. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733. doi: 10.1056/ NEJMoa2001017.
2. Wang C., Horby P.W., Hayden F.G., Gao G.F. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395:470-473. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.
3. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579,7798:265-269. doi:10.1038/ s41586-020-2008-3.
4. Ouassou H., Kharchoufa L., Bouhrim M., Daoudi N.E. The Pathogenesis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Evaluation and Prevention. Journal of immunology research. 2020. 1357983. doi:10.1155/2020/1357983.
5. Yin Y., Wunderink R.G. MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia. Respirology 2018;23(2):130-7. doi:10.1111/resp.13196.
6. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. Nature. 2020;579; 270-273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7.
7. Gorbalenya A.E., Baker S.C., Baric R.S., Groot R.J. et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5:536-544. doi:10.1038/s41564-020-0695-z.
8. Zhang H.-W., Yu J., Xu H. J. Coronavirus international public health emergencies: implications for radiology management. Academic Radiology. 2020;27(4):463-467. doi: 10.1016/j.acra.2020.02.003.
9. Zhang B., Zhou X., Qiu Y., Song Y. et al. Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PLoS ONE. 2020;15(7). doi:10.1371/journal.pone.0235458.
10. Sousa G., Garces T., Cestari V., Florêncio R. et al. Mortality and survival of COVID-19. Epidemiology and Infection. 2020;148, E123. doi:10.1017/ S0950268820001405.
11. Ye G., Pan Z., Pan Y., Deng Q. et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. Journal of Infection. 2020. 80(5), e14-e17. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.001.
12. Ju B., Zhang Q., Ge J., Wang R. et al. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection. Nature 2020; 584: 115-19. doi:10.1038/s41586-020-2380-z.
13. To K.K., Hung I.F., Ip J.D., Chu A.W. et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clin Infect Dis 2020; ciaa1275. doi:10.1093/ cid/ciaa1275.
14. Van Elslande J., Vermeersch P., Vandervoort K., Wawina-Bokalanga T., et al. Symptomatic SARS-CoV-2 reinfection by a phylogenetically distinct strain. Clin Infect Dis 2020; ciaa1330. doi:10.1093/cid/ciaa1330.
15. Prado-Vivar B., Becerra-Wong M., Guadalupe JJ., Marquez S., et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-CoV-2 variant, first confirmed event in South America. Social Science
Research Network electronic journal. 2020. doi:10.2139/ ssrn.3686174
16. Bongiovanni M, Basile F. Re-infection by COVID-19: a real threat for the future management of pandemia? Infectious Diseases. 2020. 52(8):581-582. doi: 10.1080/23744235.2020.1769177.
17. Chan P., Lui G., Hachim A., Ko R. et al. Serologic Responses in Healthy Adult with SARS-CoV-2 Reinfection, Emerging infectious diseases, 26(12), 3076-3078. doi: 10.3201/eid2612.203833.
18. Zhang K., Lau J.Y.N., Yang L., Ma Z.G. SARS-CoV-2 reinfection in two patients who have recovered from COVID-19. Precis Clin Med. 2020; pbaa031. doi: 10.1093/ pcmedi/pbaa031
19. Ye G., Pan Z., Pan Y., Deng Q. et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. Journal of Infection, 80(5), e14-e17. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.001.
20. Torres D.A., Ribeiro L., Riello A., Horovitz D.et al. Reinfection of COVID-19 after 3 months with a distinct and more aggressive clinical presentation: case report. Journal of Medical Virology. 2020. doi: 10.1002/jmv.26637.
21. Center for Disease Control and Prevention (CDC) USA. Common investigation protocol for investigating suspected SARS-CoV-2 reinfection. 2020. (https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/reinfection.html). Accessed on 22 Feb 2021.
22. Xiang F., Wang X., He X., Peng Z., et al. Antibody Detection and Dynamic Characteristics in Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020. 71(8):1930-1934. doi:10.1093/cid/ciaa461.
23. Byrne P., Walsh K.A., Carty P.G., Maire C. et al. Immune response following infection with SARS-CoV-2 and other coronaviruses: a rapid review. Rev Med Virol. 2020; e2162. doi:10.1002/rmv.2162.
24. Gudbjartsson D.F., Norddahl G.L., Melsted P., Gunnarsdottir K. et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. New England Journal of Medicine. 2020; 383:1724-1734. doi: 10.1056/NEJMoa2026116.
25. Seow J., Graham C., Merrick B., Acors S. et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection. medRxiv. 07.09.2020. doi: 10.1101/2020.07.09.20148429
26. Wang Y., Zhang L., Sang L., Ye F., et al. Kinetics of viral load and antibody response in relation to COVID-19 severity. The Journal of Clinical Investigation.10. 01.2020.20148429. doi: 10.1172/JCI138759.
27. Iwasaki A. What reinfections mean for COVID-19. The Lancet Infectious Diseases. 2020. doi: 10.1016/ S1473-3099(20)30783-0.
28. Jop de Vrieze. Reinfections, still rare, provide clues on immunity, Science 370 (6519), 20.10.2020; 895897. doi: 10.1126/science.370.6519.895.
29. Hung T.K., Chan K.H., Yuan S., Wk T., et al. Serum antibody profile of a patient with COVID-19 reinfection(2020b) Clinical Infectious Diseases 23:ciaa1368. doi: 10.1093/cid/ciaa1368.
30. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom - 20 December 2020. ECDC: Stockholm; 2020.
31. Hadfield J., Megill C., Bell S.M., Huddleston J. et al. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics. 2018;34(23):4121-3. doi: 10.1093/ bioinformatics/bty407.
32. Shu Y., McCauley J. GISAID: Global initiative on sharing all influenza data - from vision to reality. Euro
Surveill. 2017;22(13):30494. doi: 10.2807/1560-7917. ES.2017.22.13.30494
33. Davies N.G., Barnard R.C., Jarvis C.I., Kucharski A.J., et al. Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.12.24.20248822
34. Rahimi F., Talebi Bezmin Abadi A. Implications of the Emergence of a New Variant of SARS-CoV-2, VUI-202012/01. Arch Med Res. 2021 Jan 22:S0188-4409(21)00006-0. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.01.001.
