CC BY
12
Р0!: 10.21870/0131-3878-2023-32-1-72-92 УДК 616.21-006.6-036.87-085.849.1
Повторная лучевая терапия в лечении рецидивов опухолей головы и шеи. Обзор литературы
Смык Д.И., Гулидов И.А., Гордон К.Б.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
Локорегионарные рецидивы встречаются у каждого второго больного местнораспространён-ными формами опухолей головы и шеи и являются основной причиной неудач проведённого лечения. Основным методом повторного лечения была и остаётся хирургия. Однако сложная анатомическая локализация рецидивов и обширность распространения опухоли позволяют провести операцию лишь у трети пациентов. Различные сочетания химио- и иммунотерапии в большинстве случаев не позволяют поднять планку выживаемости выше одного года, что ставит перед исследователями задачу поиска новых методов лечения. Повторные курсы лучевой терапии улучшают локальный контроль за опухолью, но использование при первичном лечении больших объёмов облучения и высоких суммарных доз практически не оставляет резерва толерантности окружающих здоровых тканей, что приводит к высокой частоте развития осложнений. Именно поэтому данная методика до сих пор применялась достаточно редко. За последние годы радиотерапия сделала большой шаг в техническом развитии и, как следствие, появились новые методики лучевого лечения, которые позволяют снизить поглощённую здоровыми тканями дозу, что в перспективе должно привести к снижению частоты развития лучевых осложнений. Данный обзор посвящён анализу работ по повторному облучению опухолей головы и шеи с помощью различных методов радиотерапии в мировой и российской литературе, физико-дозиметрическому сравнению методик и определению параметров повторной лучевой терапии.
Ключевые слова: повторное облучение, рецидив, опухоли головы и шеи, протонная терапия, лучевая терапия, опухоли носоглотки, опухоли ротоглотки, опухоли околоносовых пазух, плоскоклеточный рак, лучевые осложнения.
Опухоли головы и шеи занимают 6-7 место в структуре онкологической заболеваемости как в мире, так и в Российской Федерации. Ежегодно по всему миру регистрируется более 500000 случаев, а смертность от данных заболеваний достигает отметки в 300000 случаев [1, 2]. Несмотря на использование современных методик диагностики онкологических заболеваний, введение новых программ скрининга, опухоли головы и шеи в 60-70% случаев диагностируются на !!!-!У стадии заболевания, что не только ухудшает ожидаемую продолжительность жизни пациентов, но и увеличивает вероятность рецидива заболевания после проведённого лечения [1].
Комбинирование различных методов лечения позволило улучшить показатели пятилетней общей выживаемости (ОВ) и достичь цифр в 50-60% при различных локализациях [3]. По данным многих авторов от 40 до 60% пациентов, которым на первом этапе было проведено комплексное лечение, страдают от рецидива заболевания в первые два года от момента его окончания [4, 5]. Причём в большинстве случаев (до 70%) рецидив является локорегионарным и располагается непосредственно в зоне, где раньше проводилась лучевая терапия, либо вблизи от этой области.
Главными причинами локорегионарных рецидивов являются большой объём первичной опухоли, метастазирование в лимфатические узлы [6]. Также большую роль в рецидивировании играет наличие перерывов во время проведения химиолучевого лечения. Мо11паг е! а1. в своём обзоре 2021 г. показали, что при изменении режима химиотерапии показатель объективного
Смык Д.И.* - мл. науч. сотр.; Гулидов И.А. - зав. отд., д.м.н., проф.; Гордон К.Б. - ст. науч. сотр., к.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 393-17-36; e-mail: 40klg40@gmail.com.
ответа практически не меняется (р=0,468). В то же время пауза в проведении лучевой терапии снижает этот показатель с 88 до 55% (р=0,003), пятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) падает с 50 до 20% (р<0,001) [7]. Геворков и соавт. в исследовании 2020 г. опубликовали схожие данные. В их работе показатель пятилетней ВБП в группе, где перерыв в лучевом лечении превышал месяц, был на 27% ниже, чем в группе, где перерывов удалось избежать ф<0,05) [8].
Также не стоит забывать о возможности возникновения вторых опухолей в зоне облучения либо вблизи от ранее облучаемых зон. Испанские учёные проанализировали данные 4458 пациентов, проходивших комплексное лечение по поводу опухолей головы ежегодно с момента окончания лечения, причём у людей, у которых развился второй рак, выше риск развития третьих и четвёртых злокачественных новообразований [9].
1. Методы лечения рецидивов опухолей головы и шеи
Основными опциями лечения у пациентов, которые столкнулись с рецидивами опухолей головы и шеи, являются повторные хирургические вмешательства, повторные курсы лучевой терапии, химиотерапия и иммунотерапия [10, 11].
Хирургия при лечении рецидивов опухолей данных локализаций уже доказала свою эффективность и вошла в стандарты оказания помощи [10, 11]. Так, например, Maruo et al. в 2019 г. опубликовали данные сравнения двух групп пациентов, у которых наблюдался рецидив опухолей органов головы и шеи после ранее проведённого радикального курса химиолучевой терапии: 75 пациентов, которым было проведено хирургическое вмешательство, и 63 пациента, которым проводилась паллиативная химиотерапия. Было показано, что в группе с хирургическим лечением трёхлетний показатель ОВ достигал 58,8%, когда в группе, где проводилось любое другое лечение, эта цифра равнялась лишь 8,6% (р<0,001) [12].
Несмотря на хорошие результаты хирургического подхода не стоит забывать, что 2/3 пациентам невозможно проведение операций из-за сложной анатомической локализации рецидива, его размера, или из-за выраженных сопутствующих заболеваний и высокого риска развития осложнений в послеоперационном периоде [13]. В таких ситуациях наиболее частой опцией выбора до последнего времени являлась химиотерапия.
В обзоре 2017 г. Karabajakian et al. показали, что применение различных схем химиотерапии (в монорежиме, в комбинации двух и трёх препаратов) не позволяло добиться удовлетворительных цифр выживаемости, медиана располагалась в промежутке от 5 до 7 мес. Причём частота развития осложнений со стороны кожи составляла до 16,6%, а со стороны кроветворной системы - до 20,4% [14].
Добавление к стандартной химиотерапии препаратами платины и 5-фторурацила ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR) позволило поднять планку выживаемости до 10-12 мес. без усиления профиля токсичности [15]. Данные результаты хоть и являются положительными по отношению к ранее применяемым схемам химиотерапии, но они не позволяют называть эти методы достаточно эффективными, так как показатели ОВ ненамного либо вовсе не превышают один год. В этой связи большое внимание в настоящий момент уделяется исследованиям иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.
В многоцентровом проспективном исследовании третьей фазы KEYNOTE-048 было показано, что применение пебролизумаба в монорежиме позволяет значимо повысить выживаемость пациентов в сравнении с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией (ОВ 14,9 мес. против 10,7 мес.,
p=0,0007). Сочетание пембролизумаба, платины и 5-фторурацила также оказалось лучше, чем применение цетуксимаба в комплексе с полихимиотерапией (ОВ 13 мес. против 10,7 мес., p=0,0034). Токсичность лечения в этих группах была сопоставима, а в группе монотерапии пемб-ролизумабом токсичность возникла лишь в 55% случаев [16].
В 2019 г. также были опубликованы результаты многоцентрового исследования третьей фазы CheckMate 141, в котором изучали применение ниволумаба в дозе 3 мг/кг у больных рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи, прогрессирующих на фоне стандартного лечения. Пациенты были рандомизированы в две группы: первая группа получала ниволумаб в дозе 3 мг/кг, а вторая группа - монотерапию метотрексатом/доцетакселом/цетуксимабом. В обоих случаях применения ниволумаба ожидаемая одногодичная ОВ была выше, чем в группе монохимиотерапии. Также было отмечено, что ниволумаб был эффективнее стандартных линий монохимиотерапии, даже у тех пациентов, у которых не наблюдалось экспрессии PD-L1 [17].
Оба приведённых исследования показывают, что иммунотерапия позволяет улучшить показатели ОВ пациентов по сравнению со стандартными линиями химиотерапии, но необходимо дальнейшее исследование различных иммунопрепаратов и их комбинаций для определения оптимальных режимов применения и сочетания данных методик с целью улучшения показателей лечения.
2. Виды лучевой терапии, применяемой при повторном облучении
опухолей головы и шеи
На фоне относительно неудовлетворительных результатов применения химио- и иммунопрепаратов, ограниченности в возможности применения хирургического метода лечения и высокой частоты локорегионарных рецидивов всё большее внимание отводится изучению и разработке повторного проведения курсов лучевой терапии как метода локального воздействия на опухолевую ткань.
По статистическим данным, опубликованным Британским обществом исследования рака в 2017 г., до 85% пациентов проходят лучевую терапию в качестве радикального или паллиативного лечения первичных опухолей головы и шеи [18]. Причём дозы первичного облучения высоки и составляют 46-50 Гр при профилактическом облучении лимфатических узлов, и 66 Гр и более - при облучении самой опухоли и поражённых лимфатических коллекторов [10, 11, 19]. Это обстоятельство, наряду с частым близким расположением опухолей по отношению к критическим структурам, значительно повышает риск возникновения осложнений при повторном облучении и требует высоких компетенций от врача-радиотерапевта и медицинского физика для правильного подбора доз, режима фракционирования и параметров облучения.
Основными методами лучевой терапии, применяемыми при повторном лечении опухолей головы и шеи по всему миру, являются: брахитерапия, стереотаксическая лучевая терапия (SBRT), 3D-конформная лучевая терапия, лучевая терапия, модулированная по интенсивности (IMRT), ротационное объёмно-модулированное облучение (VMAT), адронная терапия [10]. Рассмотрим преимущества и недостатки каждого из методов.
2.1. Брахитерапия как метод повторного облучения
Брахитерапия - методика внутритканевого локального лучевого воздействия, которая позволяет подвести высокую очаговую дозу в объём рецидива. Расположение источников непосредственно в ткани опухоли и малая длина пробега р-частиц позволяют подвести высокую дозу без
выраженного облучения окружающих здоровых тканей. Эти особенности позволяют говорить о брахитерапии как об эффективной и безопасной методике для достижения локального контроля (ПК) за опухолью.
Самое большое клиническое исследование в данном направлении было опубликовано в 2001 г. командой из нескольких американских онкологических центров. Двумстам двадцати пациентам с рецидивами опухолей головы и шеи была произведена имплантация зёрен 192Ir. Медиана времени между проведением первичного облучения и брахитерапией была равна 2,3 года (от 2 мес. до 14 лет). Средний объём облучения составил 68,75 см3. Были отмечены удовлетворительные показатели двухлетнего, пятилетнего и десятилетнего ПК в 69%, 51% и 41% соответственно. У 60 пациентов (27%) развились явления поздних лучевых осложнений. Основную массу из них составляли некрозы мягких тканей (n=28) и остеорадионекрозы (n=17). В 4 случаях (1,8%) у пациентов развился разрыв сонной артерии, но лишь один из них был летальным. Было также отмечено, что 65% лучевых осложнений наблюдались у пациентов, у которых суммарная очаговая доза (СОД) при первичном лечении превышала 65 Гр [20].
Хорошие показатели ПК при брахитерапии и невысокая частота развития летальных лучевых осложнений позволили расширить дальнейшие разработки в сторону комбинирования методик. Так, в исследование 2018 г. Breen et al. были включены 69 пациентов, которым в рамках паллиативного лечения проводилась низкодозная брахитерапия 125I и 103Pd, большинству из которых была проведена резекция опухоли. Всем пациентам на этапе первичного лечения проводилась дистанционная лучевая терапия с медианой дозы 63,6 Гр (45-76 Гр). У 41 пациента (59%) рецидив располагался в области щеки, у 24 (35%) - в области шеи и у 4 (6%) опухоль поражала и щёку, и лимфатические узлы шеи. Пятидесяти восьми пациентам (84%) одновременно с брахитерапией была проведена резекция опухоли. Также в 44 случаях выполнялась шейная диссек-ция: 27 (96%) раз в группе с поражением шейных лимфатических узлов и 17 (41%) в группе с рецидивами в области щеки. Медиана повторного облучения составила 90 Гр (от 30 до 180 Гр). Показатели ОВ и ПК на 1-м, 3-м и 5-м годах составили соответственно 58%, 19%, 12% и 55%, 38%, 28%. Медиана времени до наступления повторного локорегионарного рецидива в группе с опухолями щеки была равна 1,2 года, а тот же показатель в группе с поражением шеи составил 0,6 года (р=0,04). Ранние лучевые реакции возникли у 18 человек (27%), все они были представлены явлениями дисфагии и ксеростомии 3 степени. Явления поздней лучевой токсичности наблюдались в 19 случаях (29%). Осложнения 3 степени (n=12; 19%) были представлены дисфа-гией (n=7; 11%), фиброзом (n=2; 3%) и остеорадионекрозом (n=2; 3%). Также было отмечено возникновение одного случая тризма (2%) и одного фиброза (2%) 4 степени. У 5 пациентов (7%) развился синдром разрыва сонной артерии, в двух случаях это осложнение стало летальным. По мнению авторов данный вид осложнений был связан с расположением источников излучения в непосредственной близости от сосудов. Медиана времени между окончанием брахитерапии и разрывом артерии составила 118 дней [21]. При сравнении двух исследований отмечено, что комбинация хирургии и брахитерапии не позволила добиться улучшения показателей ОВ и ПК, но при этом повысила частоту возникновения лучевых осложнений.
Несмотря на хорошие результаты в плане ПК и невысокой частоты развития лучевых осложнений у брахитерапии есть явные недостатки: ограничение в объёме облучения, сложность доступа к опухоли, как следствие, потребность в квалифицированном персонале, возможное развитие интраоперационных и послеоперационных осложнений. Также внутритканевая лучевая
терапия ограничена в плане конфигурации объёма рецидива, так как зачастую опухоль может распространяться в каналы нервов или инфильтрировать твёрдые ткани.
2.2. Повторное облучение опухолей головы и шеи с применением стереотаксической лучевой терапии
Одной из методик, которая позволяет нивелировать сложность анатомического доступа к опухоли, является стереотаксическая лучевая терапия. SBRT даёт возможность подводить высокие дозы облучения за малое количество фракций и за счёт этого добиваться ЛК над опухолью. Режимы крупного гипофракционирования (РОД>5 Гр) не только позволяют сократить время лечения, но и позволяют сконцентрировать в опухоли высокую биологически эффективную дозу, гораздо большую, чем при конвенциональных режимах фракционирования, повреждая при этом микрососудистое русло опухоли, что также ведёт к её гибели [19, 22].
Основные работы по применению повторной стереотаксической лучевой терапии собраны в крупном метаанализе, выпущенном Lee et al. в 2020 г. В него вошли 575 случаев применения SBRT у пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи из 10 мультицентровых исследований. Медиана СОД равнялась 30 Гр (24-44 Гр) подведённым, в среднем, за 5 фракций (3-6). Медиана объёма облучения располагалась в промежутке между 19 и 103 см3 и была равна 28,7 см3. Показатели двухлетней ОВ и ЛК составили 30% (24,5-36,1%) и 47,3% (3,1-62,1%) соответственно. Частота развития лучевых осложнений 3 степени и выше равнялась 9,6% (5,0-17,6%), а осложнений 5 степени - 4,6% (2,4-8,6%). Причём в пяти исследованиях осложнений 5 степени не наблюдалось вовсе [23].
В РФ опубликована только одна работа, посвящённая использованию данной технологии, но в неё вошли всего 8 пациентов с рецидивными опухолями: околоушной железы (n=3), носоглотки (n=2), нижнего отдела глотки (n=1) и в лимфатических узлах шеи (n=1). Период между двумя курсами лучевой терапии составил от 6 до 38 мес. Всем пациентам проведён курс SBRT в РОД 7 Гр до СОД 35 Гр. Объективный ответ был достигнут у 6 из 8 пациентов (75%). Один пациент (12,5%) погиб от профузного кровотечения из сонной артерии, развившегося через три недели после окончания лечения [24].
Ling et al. в 2016 г. опубликовали работу, в которой приводился анализ частоты возникновения ранних и поздних лучевых осложнений в зависимости от локализации рецидива. Для анализа поздних осложнений было отобрано 227 пациентов со сроком наблюдения более 3 мес. Было показано, что частота развития поздних лучевых осложнений >3 степени составила 18,9% (n=43), причём расположение рецидивов в области гортани и гортаноглотки увеличивало риск развития осложнений (р<0,05) [25].
В 2011 г. Cengiz et al. сообщили о 8 случаях (17,8%) разрыва сонной артерии, 7 из которых стали смертельными в группе из 46 больных, пролеченных SBRT по поводу нерезектабельных рецидивов опухолей головы и шеи. Медиана объёма опухоли составила 45 см3 (3-206 см3), а интервал между двумя курсами радиотерапии был равен 38 мес. (3,8-306). Медиана СОД повторного курса равнялась 30 Гр (18-35 Гр). Основными факторами, оказавшими влияние на возникновение синдрома, оказались прилежание опухоли к стенке сосуда под углом >180° (р=0,073) и расположение сосуда в зоне 100% изодозы [26].
Японские учёные в рамках мультицентрового исследования в 2013 г. опубликовали подробный разбор частоты возникновения синдрома разрыва сонной артерии и его причин. В выборке, состоящей из 381 пациента, которым ранее проводилась стереотаксическая лучевая терапия, было зарегистрировано 32 случая (8,4%) разрыва артерии, из которых 22 (5,8%) стали летальными. По данным мультифакториального анализа два показателя были статистически значимыми для возникновения синдрома разрыва сонной артерии: инвазия кожных покровов (р=0,039) и наличие инфицирования или некроза в зоне облучения после его окончания (р=0,09) [27]. На основании данного исследования для дополнительного анализа была отобрана группа пациентов с опухолями гортаноглотки (п=72), у которых рецидив располагался в непосредственной близости от сонной артерии либо прилегал к ней. Среди них было отмечено 12 случаев разрыва сонной артерии. При итоговом анализе было выявлено, что у всех пациентов, столкнувшихся с данным осложнением, рецидив интимно прилегал к артерии под углом >180°. Также были выявлены та же зависимость, что и в прошлом исследовании - изъязвление зоны облучения статистически значимо влияло на возникновение разрыва стенки артерии (р<0,001). Дополнительно было обнаружено, что у пациентов, у которых развилось данное осложнение, медиана планируемого объёма облучения (РТУ) была больше (52 см3 (5,2-139 см3)), чем в группе без осложнения (13,5 см3 (1-339 см3)) (р=0,02) [28].
ББРТ также была дополнительно исследована в комбинации с другими методами лечения. В 2015 г. Уагдо е! а1. опубликовали доклад, в который вошли 48 пациентов, прошедших курс ББРТ в сочетании с еженедельным введением цетуксимаба. Средний объём опухоли равнялся 36,5 см3, медиана дозы первичного облучения была равна 70 Гр (52,5-118,2 Гр), а медиана времени между двумя курсами лучевого лечения составила 18 мес. (3-423 мес.). Повторное облучение проводилось по двум схемам: при размере рецидива менее 25 см3 (п=18; 38%) в РОД 8 Гр до СОД 40 Гр за 5 фракций, если объём опухоли был более или равен 25 см3 (п=30), то РОД 8,8 Гр до СОД 44 Гр за 5 фракций. Введение цетуксимаба проводилось по следующей схеме: в дозе 400 мг/м2 за неделю до начала лучевой терапии, второе введение производилось в день начала ББРТ в дозе 250 мг/м2, третье введение выполнялось через 7 дней после начала лечения в той же дозе. Медиана выживаемости составила 10 мес. Показатели одногодичной ОВ, локорегионарного контроля (ЛРК), ВБП составили 40%, 37% и 60% соответственно. Был проведён мультифакториаль-ный анализ, который показал, что у пациентов с объёмом рецидива менее 25 см3 ОВ была выше, нежели при большем объёме (70% и 22%, р<0,001). Ранние лучевые реакции 3 степени развились у 3 пациентов (6%): 1 мукозит, 1 дисфагия, 1 радиоэпидермит. Поздние лучевые осложнения 3 степени развились лишь у 3 пациентов (6%): 1 случай дисфагии 3 степени, 2 случая возникновения фистул 3 степени. У одного пациента (2%) развился синдром разрыва сонной артерии, который удалось своевременно купировать с помощью эмболизации [29].
Большое количество исследований с хорошими показателями ЛК позволяет говорить о сте-реотаксической радиотерапии как об одной из основных методик в лечении пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи, но высокая частота развития летальных осложнений, о которых сообщили некоторые авторы, и неудовлетворительные показатели ОВ говорят о том, что больные требуют тщательного отбора до начала лечения и внимательного наблюдения после его окончания. Не стоит забывать, что сама технология, так же, как и брахитерапия, ограничена по объёму облучения, что ещё больше сужает показания к его использованию.
2.3. Эй-конформная лучевая терапия, IMRT и VMAT в повторном облучении опухолей головы и шеи
В отличие от хирургии, брахитерапии и SBRT - 3D-конформная лучевая терапия, методики IMRT и VMAT абсолютно свободны в объёме облучения и не ограничены анатомической локализацией и конфигурацией рецидива.
3D-конформная лучевая терапия не была достаточно изучена в плане монотерапии для повторного облучения, так как методы, модулированные по интенсивности, позволяют достичь лучшего распределения дозы в объёме мишени. В основном 3D-конформная лучевая терапия используется для сопоставления с вышеуказанными методиками в качестве контрольной группы исследования.
Такое сравнение было проведено в 2012 г. группой исследователей во главе с Kharofa. В анализ вошли 38 пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака головы и шеи. Основными локализациями рецидивов были ротоглотка и гортань (совокупно 66% случаев). Все пациенты на этапе первичного лечения получали лучевую терапию - медиана дозы была равна 68 Гр (54-70 Гр), медиана времени между двумя курсами облучения составила 28 мес. (3-228 мес.). Во всех случаях был проведён курс лучевой терапии в РОД 2 Гр до медианы СОД в 60 Гр (22-70 Гр) в сочетании с еженедельным введением карбоплатина (AUC 2) и паклитаксела в дозе 50 мг/м2. Тринадцати пациентам (п=13) на момент начала лучевой терапии была проведена резекция рецидива. Девять пациентов (24%) получили 3D-конформную лучевую терапию, двадцати девяти (76%) была проведена IMRT. Поздние лучевые реакции были отмечены в 6 случаях (16%): 1 трахеопи-щеводная фистула (спустя 5 мес.), 1 свищ (после 5 мес. наблюдения), 3 случая остеорадио-некроза (в среднем через 24 мес.) и 1 кровотечение из язычной артерии (через 2,6 мес.). При дальнейшем анализе было установлено, что применение 3D-конформной лучевой терапии было связано с большим количеством лучевых осложнений, нежели IMRT: 44% и 7% соответственно (р<0,05). Медиана ОВ была равна 16 мес., а показатель одногодичной, трёхлетней и пятилетней ОВ 54%, 31% и 20% соответственно. Исследователи также указали, что медиана выживаемости в группе пациентов, которым была проведена резекция рецидива на момент начала повторного курса, равнялась 45 мес., в то время как у неоперабельных пациентов этот показатель равнялся лишь 11 мес. [30].
Очевидно, что за счёт особенностей распределения дозы в объёме облучения, и, как следствие, уменьшения интегральной дозы в окружающих тканях, IMRT и VMAT показывают лучшие результаты в плане переносимости и токсичности лечения при сравнении с 3D-конформной лучевой терапией [31-33]. За счёт этих особенностей IMRT и VMAT являются перспективными методиками для комбинации с хирургией и химиотерапией.
В двух рандомизированных протоколах, RTOG 9610 [34] и RTOG 9911 [35], были получены хорошие результаты при комбинировании лучевой терапии и химиотерапии у пациентов с нере-зектабельными рецидивными опухолями области головы и шеи. В обоих исследованиях лучевая терапия проводилась до СОД 60 Гр в режиме гиперфракционирования в РОД 1,5 Гр + 1,5 Гр с перерывом в 4-6 ч между фракциями. В качестве химиотерапии в первом случае была выбрана ежедневная схема с применением 5-фторурацила в дозе 300 мг/м2 внутривенно и перорального приёма 1,5 г гидроксимочевины. В RTOG 9911 была использована схема: цисплатин 15 мг/м2 и паклитаксел 20 мг/м2 ежедневно в дни лучевой терапии. Эти исследования показали хороший ЛРК у трети пациентов, с двухгодичным показателем ОВ в 15,2% и 25,9% соответственно.
Однако, частота возникновения поздней токсичности 3-4 степеней была высокой и достигала 40%. Чаще всего она была представлена мукозитами и остеорадионекрозами. Явления гематологической токсичности были отмечены у 45% пациентов. У 10% пациентов развились летальные осложнения, связанные с проведённым лечением.
Методика !МРТ позволяет использовать технологию интегрированного буста. Сокуренко и соавт. полагают, что данная методика позволит повысить эффективность лечения за счёт уменьшения влияния феномена репопуляции опухоли. В анализ вошли 20 пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия по поводу опухолей головы и шеи. Объёмы облучения и СОД формировались по следующей схеме: первичный очаг опухоли (СТУ+0,5/1,0 см СТУ+0,3 см РТУ) до СОД 70 Гр, лимфоузлы шеи высокого риска (СТУ+0,5 см РТУ) до СОД 60 Гр и лимфоузлы шеи низкого риска (СТУ+0,5 РТУ) с СОД 51 Гр. РОД составили 2,12-2,23 Гр, 2 Гр и 1,7-1,8 Гр соответственно. Перерыв в лечении потребовался лишь у одного больного из-за развития мукозита 3 степени. ОВ с момента окончания повторной лучевой терапии составила 48%. Двое больных скончались от отдалённого прогрессирования в лёгких и костях. У двоих пациентов смерть была связана с развитием дисфагии и гнойно-септических осложнений после окончания лучевого лечения [36].
Одновременно с исследованиями, показывающими, что использование !МРТ и УМАТ позволяет достичь низкого процента развития осложнений, существуют работы, демонстрирующие обратное. В основном они посвящены повторному облучению опухолей носоглотки, так как именно в этой области располагается большое количество критических структур, которые при первичном облучении получают большую интегральную дозу, что усложняет проведение повторного облучения.
В анализе <3ш е! а1. было рассмотрено 70 пациентов с рецидивными опухолями носоглотки, которым проводилась повторная лучевая терапия методикой !МРТ в РОД 2 Гр до медианы СОД повторного облучения 70 Гр (50-77,4 Гр). Медиана времени между двумя курсами облучения была равна 30 мес. (6-238 мес.). Стоит отметить, что это одно из немногих исследований, где описывались нагрузки на органы риска при повторном облучении, они были превышены лишь у 10% пациентов. Объёмы облучения формировались по следующей схеме: к основному объёму опухоли (СТУ) добавляли 8-10 мм для охвата клинического распространения опухоли (СТУ) (в зоне, где СТУ располагался близко к критическим структурам, отступ был уменьшен до 1 мм) с последующим добавлением 3 мм на подвижность мишени (РТУ). Показатели однолетней, трёхлетней и пятилетней ОВ, ВБП и ЛК были равны 81,4%, 67,4%, 51,9%; 81,4%, 65,8%, 47,6% и 81,4%, 65,8%, 49,3% соответственно. Обращает внимание высокая частота развития лучевых осложнений 3 и 4 степени - 74,1% (п=42). У 11 пациентов (15,7%) развилось изъязвление задней стенки носоглотки, в 17 случаях (24,3%) нейропатия черепных нервов, 12 пациентов страдали от тризма жевательной мускулатуры (17,1%) и ещё у 12 (17,1%) человек было отмечено выраженное снижение слуха. Также авторы сообщают о шести случаях смерти пациентов от профузных носовых кровотечений [37].
С такими же проблемами столкнулись исследователи из Китая, в 2016 г. опубликовавшие анализ лечения 77 пациентов с рецидивами опухолей носоглотки с помощью методики повторной лучевой терапии до СОД 66 Гр (46,2-70 Гр). Пятидесяти пяти пациентам также проводилась химиотерапия цисплатином в индукционном (п=49; 63,6%), сочетанном (п=5; 6,5%) и адъювантном режиме (п=1; 1,3%). Показатель ОВ составил 92% на первом, 68% на втором и 51,5% на третьем году от окончания лечения. ЛК был равен 89,1%, 76,9% и 66,7% на тех же временных промежут-
ках. Однако показатели поздних лучевых осложнений оказались чрезвычайно большими - 50 пациентов (64,9%) из 77 столкнулись с токсичностью 3 и 4 степени. Основными осложнениями были: некроз слизистой (п=31; 40,3%), нейропатия черепных нервов (п=20; 26%), тризм жевательной мускулатуры (п=18; 23,4%), снижение слуха (п=4; 5,2%), некроз височной доли головного мозга (п=7; 9,1%). Из 34 смертей, которые были зарегистрированы к моменту публикации исследования, 18 были ассоциированы с токсичностью лечения. Таким образом, летальность лечения составила 23,3%, что является крайне высокой цифрой [38].
Исходя из анализа данных вышеприведённых статей можно заключить, что современные технологии лучевой терапии позволяют достичь хороших результатов ОВ и ЛК заболевания, а также сочетать несколько методов лечения. Но при некоторых локализациях частота развития лучевых реакций и осложнений остаётся очень высокой. Рост частоты возникновения подобных реакций происходит преимущественно за счёт увеличения объёма облучаемых низкими дозами тканей при модуляции поля. Учитывая физику дозного распределения, становится очевидным, что стандартная фотонная терапия, вероятнее всего, уже достигла своего технологического предела.
2.4. Протонная терапия при повторном облучении опухолей головы и шеи
Протонная терапия - метод лучевого воздействия с использованием протонов, который получает всё большее распространение и техническое развитие в последние годы [39-41]. Дозиметрические и радиобиологические преимущества протонной терапии связаны со специфической особенностью распределения энергии протонов в веществе - пиком Брэгга [42]. Проходя сквозь вещество, протоны теряют меньшее количество энергии, нежели фотоны, реализуя гораздо большее её количество в конце своего пробега. Это не только снижает дозу перед опухолью, но и за ней, что особенно важно при облучении опухолей, расположенных в непосредственной близости от критических структур [43]. Благодаря такому распределению дозы в веществе удаётся проводить облучение высокими эффективными дозами, при значительном снижении лучевой нагрузки на окружающие здоровые ткани, что позволяет говорить о возможностях улучшения переносимости лечения с сохранением качества жизни у пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия.
В 2016 г. в рамках клинического исследования NCT 02242916 проводилось дозиметрическое сравнение 25 планов лучевой терапии пациентов с рецидивными опухолями головы и шеи, выполненных с помощью IMRT и протонной терапии, модулированной по интенсивности (IMPT). В 15 из 22 (68%, р<0,02) оконтуренных структур было отмечено статистически значимое снижение дозы при использовании методики IMPT. Сильнее всего различие в нагрузке наблюдалось в контрлатеральных сонной артерии и околоушной слюнной железе - доза была ниже на 85-100% [44].
Таких же результатов удалось добиться в исследовании Kandula et al. Дозы на все критически важные органы риска (спинной мозг, ствол мозга, гортань, полость рта, контрлатеральные подчелюстные и околоушные слюнные железы) были значимо ниже в группе IMPT, чем в группе IMRT (р<0,002). Однако IMRT показало себя несколько лучше в параметрах покрытия мишени -меньшее количество «горячих» точек и лучший индекс гомогенности [45].
Работы по применению протонной терапии в последнее время встречаются чаще за счёт увеличения количества центров по всему миру, потока больных и, как следствие, более быстрого набора пациентов в группы исследования. За счёт особенностей распределения дозы и уменьшения интегральной дозы в окружающих опухоль тканях всё чаще протонная терапия использу-
ется в качестве методики повторного облучения опухолей различных локализаций рецидивов в области головы и шеи в том числе [46-48].
Phan et al. в исследовании 2016 г. ретроспективно проанализировали 60 пациентов, которым проводились повторные курсы протонной терапии по поводу рецидива опухолей головы и шеи. Медиана наблюдения составила 13,6 мес. (0-50 мес.). 35 пациентов (58%) на первом этапе были прооперированы, 44 пациента (73%) проходили повторный курс лучевой терапии в сочетании с химиотерапией препаратами платины. Медиана СОД при повторном облучении составила 61,5 изоГр (50-70 изоГр) в группе послеоперационного облучения и 66 изоГр (50-70 изоГр) в группе без хирургического компонента лечения. Показатели одногодичного и двухгодичного ЛРК и ОВ составили 80,8% и 72,8%; 81,3% и 69% соответственно. У 12 пациентов (20%) развились поздние лучевые реакции 3 степени: дисфагия - 1, ксеростомия - 1, нейротоксичность - 2, наложение трахеостомы - 2, питание через зонд - 6. Также были зарегистрированы 2 случая смерти от осложнений лечения: остеорадионекроз подъязычной кости с последующим кровотечением через 5 мес. после окончания лечения, остеорадионекроз ската с изъязвлением задней стенки носоглотки. При анализе факторов риска возникновения ранних и поздних лучевых осложнений было отмечено, что при облучении объёма CTV>50 см3 риск возникновения токсичности третьей степени достоверно выше (р<0,05) [49].
В 2016 г. Romesser et al. опубликовали результаты лечения группы из 92 пациентов с рецидивами опухолей области головы и шеи со схожими результатами: частота возникновения ло-корегионарных рецидивов на первом году наблюдения составила 25,1%, частота развития лучевых осложнений >3 степени равнялась 21,7% случаев (n=15). Двое пациентов (2,9%) погибли от разрыва сонной артерии. Стоит отметить, что по данным ПЭТ/КТ оба пациента не имели признаков рецидива на момент развития летальных осложнений, что позволяет говорить о них, как об осложнениях, связанных с лечением рецидива, а не прогрессированием заболевания [50].
В многоцентровое исследование, проведённое McDonald et al., был включён 61 пациент, которым проводилось повторное облучение с использованием протонной терапии по поводу рецидива опухолей головы и шеи либо развития второго рака. Двухлетняя ОВ равнялась 32,7%, медиана была равна 16,5 мес. (10,2-21,9 мес.), при этом был отмечен значимый вклад хирургического лечения. В группе пациентов, которым на момент начала лечения проводилась операция, медиана выживаемости составила 25,1 мес., в то время как в группе без операции всего 10,3 мес. (p=0,008). Лучевые осложнения третьей степени и выше были отмечены у 24,6%, включая 3 летальных исхода. Чаще всего встречались повреждения кожи и остеорадионекрозы (n=8; 15,1%). У 2 пациентов развилась односторонняя потеря зрения (3,8%). В 2 случаях (3,8%) развились летальные осложнения: ликворея с последующим менингитом (через 7 мес.) и остеорадионекроз ската (через 8 мес.) [51].
В работе 2019 г. Shuja et al. представили один из немногих анализов, где напрямую сравниваются IMPT и IMRT. В исследование было включено 44 пациента, 26 (59%) из которых были пролечены протонной терапией и оставшиеся 18 (41%) - фотонной. Медиана дозы повторного облучения составила 63 Гр: для группы IMPT 61,5 Гр, а для IMRT 69,6 Гр. СОД, полученная за два курса в обеих группах, была равна и составила 130 Гр. При анализе было выявлено, что частота развития ранних лучевых реакций и осложнений 3 степени была значимо ниже в группе протонной терапии - 31% против 73% в группе IMRT (p=0,01), причём это было отмечено по отношению ко всем реакциям: дисфагиям (4% и 39%, р=0,01), мукозитам (8% и 39%, р=0,001) и
дерматитам (12% и 33%, р=0,03). Та же самая тенденция была отмечена и в показателях поздних лучевых осложнений - частота развития дисфагий была ниже на 35% (5% и 40%, р=0,01), а встречаемость мукозитов снизилась на 38% (9% и 47%, р=0,02). Показатели ОВ, ЛК и ВБП статистически не различались [52].
Основываясь на указанных исследованиях, можно полагать, что дозиметрические и физические преимущества протонной терапии могут играть роль в снижении частоты развития тяжёлых лучевых реакций и осложнений, однако гетерогенность групп исследований не позволяет окончательно это утверждать.
3. Определение параметров и объёмов повторного облучения
Несмотря на довольно большое количество работ по применению повторных курсов лучевой терапии до сих пор окончательно не определены оптимальные параметры для проведения облучения. С одной стороны, абсолютно логично полагать, что СОД, которую необходимо подвести при повторном облучении, должна быть максимально приближена к СОД первичного облучения, а в идеале превышать её для преодоления радиорезистентности опухолевой ткани. С другой стороны, на фоне повышения дозы стоит ожидать увеличения частоты возникновения лучевых осложнений, которые зачастую могут значительно ухудшать качество жизни пациентов или в крайнем случае становиться летальными для больных [53, 54].
Также нет окончательного понимания по возможным объёмам облучения и отступам, которые должны его формировать. Учитывая, что чаще всего опухоль рецидивирует локорегионарно, то так ли необходимо брать в объём облучения отступ на клиническое распространение и проводить избирательное облучение подозрительных лимфатических узлов, не будет ли это играть критически важную роль в возникновении лучевых реакций [53].
Именно поиску ответов на вышеуказанные и другие вопросы было посвящено многоцентровое исследование, результаты которого были опубликованы Caudell et al. в 2018 г. В обзор включили 505 пациентов, которые проходили лечение в 8 разных институтах. Был проведён многофакторный анализ ОВ, ВБП и показателей ЛК в зависимости от параметров лечения, по результатам которого было сделано несколько выводов:
1. Облучение подозрительных лимфатических узлов не оказывало влияния на двухгодичные показатели ЛК и ОВ, частоту развития лучевых осложнений вне зависимости от того, проводилось ли пациенту до этого хирургическое лечение или нет.
2. Подведение СОД >66 Гр позволяло достичь лучших показателей двухлетней ОВ в сравнении с группами, где СОД составила 60-65,9 Гр и <60 Гр: 49,3%, 34,2%, 30,4% соответ-ственно(p=0,009). Частота возникновения локорегионарного рецидива в группах, где СОД превышала 66 Гр, и, где СОД была равна 60-65,9 Гр, составила 50,9% и 67,5% соответственно (р=0,082). Частота лучевых осложнений >3 степени хоть и была выше в группе с эскалацией дозы (14,4% против 5,9% в группе с дозой менее 60 Гр), однако различия были статистически незначимы (р=0,126).
3. Частота возникновения лучевых осложнений >3 степени была выше в группе послеоперационного облучения и составила 22,3%, в то время как в группе без операции, она была равна 11,4% (р=0,0056).
4. Также было отмечено, что гиперфракционирование не давало никакого значимого эффекта ни в плане улучшения показателей ЛК и ОВ, ни в плане снижение острой и поздней лучевой токсичности [55].
Wang et al. в 2013 г. опубликовали ретроспективный анализ данных планирования 89 пациентов, которым проводилась стереотаксическая лучевая терапия по поводу рецидива опухолей головы и шеи. При первичном планировании не использовались отступы вокруг GTV. В окон-туривании 45 опухолей (51%) использовалось ПЭТ/КТ с 18ФДГ, в 44 случаях (49%) применялась только КТ. Было отмечено, что при планировании лечения без использования ПЭТ частота рецидивов в крае зоны облучения составила 57%, а при его использовании - 35%. После этого пациенты были ретроспективно перепланированы с добавлением 5 мм вокруг GTV. Добавление отступа увеличило среднее покрытие рецидива с 11,7% (GTV+0 мм) до 48,2% (GTV+5 мм) в группе без ПЭТ-планирования. При использовании ПЭТ-КТ эти показатели выросли с 45% до 93,6%. По итогам работы авторы заключили, что добавление отступа позволяет снизить риск возникновения рецидива, но потенциально может увеличивать токсичность лечения [56].
Заключение
Благодаря техническому развитию медицинских ускорителей, применение повторных курсов лучевой терапии начинает встречаться всё чаще и позволяет достичь приемлемого уровня локального контроля и понизить частоту ранних и поздних лучевых осложнений.
Брахитерапия, стереотаксическая лучевая терапия, IMRT и VMAT - хорошо изученные методики, которые уже доказали их эффективность. В свою очередь дозиметрические и физические преимущества протонной терапии позволяют говорить о ней, как о возможно более перспективном способе лечения пациентов с рецидивами опухолей головы и шеи в сравнении с другими методиками повторной лучевой терапии. Однако довольно малое количество работ, где рассматриваются однородные по показателям лечения группы пациентов, не позволяет с уверенностью это утверждать. Требуются дополнительные исследования, которые сейчас активно ведутся во многих клиниках.
Литература
1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) /под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 252 с.
2. Global Burden of Disease Cancer Collaboration; Fitzmaurice C., Allen C., Barber R.M. et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study //JAMA Oncol. 2017. V. 3, N 4. P. 524-548.
3. Blanchard P., Baujat B., Holostenco V., Bourredjem A., Baey C., Bourhis J., Pignon J.-P.; MACH-CH Collaborative group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumor site //Radiother. Oncol. 2011. V. 100, N 1. P. 33-40.
4. Denaro N., Merlano M.C., Russi E.G. Follow-up in head and neck cancer: do more does it mean do better? A systematic review and our proposal based on our experience //Clin. Exp. Otorhinolaryngol. 2016. V. 9, N 4. P. 287-297.
5. Chang J.-H., Wu C.-C., Yuan K.S.-P., Wu A.T.H., Wu S.-Y. Locoregionally recurrent head and neck squamous cell carcinoma: incidence, survival, prognostic factors, and treatment outcomes //Oncotarget. 2017. V. 8, N 33. P. 55600-55612.
6. Bossi P., Alfieri S., Strojan P., Takes R.P., López F., Mäkitie A., Saba N.F., Rodrigo J.P., Bradford C., Suarez C., Zafereo M., Forastiere A.A., Vermorken J.B., Quer M., Sanabria A., Simo R., de Bree R., Rinaldo A., Ferlito A. Prognostic and predictive factors in recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a review of the literature //Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2019. V. 137. P. 84-91.
7. Mollnar S., Pondorfer P., Kasparek A.K., Reinisch S., Moik F., Stotz M., Halm M., Szkandera J., Terbuch A., Eisner F., Gerger A., Kapp K.S., Parti R., Vasicek S., Weiland T., Pichler M., Stöger H., Thurnher D., Posch F. Decrease in treatment intensity predicts worse outcome in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma undergoing radiochemotherapy //Clin. Transl. Oncol. 2021. V 23, N 3. P. 543-553.
8. Геворков А.Р., Бойко А.В., Болотина Л.В., Шашков С.В., Абузарова Г.Р., Сарманаева Р.Р. Результаты внедрения индивидуальной программы терапии сопровождения пациентов с опухолями головы и шеи, проходящих химиолучевую терапию //Опухоли головы и шеи. 2020. T. 10, № 4. С. 60-73.
9. León X., García J., López M., Rodriguez C., Gutierrez A., Quer M. Risk of onset of second neoplasms and successive neoplasms in patients with a head and neck index tumor //Acta Otorrinolaringol. Esp. (Engl. Ed.). 2020. V. 71, N 1. P. 9-15.
10. Pfister D.G., Spencer S., Adelstein D., Adkins D., Brizel D., Burtness B. Head and neck cancers. Version 3.2021. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). NCCN, 2021. [Электронный ресурс]. URL: https://www.poijaya.org/wp-content/up-loads/2021/08/head-and-neck.pdf (дата обращения 22.01.2022).
11. Злокачественные новообразования полости рта. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. М., 2020. С. 39-40. [Электронный ресурс]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/zno_polosti_rta.pdf (дата обращения 12.02.2020).
12. Maruo T., Zenda S., Shinozaki T., Tomioka T., Okano W., Sakuraba M., Tahara M., Hayashi R. Comparison of salvage surgery for recurrent or residual head and neck squamous cell carcinoma //Jpn. J. Clin. Oncol. 2020. V. 50, N 3. P. 288-295.
13. Salama J.K., Vokes E.E., Chmura S.J., Milano M.T., Kao J., Stenson K.M., Witt M.E., Haraf D.J. Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck squamous cell carcinoma //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. V. 64, N 2. P. 382-391.
14. Karabajakian A., Toussaint P., Neidhardt E.M., Paulus V., Saintigny P., Fayette J. Chemotherapy for recurrent/metastatic head and neck cancers //Anticancer Drugs. 2017. V. 28, N 4. P. 357-361.
15. Vermorken J.B., Peyrade F., Krauss J., Mesía R., Remenar E., Gauler T.C., Keilholz U., Delord J.P., Schafhausen P., Erfán J., Brümmendorf T.H., Iglesias L., Bethe U., Hicking C., Clement P.M. Cisplatin, 5-fluorouracil, and cetuximab (PFE) with or without cilengitide in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: results of the randomized phase I/II ADVANTAGE trial (phase II part) //Ann. Oncol. 2014. V. 25, N 3. P. 682-688.
16. Burtness B., Harrington K.J., Greil R., Souliéres D., Tahara M., de Castro G. Jr., Psyrri A., Basté N., Neupane P., Bratland A., Fuereder T., Hughes B.G.M., Mesía R., Ngamphaiboon N., Rordorf T., Wan Ishak W.Z., Hong R.L., González Mendoza R., Roy A., Zhang Y., Gumuscu B., Cheng J.D., Jin F., Rischin D.; KEYNOTE-048 Investigators. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study //Lancet. 2019. V. 394, N 10212. P. 1915-1928.
17. Ferris R.L., Licitra L., Fayette J., Even C., Blumenschein G. Jr., Harrington K.J., Guigay J., Vokes E.E., Saba N.F., Haddad R., Ramkumar S., Russell J., Brossart P., Tahara M., Colevas A.D., Concha-Bena-vente F., Lynch M., Li L., Gillison M.L. Nivolumab in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: efficacy and safety in CheckMate 141 by prior cetuximab use //Clin. Cancer Res. 2019. V. 25, N 17. P. 5221-5230.
18. National Cancer Registration Analysis Service and Cancer Research UK: Chemotherapy, Radiotherapy and Tumor Resections in England: 2013-2014. London: NCRAS, 2017.
19. Каприн А.Д., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 704 с.
20. Puthawala A., Nisar Syed A.M., Gamie S., Chen Y.J., Londrc A., Nixon V. Interstitial low-dose-rate brachy-therapy as a salvage treatment for recurrent head-and-neck cancers: long-term results //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. V. 51, N 2. P. 354-362.
21. Breen W., Kelly J., Park H.S., Son Y., Sasaki C., Wilson L., Decker R., Husain Z.A. Permanent interstitial brachytherapy for previously irradiated head and neck cancer //Cureus. 2018. V. 10, N 4. P. e2517.
22. Song C.W., Kim M.S., Cho L.C., Dusenbery K., Sperduto P.W. Radiobiological basis of SBRT and SRS //Int. J. Clin. Oncol. 2014. V. 19, N 4. P. 570-578.
23. Lee J., Kim W.C., Yoon W.S., Koom W.S., Rim C.H. Reirradiation using stereotactic body radiotherapy in the management of recurrent or second primary head and neck cancer: a meta-analysis and systematic review //Oral Oncol. 2020. V. 107. P. 104757.
24. Михайлов А.В., Воробьев Н.А., Сокуренко В.П., Смирнова Е.В., Мартынова Н.И., Гуцало Ю.В. Опыт применения повторного стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи //РМЖ. 2017. Т. 16. С. 1190-1194.
25. Ling D.C., Vargo J.A., Ferris R.L., Ohr J., Clump D.A., Yau W.W., Duvvuri U., Kim S., Johnson J.T., Bauman J.E., Branstetter B.F., Heron D.E. Risk of severe toxicity according to site of recurrence in patients treated with stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016. V. 95, N 3. P. 973-980.
26. Cengiz M., Ozyigit G., Yazici G., Dogan A., Yildiz F., Zorlu F., Gürkaynak M., Gullu I.H., Hosal S., Akyol F. Salvage reirradiaton with stereotactic body radiotherapy for locally recurrent head-and-neck tumors //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. V. 81, N 1. P. 104-109.
27. Yamazaki H., Ogita M., Kodani N., Nakamura S., Inoue H., Himei K., Kotsuma T., Yoshida K., Yoshioka Y., Yamashita K., Udono H. Frequency, outcome and prognostic factors of carotid blowout syndrome after hypofractionated re-irradiation of head and neck cancer using CyberKnife: a multi-institutional study //Radiother. Oncol. 2013. V. 107, N 3. P. 305-309.
28. Yamazaki H., Ogita M., Himei K., Nakamura S., Kotsuma T., Yoshida K., Yoshioka Y. Carotid blowout syndrome in pharyngeal cancer patients treated by hypofractionated stereotactic re-irradiation using CyberKnife: a multi-institutional matched-cohort analysis //Radiother. Oncol. 2015. V. 115, N 1. P. 67-71.
29. Vargo J.A., Ferris R.L., Ohr J., Clump D.A., Davis K.S., Duvvuri U., Kim S., Johnson J.T., Bauman J.E., Gibson M.K., Branstetter B.F., Heron D.E. A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2015. V. 91, N 3. P. 480-488.
30. Kharofa J., Choong N., Wang D., Firat S., Schultz C., Sadasiwan C., Wong S. Continuous-course reirradiation with concurrent carboplatin and paclitaxel for locally recurrent, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head-and-neck //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. V. 83, N 2. P. 690-695.
31. Bakiu E., Telhaj E., Kozma E., Rugi F., Malkaj P. Comparison of 3D CRT and IMRT treatment plans //Acta Inform. Med. 2013. V. 21, N 3. P. 211-212.
32. Гордон К.Б., Гулидов И.А., Рожнов В.А., Подлесных Н.И., Букша А.Ю., Лепилина О.Г. Повторная конформная лучевая терапия рецидивных опухолей органов головы и шеи //Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016. Т. 5, № 2. С. 54-57.
33. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гордон К.Б., Гулидов И.А., Акки Э.Д. Современные методы лечения рецидивного неоперабельного плоскоклеточного рака гортани (обзор литературы) //Сибирский онкологический журнал. 2016. Т. 15, № 2. С. 90-100.
34. Spencer S.A., Harris J., Wheeler R.H., Machtay M., Schultz C., Spanos W., Rotman M., Meredith R., Ang K.-K. Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck //Head Neck. 2008. V. 30, N 3. P.281-288.
35. Langer C.J., Harris J., Horwitz E.M., Nicolaou N., Kies M., Curran W., Wong S., Ang K. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 9911 //J. Clin. Oncol. 2007. V. 25, N 30. P. 4800-4805.
36. Сокуренко В.П., Михайлов А.В., Воробьев Н.А., Андреев Г.И. Возможности повторной лучевой терапии больных с рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи //Лучевая диагностика и терапия. 2017. Т. 1. С. 82-87.
37. Qiu S., Lin S., Tham I.W., Pan J., Lu J., Lu J.J. Intensity-modulated radiation therapy in the salvage of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. V. 83, N 2. P. 676-683.
38. Kong L., Wang L., Shen C., Hu C., Wang L., Lu J.J. Salvage Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) for locally recurrent nasopharyngeal cancer after definitive IMRT: a novel scenario of the modern era //Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 32883.
39. Mazal A., Vera Sanchez J.A., Sanchez-Parcerisa D., Udias J.M., España S., Sanchez-Tembleque V., Fraile L.M., Bragado P., Gutierrez-Uzquiza A., Gordillo N., Garcia G., Castro Novais J., Perez Moreno J.M., Mayorga Ortiz L., Ilundain Idoate A., Cremades Sendino M., Ares C., Miralbell R., Schreuder N.
Biological and mechanical synergies to deal with proton therapy pitfalls: minibeams, FLASH, arcs, and gantryless rooms //Front. Oncol. 2021. V. 10. P. 613669.
40. Lansonneur P., Mammar H., Nauraye C., Patriarca A., Hierso E., Dendale R., Prezado Y., De Marzi L. First proton minibeam radiation therapy treatment plan evaluation //Sci. Rep. 2020. V. 10, N 1. P. 7025.
41. Weber D.C., Langendijk J.A., Grau C., Thariat J. Proton therapy and the European Particle Therapy Network: the past, present and future //Cancer Radiother. 2020. V. 24, N 6-7. P. 687-690.
42. Yuan T.Z., Zhan Z.J., Qian C.N. New frontiers in proton therapy: applications in cancers //Cancer Commun. (Lond.). 2019. V. 39, N 1. P. 61.
43. Гулидов И.А., Гордон К.Б., Гоголин Д.В., Мардынский Ю.С., Лепилина О.Г., Неледов Д.В., Галкин В.Н., Каприн А.Д. Повторное облучение интракраниальных опухолей активным сканирующим пучком протонов //Сибирский онкологический журнал. 2017. Т. 16, № 5. С. 63-70.
44. Eekers D.B.P., Roelofs E., Jelen U., Kirk M., Granzier M., Ammazzalorso F., Ahn P.H., Janssens G.O., Hoebers F.J.P., Friedmann T., Solberg T., Walsh S., Troost E.G.C., Kaanders J.H., Lambin P. Benefit of particle therapy in re-irradiation of head and neck patients. Results of a multicentric in silico ROCOCO trial //Radiother. Oncol. 2016. V. 121, N 3. P. 387-394.
45. Kandula S., Zhu X., Garden A.S., Gillin M., Rosenthal D.I., Ang K.K., Mohan R., Amin M.V., Garcia J.A., Wu R., Sahoo N., Frank S.J. Spot-scanning beam proton therapy vs intensity-modulated radiation therapy for ipsilateral head and neck malignancies: a treatment planning comparison //Med. Dosim. 2013. V. 38, N 4. P. 390-394.
46. Koroulakis A., Molitoris J., Kaiser A., Hanna N., Bafford A., Jiang Y., Bentzen S., Regine W.F. Reirradiation for rectal cancer using pencil beam scanning proton therapy: a single institutional experience //Adv. Radiat. Oncol. 2020. V. 6, N 1. P. 100595.
47. Медведева К.Е., Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Гоголин Д.В., Гордон К.Б., Семенов А.В., Лепи-лина О.Г., Каприн А.Д., Костин А.А., Иванов С.А. Возможности протонной терапии при повторном облучении рецидивных глиом //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64, № 2. С. 70-74.
48. Gordon K., Gulidov I., Semenov A., Golovanova O., Koryakin S., Makeenkova T., Ivanov S., Kaprin A.
Proton re-irradiation of unresectable recurrent head and neck cancers //Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2021. V. 26, N 2. P. 203-210.
49. Phan J., Sio T.T., Nguyen T.P., Takiar V., Gunn G.B., Garden A.S., Rosenthal D.I., Fuller C.D., Morrison W.H., Beadle B., Ma D., Zafereo M.E., Hutcheson K.A., Kupferman M.E., William W.N.Jr., Frank S.J.
Reirradiation of head and neck cancers with proton therapy: outcomes and analyses //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016. V. 96, N 1. P. 30-41.
50. Romesser P.B., Cahlon O., Scher E.D., Hug E.B., Sine K., DeSelm C., Fox J.L., Mah D., Garg M.K., Han-Chih Chang J., Lee N.Y. Proton beam reirradiation for recurrent head and neck cancer: multi-institutional report on feasibility and early outcomes //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016. V. 95, N 1. P. 386-395.
51. McDonald M.W., Zolali-Meybodi O., Lehnert S.J., Estabrook N.C., Liu Y., Cohen-Gadol A.A., Moore M.G. Reirradiation of recurrent and second primary head and neck cancer with proton therapy //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016. V. 96, N 4. P. 808-819.
52. Shuja M., Routman D.M., Foote R.L., Garces Y., Neben-Wittich M.A., Patel S.H., McGee L.A., Harmsen W.S., Ma D.J. Clinical outcomes after re-irradiation in recurrent head and neck cancers treated with intensity modulated proton and photon therapies //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2019. V. 105, N 1. P. E382-E383.
53. Margalit D.N., Wong S.J. Reirradiation for head and neck cancer: the who and the how //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2018. V. 100, N 3. P. 618-620.
54. Kim Y.S. Reirradiation of head and neck cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy: patient selection, practical aspects, and current evidence //Radiat. Oncol. J. 2017. V. 35, N 1. P. 1-15.
55. Caudell J.J., Ward M.C., Riaz N., Zakem S.J., Awan M.J., Dunlap N.E., Isrow D., Hassanzadeh C., Vargo J.A., Heron D.E., Marcrom S., Boggs D.H., Reddy C.A, Dault J., Bonner J.A., Higgins K.A., Beitler J.J., Koyfman S.A., Machtay M., Yao M., Trotti A.M., Siddiqui F., Lee N.Y.; Multi-Institution Reirradiation (MIRI) Collaborative. Volume, dose, and fractionation considerations for IMRT-based reirradiation in head and neck cancer: a multi-institution analysis //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2018. V. 100, N 3. P. 606-617.
56. Wang K., Heron D.E., Clump D.A., Flickinger J.C., Kubicek G.J., Rwigema J.C., Ferris R.L., Ohr J.P., Quinn A.E., Ozhasoglu C., Branstetter B.F. Target delineation in stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer: a retrospective analysis of the impact of margins and automated PET-CT segmentation //Radiother. Oncol. 2013. V. 106, N 1. P. 90-95.
Reirradiation of head and neck cancer: literature review Smyk D.I., Gulidov I.A., Gordon K.B.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
Locoregional recurrences occurring in every second patient with locally advanced head and neck tumors are the main cause of treatment failures. The primary treatment modality for patients with the relapsed disease is surgery. However, the resection of head and neck cancer recurrences is effective for one-third of patients only because of the complex spatial anatomical localization of the relapses and the wide spread of the tumor. In most cases the use of different combinations of chemotherapy and immunotherapy can increase life expectancy by up to one year. In order to extend the lifespan of patients for a longer period researchers add to look for new, more effective treatments. Reirradiation improves local control of the tumor, however due to the use of large irradiated of the targets and high radiation doses delivered in the primary irradiation does not leave a tolerance reserve for surrounding healthy tissues, it is a cause of higher incidence of complications. That is why reirradiation has been used quite rarely. However, in recent years radiotherapy has made a big step in technical development and new radiotherapy techniques have appeared. The advanced treatment allows to reduce the radiation dose delivering to healthy tissues and the risk of late radiation-induced complications development. The review presents analysis published research on the effectiveness of head and neck tumors reirradiation with various radiotherapy techniques available in Russian and foreign scientific literature, as well as physico-dosimetric comparison of the methods and parametrization of reirradiation.
Key words: reirradiation, relapse, head and neck cancer, proton therapy, radiation therapy, nasopharynx tumors, oropharynx tumors, paranasal sinuses tumors, squamous cell carcinoma, complications of radiation therapy.
References
1. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova. Moscow, P. Hertsen MORI, 2020. 252 p. (In Russian).
2. Global Burden of Disease Cancer Collaboration; Fitzmaurice C., Allen C., Barber R.M. et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol., 2017, vol. 3, no. 4, pp. 524-548.
3. Blanchard P., Baujat B., Holostenco V., Bourredjem A., Baey C., Bourhis J., Pignon J.-P.; MACH-CH Collaborative group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumor site. Radiother. Oncol., 2011, vol. 100, no. 1, pp. 33-40.
4. Denaro N., Merlano M.C., Russi E.G. Follow-up in head and neck cancer: do more does it mean do better? A systematic review and our proposal based on our experience. Clin. Exp. Otorhinolaryngol., 2016, vol. 9, no. 4, pp. 287-297.
5. Chang J.-H., Wu C.-C., Yuan K.S.-P., Wu A.T.H., Wu S.-Y. Locoregionally recurrent head and neck squamous cell carcinoma: incidence, survival, prognostic factors, and treatment outcomes. Oncotarget, 2017, vol. 8, no. 33, pp. 55600-55612.
6. Bossi P., Alfieri S., Strojan P., Takes R.P., López F., Mäkitie A., Saba N.F., Rodrigo J.P., Bradford C., Suarez C., Zafereo M., Forastiere A.A., Vermorken J.B., Quer M., Sanabria A., Simo R., de Bree R., Rinaldo A., Ferlito A. Prognostic and predictive factors in recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a review of the literature. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2019, vol. 137, pp. 84-91.
7. Mollnar S., Pondorfer P., Kasparek A.K., Reinisch S., Moik F., Stotz M., Halm M., Szkandera J., Terbuch A., Eisner F., Gerger A., Kapp K.S., Parti R., Vasicek S., Weiland T., Pichler M., Stöger H., Thurnher D., Posch F. Decrease in treatment intensity predicts worse outcome in patients with locally advanced head and
Smyk D.I.* - Junior Researcher; Gulidov I.A. - Head of Dep., MD, Prof.; Gordon K.B. - Senior Researcher. A. Tsyb MRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: (484) 393-17-36; e-mail: 40klg40@gmail.com.
neck squamous cell carcinoma undergoing radiochemotherapy. Clin. Transl. Oncol., 2021, vol. 23, no. 3, pp. 543-553.
8. Gevorkov A.R., Boyko A.V., Bolotina L.V., Shashkov S.V., Abuzarova G.R., Sarmanayeva R.R. Results of the implementation of an individual therapy program for accompanying patients with head and neck tumors undergoing chemoradiotherapy. Opukholi golovy i shei - Head and Neck Tumors, 2020, vol. 10, no. 4, pp. 60-73. (In Russian).
9. León X., García J., López M., Rodriguez C., Gutierrez A., Quer M. Risk of onset of second neoplasms and successive neoplasms in patients with a head and neck index tumor. Acta Otorrinolaringol. Esp. (Engl. Ed.), 2020, vol. 71, no. 1, pp. 9-15.
10. Pfister D.G., Spencer S., Adelstein D., Adkins D., Brizel D., Burtness B. Head and neck cancers. Version 3.2021. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). NCCN, 2021. Available at: https://www.poijaya.org/wp-content/uploads/2021/08/head-and-neck.pdf (Accessed 22.01.2022).
11. Malignant neoplasms of the oral cavity. Clinical recommendations of the Association of oncologists of Russia. Moscow, 2020, pp. 39-40. Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/zno_po-losti_rta.pdf (Accessed 12.02.2020). (In Russian).
12. Maruo T., Zenda S., Shinozaki T., Tomioka T., Okano W., Sakuraba M., Tahara M., Hayashi R. Comparison of salvage surgery for recurrent or residual head and neck squamous cell carcinoma. Jpn. J. Clin. Oncol., 2020, vol. 50, no. 3, pp. 288-295.
13. Salama J.K., Vokes E.E., Chmura S.J., Milano M.T., Kao J., Stenson K.M., Witt M.E., Haraf D.J. Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck squamous cell carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2006, vol. 64, no. 2, pp. 382-391.
14. Karabajakian A., Toussaint P., Neidhardt E.M., Paulus V., Saintigny P., Fayette J. Chemotherapy for recurrent/metastatic head and neck cancers. Anticancer Drugs, 2017, vol. 28, no. 4, pp. 357-361.
15. Vermorken J.B., Peyrade F., Krauss J., Mesía R., Remenar E., Gauler T.C., Keilholz U., Delord J.P., Schafhausen P., Erfán J., Brümmendorf T.H., Iglesias L., Bethe U., Hicking C., Clement P.M. Cisplatin, 5-fluorouracil, and cetuximab (PFE) with or without cilengitide in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: results of the randomized phase I/II ADVANTAGE trial (phase II part). Ann. Oncol., 2014, vol. 25, no. 3, pp. 682-688.
16. Burtness B., Harrington K.J., Greil R., Souliéres D., Tahara M., de Castro G. Jr., Psyrri A., Basté N., Neupane P., Bratland A., Fuereder T., Hughes B.G.M., Mesía R., Ngamphaiboon N., Rordorf T., Wan Ishak W.Z., Hong R.L., González Mendoza R., Roy A., Zhang Y., Gumuscu B., Cheng J.D., Jin F., Rischin D.; KEYNOTE-048 Investigators. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYN0TE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2019, vol. 394, no. 10212, pp. 1915-1928.
17. Ferris R.L., Licitra L., Fayette J., Even C., Blumenschein G. Jr., Harrington K.J., Guigay J., Vokes E.E., Saba N.F., Haddad R., Ramkumar S., Russell J., Brossart P., Tahara M., Colevas A.D., Concha-Bena-vente F., Lynch M., Li L., Gillison M.L. Nivolumab in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: efficacy and safety in CheckMate 141 by prior cetuximab use. Clin. Cancer Res., 2019, vol. 25, no. 17, pp. 5221-5230.
18. National Cancer Registration Analysis Service and Cancer Research UK: Chemotherapy, Radiotherapy and Tumor Resections in England: 2013-2014. London, NCRAS, 2017.
19. Kaprin A.D., Mardynskiy Yu.S. Therapeutic radiology: national guidelines. Moscow, GEOTAR-Media, 2018. 704 p. (In Russian).
20. Puthawala A., Nisar Syed A.M., Gamie S., Chen Y.J., Londrc A., Nixon V. Interstitial low-dose-rate brachy-therapy as a salvage treatment for recurrent head-and-neck cancers: long-term results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, vol. 51, no. 2, pp. 354-362.
21. Breen W., Kelly J., Park H.S., Son Y., Sasaki C., Wilson L., Decker R., Husain Z.A. Permanent interstitial brachytherapy for previously irradiated head and neck cancer. Cureus, 2018, vol. 10, no. 4, pp. e2517.
22. Song C.W., Kim M.S., Cho L.C., Dusenbery K., Sperduto P.W. Radiobiological basis of SBRT and SRS. Int. J. Clin. Oncol., 2014, vol. 19, no. 4, pp. 570-578.
23. Lee J., Kim W.C., Yoon W.S., Koom W.S., Rim C.H. Reirradiation using stereotactic body radiotherapy in the management of recurrent or second primary head and neck cancer: a meta-analysis and systematic review. Oral Oncol., 2020, vol. 107, pp. 104757.
24. Mikhaylov A.V., Vorob'yev N.A., Sokurenko V.P., Smirnova E.V., Martynova N.I., Gutsalo Y.V. Experience of repeated stereotactic irradiation in the mode of hypofractionation in recurrent head and neck cancer. RMZh - Russian Medical Journal, 2017, vol. 16, pp. 1190-1194. (In Russian).
25. Ling D.C., Vargo J.A., Ferris R.L., Ohr J., Clump D.A., Yau W.W., Duvvuri U., Kim S., Johnson J.T., Bauman J.E., Branstetter B.F., Heron D.E. Risk of severe toxicity according to site of recurrence in patients treated with stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2016, vol. 95, no. 3, pp. 973-980.
26. Cengiz M., Özyigit G., Yazici G., Dogan A., Yildiz F., Zorlu F., Gürkaynak M., Gullu I.H., Hosal S., Akyol F. Salvage reirradiaton with stereotactic body radiotherapy for locally recurrent head-and-neck tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2011, vol. 81, no. 1, pp. 104-109.
27. Yamazaki H., Ogita M., Kodani N., Nakamura S., Inoue H., Himei K., Kotsuma T., Yoshida K., Yoshioka Y., Yamashita K., Udono H. Frequency, outcome and prognostic factors of carotid blowout syndrome after hypofractionated re-irradiation of head and neck cancer using CyberKnife: a multi-institutional study. Radiother. Oncol., 2013, vol. 107, no. 3, pp. 305-309.
28. Yamazaki H., Ogita M., Himei K., Nakamura S., Kotsuma T., Yoshida K., Yoshioka Y. Carotid blowout syndrome in pharyngeal cancer patients treated by hypofractionated stereotactic re-irradiation using CyberKnife: a multi-institutional matched-cohort analysis. Radiother. Oncol., 2015, vol. 115, no. 1, pp. 67-71.
29. Vargo J.A., Ferris R.L., Ohr J., Clump D.A., Davis K.S., Duvvuri U., Kim S., Johnson J.T., Bauman J.E., Gibson M.K., Branstetter B.F., Heron D.E. A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2015, vol. 91, no. 3, pp. 480-488.
30. Kharofa J., Choong N., Wang D., Firat S., Schultz C., Sadasiwan C., Wong S. Continuous-course reirradiation with concurrent carboplatin and paclitaxel for locally recurrent, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head-and-neck. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2012, vol. 83, no. 2, pp. 690-695.
31. Bakiu E., Telhaj E., Kozma E., Rugi F., Malkaj P. Comparison of 3D CRT and IMRT treatment plans. Acta Inform. Med., 2013, vol. 21, no. 3, pp. 211-212.
32. Gordon K.B., Gulidov I.A., Rozhnov V.A., Podlesnykh N.I., Buksha A.Yu., Lepilina O.G. Repeated conformal radiotherapy for recurrent head and neck tumours. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena - P.A. Herzen Journal of Oncology, 2016, vol. 5, no. 2, pp. 54-57. (In Russian).
33. Rozhnov V.A., Andreyev V.G., Gordon K.B., Gulidov I.A., Akki E.D. Modern methods of treatment of recurrent inoperable squamous cell carcinoma of the larynx (Literature review). Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal - Siberian Journal of Oncology, 2016, vol. 15, no. 2, pp. 90-100. (In Russian).
34. Spencer S.A., Harris J., Wheeler R.H., Machtay M., Schultz C., Spanos W., Rotman M., Meredith R., Ang K.-K. Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck, 2008, vol. 30, no. 3, pp. 281-288.
35. Langer C.J., Harris J., Horwitz E.M., Nicolaou N., Kies M., Curran W., Wong S., Ang K. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 9911. J. Clin. Oncol., 2007, vol. 25, no. 30, pp. 4800-4805.
36. Sokurenko V.P., Mikhaylov A.V., Vorob'yev N.A., Andreyev G.I. Possibilities of repeated radiation therapy in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Luchevaya diagnostika i terapiya -Radiation Diagnostic and Therapy, 2017, vol. 1, pp. 82-87. (In Russian).
37. Qiu S., Lin S., Tham I.W., Pan J., Lu J., Lu J.J. Intensity-modulated radiation therapy in the salvage of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2012, vol. 83, no. 2, pp. 676-683.
38. Kong L., Wang L., Shen C., Hu C., Wang L., Lu J.J. Salvage Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) for locally recurrent nasopharyngeal cancer after definitive IMRT: a novel scenario of the modern era. Sci. Rep., 2016, vol. 6, pp. 32883.
39. Mazal A., Vera Sanchez J.A., Sanchez-Parcerisa D., Udias J.M., España S., Sanchez-Tembleque V., Fraile L.M., Bragado P., Gutierrez-Uzquiza A., Gordillo N., Garcia G., Castro Novais J., Perez Moreno J.M., Mayorga Ortiz L., Ilundain Idoate A., Cremades Sendino M., Ares C., Miralbell R., Schreuder N. Biological and mechanical synergies to deal with proton therapy pitfalls: minibeams, FLASH, arcs, and gantryless rooms. Front. Oncol., 2021, vol. 10, pp. 613669.
40. Lansonneur P., Mammar H., Nauraye C., Patriarca A., Hierso E., Dendale R., Prezado Y., De Marzi L. First proton minibeam radiation therapy treatment plan evaluation. Sci. Rep., 2020, vol. 10, no. 1, pp. 7025.
41. Weber D.C., Langendijk J.A., Grau C., Thariat J. Proton therapy and the European Particle Therapy Network: the past, present and future. Cancer Radiother., 2020, vol. 24, no. 6-7, pp. 687-690.
42. Yuan T.Z., Zhan Z.J., Qian C.N. New frontiers in proton therapy: applications in cancers. Cancer Commun. (Lond.), 2019, vol. 39, no. 1, pp. 61.
43. Gulidov I.A., Gordon K.B., Gogolin D.V., Mardynskiy Yu.S., Lepilina O.G., Neledov D.V., Galkin V.N., Kaprin A.D. Repeated irradiation of intracranial tumors with an active scanning proton beam. Sibirskiy onko-logicheskiy zhurnal - Siberian Journal of Oncology, 2017, vol. 16, no. 5, pp. 63-70. (In Russian).
44. Eekers D.B.P., Roelofs E., Jelen U., Kirk M., Granzier M., Ammazzalorso F., Ahn P.H., Janssens G.O., Hoebers F.J.P., Friedmann T., Solberg T., Walsh S., Troost E.G.C., Kaanders J.H., Lambin P. Benefit of particle therapy in re-irradiation of head and neck patients. Results of a multicentric in silico ROCOCO trial. Radiother. Oncol., 2016, vol. 121, no. 3, pp. 387-394.
45. Kandula S., Zhu X., Garden A.S., Gillin M., Rosenthal D.I., Ang K.K., Mohan R., Amin M.V., Garcia J.A., Wu R., Sahoo N., Frank S.J. Spot-scanning beam proton therapy vs intensity-modulated radiation therapy for ipsilateral head and neck malignancies: a treatment planning comparison. Med Dosim., 2013, vol. 38, no. 4, pp. 390-394.
46. Koroulakis A., Molitoris J., Kaiser A., Hanna N., Bafford A., Jiang Y., Bentzen S., Regine W.F. Reirradiation for rectal cancer using pencil beam scanning proton therapy: a single institutional experience. Adv. Radiat. Oncol., 2020, vol. 6, no. 1, pp. 100595.
47. Medvedeva K.E., Gulidov I.A., Mardynskiy Yu.S., Gogolin D.V., Gordon K.B., Semenov A.V., Lepilina O.G., Kaprin A.D., Kostin A.A., Ivanov S.A. Possibilities of proton therapy in reirradiation of recurrent gliomas. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost' - Medical Radiobiology and Radiation Safety, 2019, vol. 64, no. 2, pp. 70-74. (In Russian).
48. Gordon K., Gulidov I., Semenov A., Golovanova O., Koryakin S., Makeenkova T., Ivanov S., Kaprin A. Proton re-irradiation of unresectable recurrent head and neck cancers. Rep. Pract. Oncol. Radiother., 2021, vol. 26, no. 2, pp. 203-210.
49. Phan J., Sio T.T., Nguyen T.P., Takiar V., Gunn G.B., Garden A.S., Rosenthal D.I., Fuller C.D., Morrison W.H., Beadle B., Ma D., Zafereo M.E., Hutcheson K.A., Kupferman M.E., William W.N.Jr., Frank S.J.
Reirradiation of head and neck cancers with proton therapy: outcomes and analyses. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2016, vol. 96, no. 1, pp. 30-41.
50. Romesser P.B., Cahlon O., Scher E.D., Hug E.B., Sine K., DeSelm C., Fox J.L., Mah D., Garg M.K., Han-Chih Chang J., Lee N.Y. Proton beam reirradiation for recurrent head and neck cancer: multi-institutional report on feasibility and early outcomes. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2016, vol. 95, no. 1, pp. 386-395.
51. McDonald M.W., Zolali-Meybodi O., Lehnert S.J., Estabrook N.C., Liu Y., Cohen-Gadol A.A., Moore M.G.
Reirradiation of recurrent and second primary head and neck cancer with proton therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2016, vol. 96, no. 4, pp. 808-819.
52. Shuja M., Routman D.M., Foote R.L., Garces Y., Neben-Wittich M.A., Patel S.H., McGee L.A., Harmsen W.S., Ma D.J. Clinical outcomes after re-irradiation in recurrent head and neck cancers treated with intensity modulated proton and photon therapies. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2019, vol. 105, no. 1, pp. 382-383.
53. Margalit D.N., Wong S.J. Reirradiation for head and neck cancer: the who and the how. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2018, vol. 100, no. 3, pp. 618-620.
54. Kim Y.S. Reirradiation of head and neck cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy: patient selection, practical aspects, and current evidence. Radiat. Oncol. J., 2017, vol. 35, no. 1, pp. 1-15.
55. Caudell J.J., Ward M.C., Riaz N., Zakem S.J., Awan M.J., Dunlap N.E., Isrow D., Hassanzadeh C., Vargo J.A., Heron D.E., Marcrom S., Boggs D.H., Reddy C.A, Dault J., Bonner J.A., Higgins K.A., Beitler J.J., Koyfman S.A., Machtay M., Yao M., Trotti A.M., Siddiqui F., Lee N.Y.; Multi-Institution Reirradiation (MIRI) Collaborative. Volume, dose, and fractionation considerations for IMRT-based reirradiation in head and neck cancer: a multi-institution analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2018, vol. 100, no. 3, pp. 606-617.
56. Wang K., Heron D.E., Clump D.A., Flickinger J.C., Kubicek G.J., Rwigema J.C., Ferris R.L., Ohr J.P., Quinn A.E., Ozhasoglu C., Branstetter B.F. Target delineation in stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer: a retrospective analysis of the impact of margins and automated PET-CT segmentation. Radiother. Oncol., 2013, vol. 106, no. 1, pp. 90-95.
